据外电伦敦三十一日消息：美国微软公司总裁盖茨的父亲对英国《星期日泰晤士报》说，他的巨富儿子有意成为世界最大的善人--使爱滋病和疟疾在地球上绝迹。 　　据这位世界最富有的人的父亲说，盖茨计划向盖茨基金会捐款六百五十亿英镑（一千亿美元）。 　　这位软件大亨将把这些捐款的大部分，用於研制战胜爱滋病和疟疾的疫苗。 　　该报引述盖茨的父亲说：「广泛应用疫苗可能使消灭爱滋病成为现实。」 　　七十三岁的老盖茨说，盖茨夫妇在发展中国家旅行时，被疾病蔓延和人们贫穷的程度所震惊。 　　批评家们指出，盖茨会在美国因这些捐款而获得巨额的税务减免。 　　但盖茨基金会的发言人否认，这些捐款与微软与美国政府进行的有关「非法垄断」的官司没有任何关系。

Charles Louis Alphonse Laveran                                                        France Institut Pasteur Paris, France 1845 - 1922 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1907 "in recognition of his work on the role played by protozoa in causing diseases"

Ronald Ross Great Britain University College Liverpool, Great Britain 1857 – 1932 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1902 "for his work on malaria, by which he has shown how it enters the organism and thereby has laid the foundation for successful research on this disease and methods of combating it"                                                                    

Distribution of Malaria

疟原虫生物学分类: taxonomy Protista原生动物亚界>Apicomplexa顶复门>Sporozoa孢子纲> Eucoccidiida真球虫目>Plasmodidae疟原虫科>Plasmodium疟原虫属

Species Infection of Humans 恶性疟：Plasmodium falciparum Malignant tertian (Cerebral) 间日疟：Plasmodium vivax Tertian 卵形疟：Plasmodium ovale 三日疟：Plasmodium malariae Quartan Common & Severe Rare & Mild

Life Cycle In mosquito（蚊子） 10days at 25℃ Male and female gametocytes(配子体） → Male and female gametes配子 → zygotes 合子→ ookinetes 动合子→ oocysts 卵囊→ sporozoites子孢子

Anopheles gambiae: adult female bloodfeeding on human skin

In human 1. pre-erythrocytic stage（红细胞前期） EE (exo-erythrocytic stage) （红外期）8 days        tachy-sporozoites （速发型子孢子） TS        brady-sporozoites （迟发型子孢子）BS 2.       ES (erythrocytic stage) (红内期） 48h schizogony EE and ES result in more merozoites

Characteristics of life cycle 中间宿主（Intermediate host） : human 终宿主（Final host ）: mosquito 感染期（Infective stage） : sporozoite（子孢子） 感染方式（Infective mode） : mosquito bite skin of human 寄生部位（Parasitic position ）: liver and red blood cells 人体内的传播虫期（Transmitted stage）—— : gametocytes（配子体） 红内期裂体增殖周期（Schizogonic cycle in red cells ）: 48 hrs/P.v；36-48 hrs/P. f 子孢子类型 : tachysporozite（速发型子孢子） and bradysporozite（缓发型子孢子）

人外周血红内期虫体形态 P.v 间日疟 P.f 恶性疟 环状体 Ring forms early trophozoites 大滋养体 Late trophozoites 裂殖体 Schizonts 配子体 雄：Male gametocytes 雌：Female gametocytes

P. v P.V

P.V 阿米巴体期， 大滋养体期

晚期的大滋养体

Increasingly mature trophozoites

Plasmodium vivax: Schizonts

P. vivax mature schizont 间日疟成熟裂殖体

间日疟原虫雌配子体 mature macrogametocyte (female)

间日疟原虫雄配子体

四种疟原虫的潜伏期特点 （Pre-patent Period Clinical Features） 潜伏期概念： Time taken from infection to symptoms 虫种 天数 P. falciparum 6-12 days P. vivax 10-17days P ovale 14 days P. malariae 28-30 days

疟疾的临床特点 Clinical Features of Malaria 潜伏期 （Prepatent period） 前期流感样 （Flu-like initially） 间歇性发热 （Intermittent fever） 再然 （Recurrence） 昏厥／致死 （Coma/death） 复发（Relapses） 发冷期（Cold stage hr， ） Headache/shiver/rapid weak pulse 发热期（Hot stage 6hrs） Intense headache/nausea/thirst/distress 出汗期（Sweating stage 4hrs） Profuse sweating，Sleep!

