医 学 遗 传 学 分子病与先天性代谢病

第一节 分 子 病 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

分子病 (molecular disease) ----由于基因突变导致蛋白质分子结构和 数量的异常，从而引起机体结构功能障碍的 一类疾病。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

分 子 病 血红蛋白病 1 血浆蛋白病 2 受体蛋白病 3 膜转运载体蛋白病 4 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

一、血红蛋白病 一类与珠蛋白缺陷有关的疾病。 1、异常血红蛋白病----基因异常所致 2、珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血） （hemoglobinopathy） 一类与珠蛋白缺陷有关的疾病。 1、异常血红蛋白病----基因异常所致 2、珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血） ----基因缺失或缺陷所致 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

1、人类正常血红蛋白的组成和发育变化 血红蛋白是一种复合蛋白，由四个亚单位构成四聚体。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

1、人类正常血红蛋白的组成和发育变化 每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

1、人类正常血红蛋白的组成和发育变化 珠蛋白肽链有 7 种：α、β、Gγ、Aγ、 δ[`deltE] 、 ε [ep`sailEn] 、 ζ [ksai] 。 组成血红蛋白的珠蛋白构成： 一对α链（或ζ链，含141个氨基酸） 一对非α链（β, γ, δ或ε链， 含146个氨基酸） 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

1、人类正常血红蛋白的组成和发育变化 Months α globin synthesis(%) Percentage of α γ ζ ε 100 80 60 40 20 globin synthesis(%) Percentage of α γ ζ ε β δ 0 2 4 6 8 Birth 2 4 6 8 Months 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

1、人类正常血红蛋白的组成和发育变化 发育阶段 血红蛋白类型 分子组成 胚胎 Hb Gower1 2 2 Hb Gower2 2 2 Hb Portland 2G 2 2A 2 胎儿 Hb F 2G 2 2A 2 成人 Hb A（97％） 22 Hb A2（2％） Hb F（1％） 22 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

人类珠蛋白基因簇 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

α珠蛋白基因簇 16p13.33-p13.11   1 2 1 5‘ 3’ 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室   1 2 1 5‘ 3’ 1 31 32 99 100 141 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

β珠蛋白基因簇 11p15.5 ε G A ψ1 δ β 5’ 3’ 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 5’ 3’ 1 30 31 104 105 146 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

2、异常血红蛋白病发病机制 （1）单个碱基替换-----点突变 占异常血红蛋白病病因的90％以上。 错义突变 HbS (镰状细胞贫血) β链 谷氨酸 6 缬氨酸 GAG → GTG HbE(中国人比较常见) β链 谷氨酸 26 赖氨酸 GAG → AAG 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

终止密码子突变 & 无义突变 Hb Constant Spring Hb McKees-Rock α链 ：UAA 142 CAA (Gln谷氨酰胺) Hb McKees-Rock β链 ： UAU (Tyr酪氨酸) 145 UAA 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

2、异常血红蛋白病发病机制 （2）碱基的插入和缺失 移码突变 ----珠蛋白肽链自移码碱基以后的DNA阅读框架发生改变，产生新的异常血红蛋白。 Hb Wayne α链： UCC(138位)丢失一个“C” 肽链由142位延伸到147位 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

----密码子的三个碱基同时缺失或插入。 （2）碱基的插入和缺失 整码突变 ----密码子的三个碱基同时缺失或插入。 Hb Grady α链： 第116位脯氨酸后插入了Pro苯丙- Thr苏-Phe脯 以后的氨基酸都正常 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

2、异常血红蛋白病发病机制 （3）融合基因 ----某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成。 Hb Lepore：非α链由δ、β链连接而成  G A 1   5’ 3’ δ β Lepore      Anti Lepore 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

2、异常血红蛋白病发病机制 Hb Lepore：减数分裂时同源染色体之间错位配对引起不等交换所致。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室     Lepore Anti Lepore δ β δ β 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

3、异常血红蛋白症 （1）镰状细胞贫血（sickle cell anemia ） ----因β珠蛋白基因点突变所引起的一种疾病，属AR。 HbS ： β链: 谷氨酸 6 缬氨酸 GAG → GTG 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

镰状细胞贫血 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

镰状细胞贫血 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

3、异常血红蛋白症 （2）Hb M病 症状：紫绀、继发性红细胞增多。 杂合子HbM含量在30%即出现症状； 成活率低，难见纯合子患者。 高铁血红蛋白症，为AD遗传病。 病因：组氨酸发生替代，Fe2+变成Fe3+，形成高铁血红蛋白，丧失与氧结合能力，使组织细胞供氧不足。 症状：紫绀、继发性红细胞增多。 杂合子HbM含量在30%即出现症状； 成活率低，难见纯合子患者。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

珠蛋白生成障碍性贫血 由于某种珠蛋白链合成速率降低或缺如，造成α链和非α链不平衡，多余的珠蛋白链沉积在红细胞膜上，改变膜的通透性和硬度，引起溶血性贫血，又称为地中海贫血。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

α地中海贫血 2个基因 都缺失 1个基因 缺失 α0地贫 （单倍型） α+地贫 （单倍型） 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

α地中海贫血 1、Hb Barts 胎儿水肿综合征（ α0 / α0 ） 多于妊娠30～40周死亡或早产，且早产亦常在半小时内死亡。 2、HbH disease （ α0 / α+ ） Hb H不稳定，易解聚、沉淀以致红细胞破坏，导致轻、中度贫血。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

α地中海贫血 3、Mild anemia （ α0 / αA 或 α+ / α+ ） 4、Silent Carrier（ α+/ αA ） 能合成相当量的α珠蛋白链，所以仅表现轻度溶血性贫血或无症状。 4、Silent Carrier（ α+/ αA ） 临床上无症状，仅在出生时血液中可检出1-2%的Hb Bart。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

