疾病易感性检测的科学基础 谢毅教授 复旦大学 解码生命 造福人类

演讲提纲 生命科学的发展进程 基因检测与循证医学 基因检测与疾病易感性 国内外进展 联合基因的探索 解码生命 造福人类

生命科学的发展进程 解码生命 造福人类

生命科学的发展进程 遗传学的发展 遗传学始自19世纪中叶Mendel研究豆类特异性. 他在研究豆类特异性如形状和颜色的过程中, 发现了如显性和隐性等遗传规律, 提出了基因的概念. 1968年Johann Fridrich Miesher发现了DNA及其四碱基. 20世纪中叶Erwin Chargaff发现了DNA中A, T, C, G四种碱基, 这成为DNA以碱基对形式存在的证据. 1953年Watson和Crick首次发现了DNA双螺旋结构, 并继而揭示了基因的分子结构. Rosalind Franklin的X射线衍射技术对此也有贡献, 但他英年早逝并没有获诺贝尔奖. 后来Crick创立了现代生物学的核心理论, 即遗传信息由DNA传到RNA并指导合成蛋白质. 解码生命 造福人类

生命科学的发展进程 人类基因组计划 人类进入后基因组时代 来自法国，德国，日本，中国等六国的科学家自1990年组成了一个多国合作小组 开展人类DNA测序工作以揭开人类基因组之谜 在2000年6月完成了90%, 2001年初完成了99%的人类基因组草图 2002年2月12日, 历时10载耗资20亿美元的人类基因组计划最终完成, 并报道了99% 的人类基因组序列 人类进入后基因组时代 解码生命 造福人类

生命科学的发展进程 人类基因组基础上的科研成果迅速转化成预防医学、临床医学的整体应用 解码生命 造福人类

生命科学的发展进程 人类基因组单倍体 尽管通过人类基因组计划(HGP)破译了人类基因组序列, 这才只是能够比较个体差异的单核苷多态现象(SNP)的开始. 已知每1000个序列中会有一个SNP, 这就是说个体遗传信息差异仅约有0.1%而其他99.9%都是相同的. 人类基因组计划估计人类基因组中大约有140万SNP位点. Celera估计大约有210万SNP位点. 如果碱基序列因SNP而存在差异, 相关氨基酸就会不同, 这会导致蛋白功能不同. SNP, 或者单倍体基因型, 是一个有前途且重要的研究个体, 系谱, 和人种特征以及遗传疾病治疗的线索, 而且它可以用来鉴别一个个体是否患有某种疾病或者同种疾病患者应如何治疗. 所以, 如果能够收集SNP信息, 个人医药时代将会来临. 解码生命 造福人类

国际人类基因组单体型图计划（简称HapMap计划） 生命科学的发展进程 国际人类基因组单体型图计划（简称HapMap计划） 是由加拿大、中国、日本、尼日利亚、英国和美国共同资助和合作进行的项目，旨在建立一个将帮助研究者发现人类疾病及其对药物反应的相关基因的公众资源。 解码生命 造福人类

基因检测与循证医学 解码生命 造福人类

基因检测与循证医学 循证医学(Evidence-Based Medicine, EBM) 医生面临的问题：如何从各种各样新的诊断和治疗方法中找出真正有效的治疗方法？ 循证医学——在浩瀚的信息和文献海洋中筛选出最恰当和最优证据。 解码生命 造福人类

基因检测与循证医学 循证医学的研究方法 1、确立研究对象和观察指标 2、全面地文献检索： 多个数据库、多语种、Cochrane协作组支持 3、原始文献的取舍： 重复报道、研究质量（论证强度）、特定专业的要求（HWE） 4、相关文献发表偏倚的评估： 漏斗型图（Cochrane Reviewers Handbook 4.1） 5、数据合并——Meta分析: （1）一致性检验（RevMan） （2）无显著异质性：固定效应模型（Peto法） （3）有显著异质性：随机效应模型（D-L法） （4）OR值、RR值、危险度差（risk difference）、加权均差、标准化均差等。 解码生命 造福人类

