抗高血压药的临床应用 新疆医科大学第一附属医院 王 红

教学目的和要求 掌握《中国高血压指南》推荐的临床抗高血压药物的分类 熟悉ACEI的降压机制及临床应用 了解利尿降压药、β-受体阻滞剂、α-受体阻滞剂、Ca通道阻滞剂、ARB的降压机理、优缺点 掌握β-受体阻滞剂的禁忌症 了解降压药物的治疗原则

《1999WHO/ISH高血压治疗指南》的分类标准。它将18岁以上成人的血压，按不同水平分类如表1

表1 血压水平的定义和分类 （WHO/ISH） 收缩压 (mmHg) 舒张压 (mmHg) 分类 <120 <130 130-139 140-159 140-149 160-179 ≥180 ≥140 理想血压 正常血压 正常高值 1级高血压(“轻度”) 　亚组:临界高血压 2级高血压(“中度”) 3级高血压(“重度”) 单纯收缩性高血压 　亚组: 临界高血压 <80 <85 85-89 90-99 90-94 100-109 ≥110 <90

表2 血压水平的定义和分类 «中国高血压防治指南»2005年修订版 表2 血压水平的定义和分类 «中国高血压防治指南»2005年修订版 类别 收缩压（mmHg) 舒张压（mmHg) 正常血压 ﹤120 ﹤ 80 正常高值 120-139 80-89 高血压 ≥140 ≥ 90 1级高血压（轻度） 140-159 90-99 2级高血压（中度） 160-179 100-109 3级高血压（重度） ≥ 180 ≥ 110 单纯收缩期高血压 ≥ 140 ﹤ 90

高血压的流行病学： 我国存在的现状： 三高三低

一、高血压形成与调节机制 （一）正常血压的形成和影响血压的因素 形成血压的必需条件 ： １、循环系统平均充盈压 ：血量、血容量 ２、心脏射血 ３、外周阻力：小动脉、微动脉对血流的阻力

影响血压的因素 １、心脏每搏输出量：每搏输出量↑动脉压↑收缩压↑ ２、心率：心率↑，舒张压↑较收缩压明显，脉压↓ ３、外周阻力：舒张压↑

（二）动脉血压的调节 １、血压的神经调节 （１）压力感受性反射 　（２）化学感受性反射 　（３）中枢缺血反应

２、血压的体液调节 （１）肾素－血管紧张素－醛固酮系(RASS) （２）精氨酸加压素 （３）内皮衍生性舒生性舒张因子（EDRF) （４）内皮素 （５）缓激肽和血管舒张素 （６）心钠素

３．肾脏对血压的调节 通过对水盐代谢的影响调节血容量→调节血压,称肾-血容量控制系统

抗高血压药物的分类 影响AngⅡ形成和作用药 1）ACEI 2) ARB 钙通道阻滞药 交感神经阻断药 1）中枢性抗高血压药：可乐定、α-甲基多巴 2）神经节阻断药：美卡拉明、樟磺咪芬 3）抗去甲肾上腺素能神经末梢药：利血平、呱乙啶 4）肾上腺素受体阻断药 ①β受体阻断药 ②α1受体阻断药 ③α和β受体阻断药 利尿药 血管舒张药 1）直接舒张血管药：肼屈嗪、硝普钠 2）钾通道开放药：二氮嗪、吡那地尔、米诺地尔

抗高血压药物的治疗目标： 治疗高血压的目的： 降低血压，保护靶器官， 降低心血管病的发生率、病死率和致残率， 改善患者生活质量，延长寿命。 降压的同时 （１）是否有保护心脏的作用 （２）是否能逆转左室肥厚 （３）是否能减轻动脉粥样硬化 （４）是否对心血管危险因素产生不利影响 （5）是否影响生活质量

抗高血压药物的分类： ß受体阻滞剂( Beta-blockers ) 利尿剂 ( Diuretic ) ß受体阻滞剂( Beta-blockers ) 钙拮抗剂 ( Calcium antagonists / channel blockers ) 血管紧张素转换酶抑制剂 ( ACE inhibitors ) 血管紧张素II受体拮抗剂( Angiotensin receptor antagonists / blockers ) a受体阻滞剂 ( Alpha-blockers )

一、利尿降压药物 （一）噻嗪类 常用氢氯噻嗪(dihydrochlorothiazide)，又称双氢克脲噻。 1、药理作用机制： 早期—利尿排钠导致血浆容量 心排除量 长期—使血管壁的水、钠含量 使血管壁对升压物质的敏感性 导致血管扩张 外周血管阻力

