化疗药物毒副作用

抗肿瘤药物的分类 烷化剂 抗代谢类 抗生素类 植物碱类 激素类 杂类

１．烷化剂 是一类可与多种有机物（如核酸的羟基、磷酸根、蛋白质的羟基、氨基等)相结合的化合物，它与烷基取代这些基团的氢原子，使某些对细胞具有重要意义的生化物质　（如核酸)不能参与正常代谢反应。 如CTX。

２．抗代谢类 主要是生理代谢物（如嘌呤、嘧啶、叶酸等)的结构类似物，其作用是通过干扰正常代谢物的功能，影响核酸合成，作用机制是抑制与正常代谢物生物合成有关的酶类。 如叶酸代谢拮抗剂：MTX 　嘌呤代谢拮抗剂：6－MP 嘧啶代谢拮抗剂：5－FU

３．抗生素类 ４．植物碱类 因种类不同，可以作用与DNA-RNA-蛋白质合成过 程的不同环节。如KSM。 作用机制主要是破坏纺锤体的形成，干扰核分裂。 如VCR。

5．激素类 影响代谢：通过抑制对激素敏感的肿瘤细 胞或促进其分化，改变瘤细胞代谢，使瘤 细胞数减少。 影响脑垂体：抑制垂体分泌肿瘤生长必须 的激素. 直接作用于肿瘤：通过肿瘤细胞中激素受 体而发 挥作用。  

6．杂类 顺铂（DDP)，铂的金属络合物，能与DNA产生链间交联与链内交联，破坏DNA的模板信息复制，从而抑制DNA的合成，大剂量时也可抑制RNA及蛋白质的合成。

抗肿瘤药物的特点 抗肿瘤药物选择性差（双刃剑）：在杀灭肿瘤的同时对生长活跃的体内细胞也有不同程度毒性。 毒副作用的发生发展有一定的规律，且多为可逆的。 预防并发症的发生是关键。

抗肿瘤药物的毒副反应 近期毒副反应 远期毒副反应 骨髓抑制 消化道反应 泌尿系统毒性 心肌毒性 皮肤及其附属器官的反应 过敏反应 神经系统障碍 局部反应 肺纤维化 肌肉疼痛 致畸作用

骨髓抑制 化疗副反应中最常见和最严重的一种。 是剂量限制主要因素，而剂量强度与疗效 成正相关。 主要表现为白细胞和血小板的减少，对红 细胞的影响较小 。

骨髓抑制 受患者状况、肿瘤性质、化疗方案、给药方式等的影响。 化疗剂量过大 肝功能异常 骨髓反复受到抑制 影响血象恢复的因素

骨髓抑制分度标准 I II III IV Hb ≥11.0 9.5-10.9 8.0-9.4 6.5-7.9 <6.5 WBC I II III IV Hb ≥11.0 9.5-10.9 8.0-9.4 6.5-7.9 <6.5 WBC ≥ 4.0 3.0-3.9 2.0-3.0 1.0-2.0 <1.0 N ≥ 2.0 1.5-1.9 1.0-1.4 0.5-0.9 <0.5 Plt ≥ 100 75-99 50-74 25-49 <25

骨髓抑制规律 正常血细胞半数生存期： WBC 6-8小时，PLT 5-7天，RBC 120天；因而化疗后WBC↓出现早且重；PLT↓出现晚且相对轻；RBC↓少见。 白细胞下降呈“U”型，血小板下降呈“V”曲线。

骨髓抑制规律 不同药物的抑制程度出现时间不同： CTX，VP16，5-Fu等出现早，WBC最低出现在用药后1-2周，2-3周后恢复。 多药或多疗程可使抑制程度加重；可能出现全血贫。

不同药物的骨髓抑制各不相同 药物 抑制最重 (d) 恢复时间 (d) MTX 7-14 14-21 CTX 21-28 Taxol 8-11 15-21 5-FU 9-14 21-30 VP16 10-14 16-21 IFO 10-20 21-35 DDP 18-23 21-40 Carboplatin  

骨髓抑制危害 1.WBC Ⅳ度抑制感染发生率80-90%；败血症40% 2.Ⅲ-Ⅳ抑制： 化疗间隔延长 抗癌药用量减少 免疫力更低下 结果：诱发耐药。

骨髓抑制处理原则 II度以上骨髓抑制：停止化疗 I度骨髓抑制：个别对待 ≥1.8，继续进行并复查血象 1.5-1.7，暂停化疗，复查血 对于白细胞而言，中性粒细胞绝对值的大小更为重要