发作 mechanism Paroxysm (attack of malaria) ----疟疾的一次典型发作表现为寒战、高热和出汗退热3个连续阶段。发作是由红内期的裂体增殖所致。 mechanism ----成熟裂殖体胀破红细胞后，裂殖子及红细胞碎片进入血流，部分被巨噬细胞、中性粒细胞吞噬，刺激这些细胞产生内源性热原质，它和疟原虫的代谢产物共同作用于宿主下丘脑的体温调节中枢，引起发热。随着血内刺激物被吞噬和降解，机体通过大量出汗，体温逐渐恢复正常，机体进入发作间歇阶段。

Process ----to shows a succession of 3 stages ----由于红内期裂体增殖是发作的基础，发作具有周期性，与红内期裂体增殖周期一致。 p.v. 48 hrs; P.f./36 to 48 hrs ;P.m./72 hrs Process ----to shows a succession of 3 stages ⑴.寒战 The cold stage (chill), lasting for 30 min to 1 hr. ⑵.发烧 The hot stage (fever), 1 to 4 hrs. (3).出汗 Sweating stage， 1 to hrs. Characteristic ----(1).周期性 periodic (2).重复性 repeated (3).规律性 regular

Recrudescence and Relapse         再燃：Recrudescence occurs when the blood schizonticide does not eliminate all parasites from the blood stream, either because the dose was inadequate or because the parasite is resistant to the drug. 复发：Relapse occurs in P vivax and P ovale infections after the delayed development of liver- stage parasites that have not been treated adequately with a tissue schizonticide. P.f and P.m. have only recrudescence, but, P.v. and P.o. both have relapse and recrudescence.

四种疟原虫复发与热型 Plasmodium falciparum Plasmodium vivax Plasmodium ovale Relapses Fevers No 24-48 Yes 48 No 72 Rare & Mild Plasmodium falciparum Tropical Africa, Asia, Latin America Plasmodium vivax Worldwide Plasmodium ovale Tropical West Africa Plasmodium malariae Worldwide but very patchy

 贫血Anemia; 脾重大splenomegaly and 脑型疟（fatal malaria-cerebral malaria caused） by P.f. (small vessels are plugged)

疟疾贫血 anemia ---- 疟疾发作数次后可出现贫血，以恶性疟为甚。贫血的原因有： （1）疟原虫直接破坏红细胞外。 （2）脾功能亢进，吞噬大量正常的红细胞。 （3）免疫病理损害（怎样损害红细胞）。 （4）骨髓造血功能受抑制。 问题：疟疾患者的贫血程度常超过疟原虫直接破坏红细胞的程度，为什么？

脾肿大 Splenomegaly ---- 初发患者多在发作3～4天后，脾开始肿大，长期不愈或反复感染者，脾肿大十分明显。 主要原因是脾充血和单核-巨噬细胞的增生。

不同疟疾的热型：Fever Charts

疟疾病人图片2

疟疾病人图片1

Immunology Premunition

Diagnosis A. 病史和临床症状（Clinical symptoms and history） B. 显微镜查找病原体（Microscopic examination of blood.） 1.薄血膜和厚血膜 Thin and Thick film(Giemsa's stain) P.f.: Only Ring forms and gametocytes can be found in blood film. C. 其他手段（Other methods）: Immunologic/Biochemical/Molecular diagnosis.

诊断 1 病原检查 血涂片姬氏或瑞氏染色法： 取外周血制成厚、薄血膜，经吉氏或瑞氏液染色后光镜检查malaria parasites. 采血时间： 恶性疟：发作时、查环状体，发作数小时后因晚期滋养体寄生虫的红细胞滞留下皮下脂肪及内脏微血管中，不易查见。 间日疟和三日疟：发作后10小时内，太久后原虫数量要下降。

实验诊断 Laboratory diagnosis 1．病原检查 （1）血膜染色镜检 最好一张玻片上同时制作厚、薄两种血膜，瑞氏染色、镜检。 Thin film Thick film Question: Which stages are there in the blood film of P.v. or P.f. ?

主要诊断--外周血涂片检查 厚血膜涂片：原虫变形，且红细胞已溶，鉴别有困难，但原虫集中，易发现 薄血膜涂片：原虫形态结构完整，清晰，可辩认原虫的种类和各发育阶段的形态特征，适用于临床诊断，但虫数较少易漏检。

2、免疫学诊断（了解） 循环抗体检测----间接荧光抗体实验、 酶 联免疫吸附实验 循环抗体检测----放射免疫实验、 夹心法酶联免疫吸附实验 3、分子生物学技术 PCR、PROBE

治疗 Treatment 氯奎Chlorquine ） 奎宁（quinine） 苦艾内酯，青蒿素artemisinin and artemether----anti-erythrocytic stage drugs. (question: Which stage of plasmodium can these drugs kill?) 伯喹（ Primaquine） anti-exoerythrocytic & gametecyte) 乙胺嘧啶（ pyrimethamine）--anti-exoerythrocytic stage drugs.