基因检测与循证医学 循证医学的研究流程图 确立研究对象和观察指标 排除部分文献 终止研究 发表偏倚评估 一致性检验 Peto法 D-L法 文献检索 排除部分文献 终止研究 发表偏倚评估 文献取舍 一致性检验 合并OR值 Peto法 D-L法 解码生命 造福人类

基因检测与循证医学 《中国原发性高血压患者血管紧张素原M235T多态性Meta分析》 ——中华流行病学杂志 解码生命 造福人类 高血压、多态现象、Polymorphism(genetics)、hypertension 四种检索途径 排除部分文献 发表偏倚评估 H-W平衡检验 一致性检验 合并OR值 Peto法 AGT M235T 文献 OR ：TT/(MT+MM) 、MM/(MT+TT)、T等位基因 无显著偏倚 无显著异质性 TT/(MT+MM)：1.76 MM/(MT+TT)：0.67 T等位基因：1.54 结论： 1、AGT M235T多态性的TT基因型和T等位基因与原发性高血压危险性增加有关 2、MM基因型可能是原发性高血压的低危因素 《中国原发性高血压患者血管紧张素原M235T多态性Meta分析》 ——中华流行病学杂志 解码生命 造福人类

基因检测与疾病易感性 解码生命 造福人类

基因检测与疾病易感性 Mausner JS 1985年提出的轮状模型 遗传 社会学环境 生物学环境 理化学环境 遗传 人 Mausner JS 1985年提出的轮状模型 疾病是人与环境相互影响的结果，其实质是遗传(基因)、环境(即致病因子)相互作用的结果 解码生命 造福人类

基因检测与疾病易感性 遗传检测 苯丙酮尿症、先天性甲状腺功能低下、不明原因智力低下、先天性耳聋等疾病 遗传检测：基因诊断、遗传筛查 检测对象：相对少见的单基因病 服务对象：诊断儿科疾病，给家庭提供 遗传咨询 检测目的：降低了出生缺陷和严重遗传病 苯丙酮尿症、先天性甲状腺功能低下、不明原因智力低下、先天性耳聋等疾病 解码生命 造福人类

基因检测与疾病易感性 遗传检测 DOWN综合症 ：先天愚型 47条染色体，其中21号染色体有3条 解码生命 造福人类

基因检测与疾病易感性 基因检测 基因检测：遗传检测在后基因组时代的发展 检测对象：疾病的易感基因型、单基因遗传病 服务对象：所有人群 检测目的：对疾病进行预测、预防、个性化治疗 除单基因遗传病外，还可以检测如癌症、心脏病、高血压、中风、糖尿病、哮喘、精神性疾病、老年痴呆等由遗传因素（易感基因型）经环境因素诱导造成慢性、晚发型疾病 解码生命 造福人类

基因检测在癌的发展过程及三级预防中的作用 病毒 辐射 化学物质 ① 避免暴露 如不接触化学毒物、 乙肝病毒等 ① ② ③ ④ 一级预防 化学预防 二级预防 治疗 三级预防 ⑤ ⑥ ⑦ 易感基因 致癌因子 致癌因子前体 ② 阻断直接致癌因子形成 直接致癌因子 ③ 阻断与宿主基因的相互作用 基因改变 启动细胞 选择性克隆的扩展 ④ 抑制生长 癌前损害 基因改变 ⑤ 体检、早期诊断 恶性肿瘤 ⑥ 手术、放化疗 易感基因 细胞异质化 临床癌 ⑦ 防止复发与继发 易感基因 解码生命 造福人类

基因检测与疾病易感性 疾病易感性检测的意义 提高生命质量 降低群体发病率 节约医疗支出 解码生命 造福人类

基因检测与疾病易感性 锁定高危人群、提高依从性 对高危人群的监查可降低发病率、致死率、致残率 影响监查效果的因素：正确锁定高危人群、依从性 高危人群的锁定 监查依从性 价格高 如肾小球滤过率试验 痛苦 如结肠镜 解码生命 造福人类