2、药效学、影响因素 口服生物利用度 60-90% ，Tmax1-3h, 口服1小时产生效应，蛋白结合率99%， 持续时间12小时,以原形自尿排泄。

3、临床应用 小剂量 DHCT 6.25—12.5mg/d. 为大多数老年人初始剂量。 起效慢，但作用较稳定。

4、不良反应 电解质紊乱：低血钾、低钠、低镁、低氯性碱中毒 潴留现象：高尿酸血症、高钙血症 代谢性变化：糖耐量减低，影响血脂代谢， 高敏反应：皮疹、光敏性、发热等 其他：BUN↑，加重肾功能不良，性欲减低，偶致迟缓性麻痹性痴呆、低血钾性肾病。

5、禁忌症 电解质问题、补充含钾食物、钾盐等。 6、注意事项 痛风、肾功能低下、糖尿病（相对） 严重肾衰（GFR﹤30ml/min),噻嗪类无效。

（二）保钾利尿药 螺内酯（spironolactone,安体舒通）、 氨苯喋啶(triamterene) 优点：不引起低血钾、高血糖、高尿酸血症，不影响血脂。 缺点：高血钾症、肾功能受损者慎用。 应用： 往往和排钾利尿药合用，尤其适用原醛病人。

（三）吲达帕胺（indapamide, 寿比山) 带吲哚环的磺胺衍生物,具利尿和钙拮抗作用

作用机制 增加尿钠排出，减少血容量和心排血量，降低血管阻力和血管反应性→血压↓ 具有钙离子拮抗作用

药理学作用 口服吸收迅速，30min后血药浓度达峰值 生物利用度93%，血浆蛋白结合率78% t1/2=13h

（四）袢利尿药 呋塞米（furosemide) 抗高血压作用并不比噻嗪类强，可能由于其作用时间短，一次给药不足以使体内钠负平衡保持24小时 用于高血压危象时，快速降压效应 用于具氮质血症的肾功能不全高血压患者

二、ß受体阻滞剂 Beta-blockers 作用机制 1、改变中枢性血压调节机制产生降血压作用。 2、阻断突触前膜ß受体，从而取消血管平滑肌的肾上腺能神经突触前膜ß受体正反馈作用。 3、抑制肾小球入球动脉上ß受体、肾素释放减少， 阻碍肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血压的影响。 4、心输出量减少。

临床应用 年轻高血压、心输出量及肾素活性偏高者，MI者，高血压并心绞痛者，伴心动过速者

不良反应 疲乏、嗜睡、眩晕、胃肠紊乱， 大量长期应用、老年人可引起严重心动过缓，A-VB，诱发哮喘，四肢冷厥，雷诺现象。 长期大剂量可对脂代谢影响，HDL↓，TC、TG↑

禁忌症 支气管哮喘 病态窦房结综合症，重度A-VB 急性心衰 周围血管病变

普萘洛尔（propranolol,心得安） 对β1 β2受体无选择性，无内在拟交感活性作用，口服吸收好，但生物利用率低，t1/2=6h。 10-30mg/d Bid , tid。个体化用药，目前临床上不常用。

阿替洛尔（氨酰心安） 对ß1 受体有较高的选择性阻断作用，无内在活性，强度为心得安的0.5-1.0倍，降低肾素活性，生物利用度高，t1/2=6-8h 。妊娠及哺乳期妇女不宜用。 剂量为25-100mg/d qd—Bid.

美托洛尔（metoprolol,倍他乐克） 无内在活性的ß1 受体阻断药 代谢受遗传因素影响 快代谢型 t1/2 3-4h 慢代谢型 t1/2 7.5h 与西咪替丁及奎尼丁合用可增加血药浓度 50-100 mg/d Bid po

卡维地洛（carvedilol,络德、达利全） 阻断α1 、 ß1 、 ß2、无内在拟交感活性作用，具有抗氧化作用。阻断а1和ß1比为1：10---1：100。 主要作用使外周血管阻力下降 血压下降，对心输出量及心率影响小。 不良反应—皮疹、眩晕、疲乏 10-20mg/d.qd-Bid po

三、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 作用机制见下图

ACE 调节AngⅡ与缓激肽作用的平衡 激肽原 血管紧张素原 激肽释放酶 肾素 缓激肽 Ang Ⅰ ACE 无活性肽类 Ang Ⅱ     ACE 调节AngⅡ与缓激肽作用的平衡 激肽原 血管紧张素原 激肽释放酶 肾素    缓激肽 Ang Ⅰ ACE   无活性肽类 Ang Ⅱ   血管扩张尿钠排泄 血管收缩钠水潴留 肾脏 血管 中枢 肾上腺