天然抗疟药 Quinine ！ Extract of tree bark used since 17th century 1.3 - 2.0g/day for 7 -10 days Tonic water! Methylene blue pamaquine mepacrine

人工合成抗疟药 Chloroquine Developed by Bayer in 1934 (toxic!) Rediscoved in the mid 1940’s selective uptake by food vacuole intefers with haem polymersiation/detox reactive oxygen species Resistance in humans early 1960’s

氯喹Chloroquine 氯喹主要作用于红内期裂殖体，经48~72小时，血中裂殖体被杀灭。本品对间日疟的红外期无效，故不能根治间日疟。恶性疟则可根治。氯喹对红外期无效，对配子体也无直接作用，故不能作病因预防及中断传播之用。经氯喹作用，疟原虫的核碎裂，细胞浆出现空泡，疟色素聚成团块。已知氯喹并不能直接杀死疟原虫，但能干扰它的繁殖。

1、成人常用量 ①间日疟，口服首剂1g，第2、3日各0. 75g。②抑制性预防疟疾，口服每周1次，每次0 1、成人常用量 ①间日疟，口服首剂1g，第2、3日各0.75g。②抑制性预防疟疾，口服每周1次，每次0.5g。③肠外阿米巴病，口服每日1g，连服2日后改为每日 0.5g，总疗程为3周。④类风湿性关节炎，每日0.25~0.5g，待症状控制后，改为0.125g,一日 2~3次，需服用6周~6个月才能达到最大的疗效，可作为水杨酸制剂及递减肾上腺皮质激素时的辅助药物。 2、小儿常用量 ①间日疟，口服首次剂量按体重10mg/kg(以氯喹计算，以下同)，最大量不超过600mg，6小时后按体重5mg/kg再服1次，第2、3日每日按体重5mg/kg。②肠外阿米巴病，每日按体重口服10mg/kg（最大量不超过600mg），分2~3次服，连服2周，休息 1周后，可重复一疗程

磷酸哌喹片 Piperaquine 用于疟疾的治疗，也可作症状抑制性预防用。尤其是用于耐氯喹虫株所致的恶性疟的治疗与预防。亦可用于治疗矽肺。 成人常用量 口服。剂量按哌喹计。（1）抑制性预防疟疾。每月服0.6g，1月1次，临睡前服，可连服4~6个月，但不宜超过6个月。（2）治疗疟疾。本品对耐氯喹虫株所致的恶性疟有根治作用，但作用缓慢，宜在奎宁、青蒿素、咯萘啶控制症状后继用本品。首次0.6g，第2、3日分别服0.6g及0.3g，总量1.2~2.5g。（3）矽肺的防治。预防，每次服0.5g，10~15日1次，1月量1~1.5g；治疗.每次0.3~0.75g，每周1次，1月量2g，半年为一疗程。间歇1月后，进行第二疗程，总疗程3~5年。

乙胺嘧啶片 PYRIMETHAMINE 乙胺嘧啶对某些恶性疟及间日疟原虫的红外期有抑制作用，对红内期的抑制作用仅限于未成熟的裂殖体阶段，能抑制滋养体的分裂。疟原虫红内期不能利用环境中出现的叶酸，而必须自行合成，乙胺嘧啶是二氢叶酸还原酶的抑制剂，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸，进而影响嘌呤及嘧啶核苷酸的生物合成，最后使核酸合成减少，使细胞核的分裂和疟原虫的繁殖受到抑制。疟原虫的DNA合成主要发生在滋养体阶段，在裂殖体期合成甚少，故乙胺嘧啶主要作用于进行裂体增殖的疟原虫，对已发育完成的裂殖体则无效。成人常用量 口服。①预防用药，应于进入疫区前1~2周开始服用，一般宜服至离开疫区后6~8周，每周服4片；②耐氯喹虫株所致的恶性疟，每日2片，分2次服，疗程3日；③治疗弓形虫病，每日50~100mg顿服，共1~3日（视耐受力而定），然后每日服25mg，疗程4~6周。 2、小儿常用量 口服。①预防用药，一次按体重0.9mg/kg,每周服1次，最高剂量以成人量为限；②耐氯喹虫株所致的恶性疟，每次按体重0.3mg/kg，一日3次，疗程3日；③弓形虫病，每日按体重1mg/kg，分2次服，服用1~3日后改为每日0.5mg/kg，分2次服，疗程 4~6周。

磷酸伯氨喹 Primaquine  本品是8氨基喹啉类，对间日疟原虫红细胞外期及各型疟原虫配子体，有较强的杀灭作用，为阻止复发及中断传播的有效药物。   口服：26.4mg/日，顿服，连服14日；或39.6mg/日，连服8日；或52.8mg/日，连服4日。服此药前3日，先服氯喹；或在第一、二日同服乙胺嘧啶。