基因检测与疾病易感性 对18816例肝癌高危对象监查的随机对照研究 经检测 未检测 发现肝癌后能手术切除的： 46.5% 7.5% 经检测 未检测 发现肝癌后能手术切除的： 46.5% 7.5% 肝癌五年生存率： 46.4% 0 死亡率降低37% 解码生命 造福人类

国内外进展 解码生命 造福人类

国内外进展 全球提供基因检测的机构1644家（其中绝大部分在美国） 其中1059家体检中心、医院、专门公司及机构 可检测疾病数1170种 585家大学、研究机构实验室 可检测疾病数1170种 其中876种应用于实际检测 294种在实验室阶段 以上数据截止于2005年10月20日 解码生命 造福人类

国内外进展 国家监管 美英两国监管指导方针： 发展初期建议不宜全面以法律直接规范 提倡以行业自律为主的管理模式 美国联邦政府尚无针对基因检测之专门立法 基因检测咨询委员会（ Secretary’s Advisory Committee on Genetic Testing, SACGT ） 英国国民卫生保健体系（ NHS）可对基因检测给予以一定程度的评估，但多数为个案式评估 基因检测咨询委员会（ACGT）、人类基因组委员会（HGC） 美英两国监管指导方针： 发展初期建议不宜全面以法律直接规范 提倡以行业自律为主的管理模式 解码生命 造福人类

国内外进展 行业规范 遗传咨询师： 为个人或家庭提供所需要的遗传咨询服务，包括解释在一定的遗传背景下可能发生的与健康有关的事件、发生事件的风险、或者新生儿缺陷等内容。遗传咨询师是健康咨询的一个重要组成环节。 遗传咨询师 资质认证的机构主要是美国遗传咨询委员会 遗传护师 资格认证的机构：遗传护理认证委员会 需掌握知识：人类遗传学原理、医学遗传学、临床/医学遗传学的原理和应用、社会心理学、社会、伦理和法律知识及实验室检测方法 解码生命 造福人类

国内外进展 国内情况 可检测内容： 遗传病基因检测有近十种，如遗传病的染色体检测，地中海贫血基因检测，G-6PD基因检测等 疾病易感基因型检测主要有：HLA-DR、HLA-A、HLA-B等分型检测、肺癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌、心绞痛、冠心病、心肌梗死、动脉粥样硬化、高血压病、老年性痴呆、长QT间期综合症、骨质疏松症以及深静脉血栓形成易感基因检测等 解码生命 造福人类

国内外进展 已介入的机构和企业 华大基因中心下属北京布波伊媚生物科技有限公司 易感基因检测 浙江大学联合华大基因 开设”基因门诊“ 华大基因中心下属北京布波伊媚生物科技有限公司 易感基因检测 浙江大学联合华大基因 开设”基因门诊“ 中南大学湘雅医学院 遗传药理应用于个性化用药 国家人类基因组南、北方中心正在积极筹划 联合基因开展的疾病易感基因检测及健康指导 解码生命 造福人类

联合基因的探索 解码生命 造福人类

联合基因的探索 我国投资规模最大的民营生物高科技企业之一 在遗传基因研究领域积累了雄厚的工作基础。申请了国内外专利3700多项，获得国外专利授权10余项，先后承担国家和地方科研项目数十项，发表原创性学术论文200多篇 完成了系列遗传检测产品的开发 05年3月至今，产品销往全国，销售网点已进入超过全国一半的省份，每月的销售增长达30%以上，第一年的销售收入预计将达6000万元以上。 解码生命 造福人类

联合基因的探索 发展基因健康产业 以基因健康产业技术为核心的研究开发功能 对基因健康技术成果进行孵化功能 基因健康技术工程化、产业化功能 基因健康产业规范、服务功能 解码生命 造福人类

联合基因的探索 解码生命 造福人类

谢谢 解码生命 造福人类