卡托普利（captopril,开博通） 药动学及影响因素 口服易吸收,空腹服用生物利用度70%，15min生效 饭后服用生物利用度下降30-40% Tmax=1h,血浆蛋白结合率30%， t1/2 =2h 临床应用：轻中度高血压，正常肾素型及高肾素型。

降血压特点 降血压作用强且迅速。 可口服，短期或长期应用均有较强降压作用 降压谱广，（低肾素型高血压、原醛除外） 能逆转心室的肥厚 副作用小，不增加心率，不引起直立性低血压，改善心脏功能（可用于心衰）及肾血流量，不引起水钠滁留。 剂量 12.5-25mg tid 饭前1h服。 1-2周后可增加至50-100mg。 可延缓糖尿病患者肾功能恶化及远期并发症的危险。

不良反应 注意事项 咳嗽、血管性水肿 皮疹、味觉异常或丧失、低血压、高血钾 孕妇、哺乳期妇女、肾功能严重减退和自身免疫功能缺陷患者、使用过影响白细胞和免疫功能药物者均需慎用。

福辛普利钠（蒙诺 ） 作用机制除了抑制RAA系统活化之外，还可能通过缓激肽而起抗高血压作用 蒙诺带膦酸基团的ACE抑制剂。 缓激肽-血管系统的局部血管舒张 缓激肽-前列腺素等扩血管的活性物质产生 血药物谷峰值高64％, 长效 双通道清除途径，经肾排出仅44％ 10-40mg/d (10mg qd po)

依那普利（enalapril） 是不含巯基的ACEI,作用持久，体内水解为依那普利拉而发挥作用，作用机理同开博通。 口服吸收迅速，生物利用度60％，进食不影响吸收。 高血压病人依那普利拉消除t1/2为4－5h 心衰病人依那普利拉消除t1/2为7－8h 多次用药后，依那普利拉的有效半衰期延长为11h. 临床适用于各期高血压病、肾性高血压、肾血管性高血压、恶性高血压、充血性心衰。

不良反应 因不含巯基，副作用较少，咳嗽、头晕、头痛常见，胃肠道不适、血管性水肿、低血压等也可出现。 偶有HB Wbc 转氨酶 初始剂量5－10mg/次，qd. 最大剂量40mg/d

所有ACEI的注意事项 (1)首剂低血压：尤其多见于老年人和低血钠者，血容量不足者，故应从小剂量开始，尤其是能直接起作用者，例如开博通和赖诺普利。有低血钠者和血容量不足者应纠正后再用 ACEI。

(2)有肾动脉狭窄者，应用 ACEI 有可能促发急性肾功不全。故在用药前应查电解质和肾功，以排除肾功不全和高血钾者，用药期间还应定期随访。 有蛋白尿者并非禁忌，有的还能使之改善。

禁忌症： 有下列情况应禁用 a.双侧肾动脉狭窄者； b.Cr>3mg/dl； c.血钾>5.5mmol/L； d.低血压者(SBP<80mmHg)(低血压纠正后可应用)。

(3)妊娠妇女绝对禁用，因影响胎儿发育和有致畸形作用。 (4)副作用：这可分为两个方面：a.与AII抑制有关者，这包括低血压、肾功恶化、钾潴留；b.与激肽积聚有关者：干咳、血管神经性水肿。其他还有皮疹、味觉异常等。

氯沙坦（losartan，科素亚）， 缬沙坦（代文） 厄贝沙坦 替米沙坦 四、血管紧张素II受体拮抗剂 Angiotensin receptor antagonists/blockers 氯沙坦（losartan，科素亚）， 缬沙坦（代文） 厄贝沙坦 替米沙坦

ARB有三个特点： a.无咳嗽副作用； b.阻断AII对AT1的作用更完全； c.由于AII刺激AT2这药扩血管，抑制组织增生等有益，但有不能使缓激肽增多。

氯沙坦（losartan) 药理作用与机制 AT1亚型主要位于血管和心肌组织

临床应用及评价 不良反应与防治 进食不影响其生物利用度 与利尿剂合用、肝功不良的患者初始剂量25mg/d 老年、肾功衰竭或血液透析患者应调整剂量 不良反应与防治 抑制AngⅡ所致的副作用，低血压、高血钾、单侧或双侧肾动脉狭窄所致的肾功能降低 其副作用和AngⅡ作用的降低呈非相关依赖性，原因不明 妊娠、哺乳期妇女禁用 干咳、血管神经性水肿的发生率较低