磺胺多辛片 Sulfadoxine 磺胺多辛属长效磺胺类药物，具广谱抗菌作用，磺胺类药物为广谱抑菌剂，可与对氨基苯甲酸（PABA）竞争性作用于细菌体内的二氢叶酸合成酶，阻止细菌所需叶酸的，抑制细菌的生长繁殖。本品的抗菌作用较弱，因其具有抗疟原虫作用，与乙胺嘧啶联合，对氯喹耐药的疟原虫有效。 口服。首次1～1.5g（2～3片），以后0.5～1g（1～2片），每4～7日服一次。

青蒿素 Arteannuin  本品为我国首次从黄花蒿提出的一种新的抗疟有效成分。是一种高效，速效的抗疟药，用于间日疟，恶性疟特别是抢救脑型疟有良效。本品对血吸虫亦有杀灭作用。  1.深部肌注：第1次200mg，6～8小时后再给100mg，第2、3日各肌注100mg，总剂量500mg(个别重症第4日再给100mg)，或连用3日，每日肌注300mg，总量900mg。小儿每千克体重15mg，按上述方法3日内注完。 2.口服：先服1g，6～8小时再服0.5g，第2、3日各服0.5g，疗程3日，总量为2.5g。小儿每千克体重15mg，按上述方法3日内服完。

菊科植物黄花蒿 Artemisia annua

药效机制 - Quinine Chloroquine Primaquine +++ ++ 对抗氯喹株则宜用青蒿素类药物 Pyrimethamine Anti-ES（红内期） +++ - Anti-EE（红外期） ++ Anti-Gametocyte（配子体期） 对抗氯喹株则宜用青蒿素类药物

Prevention Chemoprophylaxis Malaria vaccines -----Chloroquine / pyrimethamine used for prophylaxis of malaria -----Chemotherapy: 1 week before entry into the endemic area ; for 4 weeks after returning from the endemic area. Malaria vaccines

Mosquito control (1). Reconstruction of environment: eradicate the breeding places of moquitoes. (2). Spry insecticides: DDVP and so on. (3). Use mosquito nets (dipping in insecticide), screen, or mosquito repellents to protect the person from mosquito bites.

Meso-endemic:高中疟区。Hypo-:中低疟区。Sporadic-endemic:散发病例区。Non-endemic:无疟区。

小结 1.疟疾是由疟原虫寄生于人体肝细胞和红细胞而引起的一种严重寄生虫病。 2.能寄生在人体的疟原虫有4种，P.v 多见多发；P.f 严重，来势凶，脑型疟。 3.疟原虫需要人-蚊转换宿主后，才能完成生活史；蚊为按蚊属。 4.P.v可有复发，其机理是子孢子有速发型和迟发型，复发是迟发型子孢子所致；P.f无复发。 5.疟疾的典型发作症状是：冷、热、汗。 6.疟疾的临床症状主要是：贫血、肝脾肿大。 7.疟原虫的感染阶段为：红内期无性体（输血）或子孢子（蚊咬）。 8.疟原虫的致病阶段是：红内期无性体。 9.疟疾的诊断：主要是在外周血红细胞内查见疟原虫各期形态，亦可用血清 学和PCR检测协助。 10.P.v全国流行,P.f南方山区; P.f与P.f可混合感染;P.m与P.o则较少见。 11.输血可传播疟疾。

Charles Louis Alphonse Laveran简历 Charles Louis Alphonse Laveran 曾任驻阿尔及利亚的法军军医，后在巴黎Val de Grace医院任军事卫生学教授，1896年退役，在巴黎的巴斯德研究院继续从事他的研究。1880年11月6日，在他任阿尔及利亚君士坦丁陆军医院少校军医时，检查一名重症间歇热病青年士兵的血涂片，他用显微镜观察到红细胞边缘有含色素颗粒、呈圆形或新月形的小体；并有一些活动的丝状体干扰其它细胞。他立刻想到这些丝状体和圆形小体可能即是疾病的病原体。他是用放大约400倍的干镜头显微镜，所看到的是在盖玻片下未染色的新鲜血液内的虫体。

Ronald Ross简历 罗斯出生在印度，他看到很多人患疟疾病，当时印度每年约有100万人死于疟疾，经验与背景引起罗斯关心疟疾。罗斯的兴趣主要是采取措施，预防世界各国的疟疾流行，他进行了广泛调查，并提出方案，包括在非洲的苏伊士运河地区，希腊，毛里求斯，塞浦路斯等。他组织对印度和锡兰种植业开展预防疟疾运动。当时有人认为造成疟疾是呼吸了沼泽地的不良空气，罗斯十分怀疑。罗斯发现疟疾似乎与蚊子多有关，蚊子在水中繁殖，他开始注意蚊子繁殖地与疟疾关系。罗纳德·罗斯证实了当时最大的流行病之一——疟疾是由蚊传播的，为成功地防治疟疾奠定了基础，为从事疟疾的研究倾注了毕生心血，作出了重大贡献。