β地中海贫血 β链完全不能合成，称为 0 地贫 部分β链合成，称为 ＋ 地贫 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

β地中海贫血 ⑴ 重 型（β0/β0或β+/β+、β0/β+） ⑴ 重 型（β0/β0或β+/β+、β0/β+） 几乎不能合成β链或量很少，α链大大"过剩”而沉积于红细胞膜，引起严重溶血反应，同时代偿性γ链表达使Hb F升高。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

“地中海贫血面容”：骨髓增生、骨质疏松，可出现鼻塌眼肿、上颌前突、头大额隆等。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

β地中海贫血 （2） 中间型 基因型：β+/β+（高F）或β+/δβ+； 症状：介于重型和轻型之间。 （3） 轻 型 基因型：β0/βA或β+/βA，临床只有轻度贫血，甚至可代偿性无症状。 特点：Hb A2和Hb F升高。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

二、血浆蛋白病 血浆蛋白：血液中含量高、种类多、功能重要的一类蛋白质，在体内起着物质运输、凝血和免疫防御等作用。 血友病 α1抗胰蛋白酶缺乏症 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

血友病 血友病:凝血因子遗传性缺乏引起严重凝血功能障碍的疾病。 甲型（凝血因子VIII缺乏） 乙型（凝血因子IX缺乏） 丙型（凝血因子XI缺乏） 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

甲型血友病 抗血友病球蛋白（AHG） VIII因子相关抗原 凝血因子VIII 遗传性缺乏 促血小板粘附血管因子 遗传方式：XR AHG基因定位：Xq28，长186kb 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

乙型血友病 成分（PTC）遗传性缺失； PTC基因定位：Xq27.1-q27.2，长34kb。 病因：凝血因子IX即血浆凝血活酶 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

α1抗胰蛋白酶缺乏症 α1-AT：由肝脏合成的一种糖蛋白，释入血浆组成α1球蛋白的绝大部分。 具有抑制血清中胰蛋白酶的作用。 先天性α1-AT缺乏的纯合子（ZZ型）个体：血清中α1-AT活性仅10-15%，常常发生肺气肿和肝硬化。 α1-AT基因定位：14q32.1，全长12,200bp。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

三、受体蛋白病 receptor protein disease：受体蛋白遗传性缺陷引起的疾病。 家族性高胆固醇血症 睾丸女性化 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

家族性高胆固醇血症 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

睾丸女性化 遗传方式：XR 病因：基因突变导致细胞浆内雄激素 受体缺乏，患者虽有睾丸，亦能正常产生雄 激素，但不能在终末器官发生作用，表现女性化特征。 基因定位(TFM):位于Xp11和Xq13之间。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

第二节 先天性代谢病 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

先天性代谢病 酶蛋白病（enzyme protein disease）： ----编码酶蛋白的基因发生突变导致合成的酶蛋白结构异常，或由于基因调控系统突变导致酶蛋白合成数量减少，导致的机体代谢紊乱。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

酶蛋白病发生的原理 S2 E12 S3 E23 P E3P S1 S4 S5 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

先天性代谢病 氨基酸代谢病 1 糖代谢病 2 脂类代谢病 3 嘌呤代谢病 4 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

一、氨基酸代谢病 苯丙酮尿症 白化病 尿黑酸尿症 ③ 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

苯丙酮尿症(PKUⅠ) 发病率1/16500，AR 特殊气味（鼠臭味或霉味）； × 黑色素合成减少，患者眼睛、毛发和肤色浅； 5-羟色胺合成减少，影响大脑发育； PAH基因定位：12q24.1，全长约90kb。 ③ 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

白化病(albinism) 发病率：1/10000~1/20000 基因定位：11q14 - q21，长50kb。 遗传方式：AR × ③ 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

尿黑酸尿症 发病率：1/250000 基因定位：3q21-q23 遗传方式：AR ③ × 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

尿黑酸症 新生儿期：尿布紫褐色斑点，日久使尿布呈黑褐色； 儿童期：除尿中排出尿黑酸外，并无特殊症状； 成人期：尿黑酸沉淀于结缔组织致褐黄病，表现为皮肤、耳廓、面颊、巩膜等处弥漫性色素沉着。 × ③ 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

1、半乳糖血症(galactosemia) 糖代谢病 1、半乳糖血症(galactosemia) 半乳糖醇 6-磷酸葡萄糖 ② 二磷酸尿苷半乳糖 2-磷酸尿苷葡萄糖 ③ ① 1-磷酸葡萄糖 半乳糖 1-磷酸半乳糖 ATP ADP ① 半乳糖激酶 ② 半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶 ③ 尿苷二磷酸半乳糖-4-异构酶 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

半乳糖血症Ⅰ型 半乳糖血症Ⅱ型 半乳糖血症Ⅲ型 半乳糖-1-磷酸 尿苷转移酶 半乳糖激酶 半乳糖尿苷二 磷酸-4-异构酶 基因定位： 9q13 基因定位： 17q21-q22 基因定位： 1p36-p35 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

本 章 节 重 点 分子病及遗传性酶病的概念； 镰状红细胞性贫血及发病机制； 地中海贫血及发病机制； 氨基酸代谢病的发病机理。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

【复习思考题】 1、从分子遗传学角度说明镰形红细胞贫血及α地中海贫血、β地中海贫血发生的机制及特点。 2、苯丙酮尿症，白化病的发病机理分别是什么？ 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

【下次课预习要点】 第十一章 肿瘤遗传学 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

谢 谢 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室