用法与注意事项 10-100mg/d. qd; 一般维持量50md/d 剂量增加，抗高血压效果不再增加

五、钙通道阻滞剂 Calcium channel blockers

作用机理 ♦可选择性阻滞细胞膜上钙通道，干扰钙内流； ♦也可作用于肌浆网上的钙通道，使钙贮存减少，从而使心肌或血管平滑肌钙离子浓度降低，兴奋性减弱，导致心肌收缩力降低、血管扩张。

硝苯地平（nifedipine,心痛定） 作用于血管平滑肌细胞的L型通道，使周围血管扩张、血压下降。 由于周围血管扩张，可引起交感神经反射增强，使心率加快、传导加速。 扩张冠状动脉，增加冠脉流量，并可解除冠状动脉痉挛。

口服和舌下含服有90％以上被吸收，生物利用度达65％以上，蛋白结合率98% 舌下5－10min内开始降血压。口服1－2h血药浓度达高峰，作用持续6－8h。 t1/2为4－5h。主要经肾排（70-80%） 口服或舌下含服，每次10－20mg，3次/d。缓释或控释制剂，1－2次/d，作用可持续24h。 可引起面部潮红、心悸、口干、头痛、眩晕，也可出现低血压、踝部水肿、水钠潴留。

注意事项 严重主动脉瓣狭窄，低血压，肝肾功能不全者禁用。

非洛地平（felodipine,波依定） 口服吸收良好，但肝首过代谢强，生物利用度仅为13％－16％ 口服Tmax=45-120min, 蛋白结合率99% 主要经肝代谢为无药理活性产物，经肾排出体外 t1/2为7-21h。肝疾病、老年人清除减慢，口服5－10mg/次，qd。

氨氯地平（amlodipine,络活喜） 口服吸收缓慢，服药后6－12h达血药浓度峰值，生物利用度为63％。在肝内代谢为无活性产物后经肾排 t1/2为35－48h，与硝苯地平相比本品起效慢，作用持续时间长， 口服5－10mg，1次/d。肾功能不全及老年患者可用正常剂量，但肝功能不全者禁用。

六、α1受体阻滞剂 Alpha-blockers

哌唑嗪（prazosin) 药理作用及体内过程 本品选择性作用于突触后α1受体，使容量血管和阻力血管扩张，从而降低心脏的前、后负荷，使血压下降 口服吸收良好，生物利用度为50-70％，30min起效。 Tmax=1-3h,蛋白结合率92%，t1/2为3-6h 主要经肝脏代谢，约10%经尿排泄

临床应用及评价 降压有效率60-80% 可用于各种病因、不同严重程度高血压的初次治疗，对嗜鉻细胞瘤引起的高血压也有效 有利高血压伴动脉粥样硬化的治疗，TC、LDL、VLDL↓，HDL↑ 不损害肾血流量及肾小球滤过率，肾功不全亦可用

不良反应及防治 严重的直立性低血压，尤首剂效应或加大剂量 单独长期服用易导致水钠潴留而降低疗效 长期应用可产生快速耐药性，有必要增加剂量

用法与注意事项 口服，开始0.5-1mg/次，2-3次/日（首剂0.5mg睡前） 一般治疗剂量2-20mg/d(分2-3次） 对重度高血压，常与利尿药、β受体阻断药联合，以增强疗效 注意事项 首剂现象：恶心、眩晕、头痛、嗜睡、心悸、直立性低血压 慎用：心绞痛、严重心脏病、精神病、孕妇12岁以下儿童 禁用：活动性肝病、过敏患者

特拉唑嗪（terazosin) 药理作用及体内过程 α1肾上腺素受体阻断药 口服吸收较哌唑嗪更完全，生物利用度90%；血药达峰时间1-2h,食物对吸收无明显影响 肝内代谢，主要经胆道排泄，t1/2=12h,是哌唑嗪的2-3倍

不良反应 头昏、头痛、软弱无力、鼻塞等 用法与注意事项 口服，初剂0.5mg，睡前 最大剂量20mg 注意事项同哌唑嗪，但“首剂现象”较少

降压药物治疗原则 　 　 药物治疗降低血压可以有效地降低心血管并发症的发病率和死亡率，防止脑卒中、冠心病、心力衰竭和肾病的发生和发展。目前用于治疗高血压的药物品种繁多，作用各异，但其治疗高血压时的共同指标为降低血压。

根据目前的认识，药物治疗高血压应采取以下原则： 采用最小的有效剂量以获得可能有的疗效而使不良反应减至最小。如有效，可以根据年龄和反应逐步递增剂量以获得最佳的疗效。

为了有效地防止靶器官损害，要求一天24小时内稳定降压，并能防止从夜间较低血压到清晨血压突然升高而导致猝死、脑卒中和心脏病发作，要达到此目的，最好使用一天一次给药而有持续24小时降压作用的药物。其标志之一是降压谷峰比值>50％，即给药后24小时仍保持50％的最大降压效应，此种药物还可增加治疗的依从性。

高血压治疗新进展 好的降压药的标准是： (1)一日一次，能维持良好的T/P比值； (2)保护靶器官和逆转靶器官的损害； (3)提高生活质量、无毒副作用或很小； (4)对代谢有益且能改善代谢； (5)价格合理，经济与效益比例高。

保护靶器官 对左心室肥厚的影响 ACEI、钙通道阻滞剂可以恒定地逆转左室肥厚 β受体阻断药、 α受体阻断药对左室肥厚逆转的报道不一 血管扩张剂、利尿剂则否

对肾脏的保护作用 作用机制 降低血压 肾内作用，通过降低肾小球内压力的增加，抑制肾小球肥大，减少蛋白尿，抑制肾小球系膜细胞增生，减少肾小球系膜间质生成，调整内皮功能失调等 临床应用 ACEI、ARB、钙通道阻滞剂对高血压肾病有保护作用，可延缓高血压肾病进程 利尿剂、受体阻断药不明显，有报道利尿剂可使高血压肾病恶化

思考练习题： 1.卡托普利的抗高血压作用的机制是（ ） A. 抑制肾素活性 B. 抑制血管紧张素I 的生成 1.卡托普利的抗高血压作用的机制是（ ） A. 抑制肾素活性 B. 抑制血管紧张素I 的生成 C. 抑制血管紧张素I转换酶活性 D. 阻滞血管紧张素受体 E. 抑制β羟化酶的活性 2. 抢救高血压危象病人，最好选用（　） Ａ　依那普利　　Ｂ　氨氯地平　　Ｃ　美托洛尔 Ｄ　硝普钠　　　　Ｅ　胍乙啶 3. 合并窦性心动过速的高血压患者宜用（ ） Ａ　阿替洛尔　　Ｂ　氯沙坦　　　Ｃ　氢氯噻嗪 Ｄ　硝苯地平　　　Ｅ　米诺地尔 4. 合并肾功能不全的高血压患者禁用（ ） Ａ　硝苯地平　　Ｂ　可乐定　　　Ｃ　ＡＣＥ抑制剂 Ｄ　袢利尿药　　　Ｅ　噻嗪类利尿药 5 长期使用利尿药的降压机制是（ ） A. 排Na+，利尿，血容量减少 B. 降低血浆肾素活性 C. 增加血浆肾素活性 　　　　D. 减少血管平滑肌细胞内Na+ E. 抑制醛固酮的分泌

6下列药物中为阻断α、β受体的降压药是（ ） Ａ　哌唑嗪　　Ｂ　拉贝洛尔　　　Ｃ　普萘洛尔 Ｄ　硝普钠　　　Ｅ　维拉帕米 7 高血压合并糖尿病的患者，不宜用下列哪些药物（ ） Ａ 氢氯噻嗪　　　Ｂ　卡托普利　　　Ｃ　美托洛尔 Ｄ　哌唑嗪　　　Ｅ　可乐定 8. 关于血管紧张素转化酶抑制剂治疗高血压的特点，下列哪种说法是错误的（ ） A 用于各型高血压，不伴有反射性心率加快 B 防止和逆转血管壁增厚和心肌肥厚 C久用可易引起脂质代谢障碍 D 升高血钾 E降低糖尿病，肾病等患者肾小球损伤的可能性

9. 血管紧张素转化酶抑制剂的不良反应不包括（ ） A 低血钾 B 血管神经性水肿 C高血钾 D 咳嗽 E对肾血管狭窄者，易致肾功能损害 10. 长期应用氢氯噻嗪可引起的不良反应不包括（ ） A 升高血脂 B 升高血糖 C 增加血浆肾素活性 D 升高血尿酸 E 高血钾

答案 C D A C D B A C A E

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