骨髓抑制处理原则 单位隔离：IV度抑制感染发生率80-90%，其中败血 营养支持 预防性抗生素 小剂量新鲜输血 粒细胞集落刺激因子 症发生率40%。 营养支持 预防性抗生素 小剂量新鲜输血 粒细胞集落刺激因子

骨髓抑制处理原则 GCSF的作用机制： 刺激骨髓造血干细胞向粒系转化； 促进粒系增殖； 促进中性粒细胞释放入血； 促使外周贮存池释放粒细胞入血。

骨髓抑制处理原则 应用GCSF化疗剂量↑，间隔缩短，感染↓。 GCSF用量： 治疗量：2-5μg/㎏·d－1，<14天。 GCSF的停用：至连续2次WBC＞10×109/L GCSF与抗癌药间隔24小时以上。（化疗后24-48h，化疗前24h）

骨髓抑制处理原则 血小板减少治疗 血小板输注： PLT<5*1012/L PLT<10*1012/L，伴发热或出血症状 新鲜冰冻血浆：补充凝血因子 IL11是唯一被FDA批准可用于临床提高血小板的细胞因子 50ug/kg/d

消化道反应 食欲不振，恶心及呕吐 口腔溃疡 腹痛、腹泻和便血 药物中毒性肝炎

消化道反应 食欲不振，恶心及呕吐 化疗药物 刺激中枢 呕吐严重时可出现大量脱水及胃酸消失， 引起水盐平衡失调及代谢性碱中毒 处理：镇静 刺激消化道粘膜上皮细胞 呕吐 呕吐严重时可出现大量脱水及胃酸消失， 　　　　　　引起水盐平衡失调及代谢性碱中毒 处理：镇静 止吐药 灭吐灵___锥体外系症状 激素类___掩盖感染 5-羟色胺受体拮抗剂的应用 急性呕吐效果好 迟缓反应及心因性因素差

消化道反应 口腔溃疡 多在用药5-6天时，先出现唇舌麻木，舌尖 及唇内及面颊粘膜发红，2-3天后溃疡开始。 以MTX及KSM发生溃疡较多。 抗代谢所致溃疡多发生在面颊。 抗癌抗生素（KSM）所致溃疡则主要发生 在舌边及舌根。 处理：保持口腔清洁 　　促进溃疡愈合

消化道反应 腹痛、腹泻和便血 化疗药对代谢活跃的细胞有损伤， 包括胃肠道粘膜上皮。 药物导致的胃肠道粘膜损伤， 可导致肠液分泌增加 ， 小肠绒毛吸收功能下降，出现腹泻。 严重时可发生伪膜性肠炎。

消化道反应 腹痛、腹泻和便血 最多见于应用5Fu之后，其次为应用MTX和6MP后，KSM则较少见。 产生便频、腹痛的原因可能是由于肠道蠕动增加，腹泻及便血则可能是肠道粘膜发生溃疡。

消化道反应 腹痛、腹泻和便血 处理：一旦出现症状，应立即停用化疗药物 乳酸杆菌制剂（乳酶生）-- 抑制肠道内各种致病菌生长 注意水电解质平衡 　　 乳酸杆菌制剂（乳酶生）-- 　　　　　　　　抑制肠道内各种致病菌生长 　　 注意水电解质平衡 　　 谨防伪膜性肠炎的发生

泌尿系统毒性 肾脏毒性，多数药物经肾脏排泄，剂量大时对肾脏有一定损害，特别是重金属类药物如DDP，因在肾脏浓缩，能致肾小管坏死，而致肾衰。MTX以原形由肾脏排泄，故大剂量时亦应注意肾脏功能。 联合化疗肿瘤急剧缩小时，由于肿瘤被破坏释放出的核酸最终成为尿酸，可沉积于肾盂或肾小管，引起尿酸性肾病及肾功能障碍。

泌尿系统毒性 出血性膀胱炎 碱化，水化 加解救药物 DDP→损害肾小管及其功能 MTX大剂量在PH<5.7损害大 IFO及CTX→产生丙烯醛→损害尿路上皮　→出血性膀胱炎 碱化，水化 加解救药物 MTX-亚叶酸钙 IFO-巯乙磺酸纳 （美司钠）

皮肤及其附属器官的反应 皮疹或剥脱性皮炎 用MTX时常有发生，也可见于CTX及 KSM之后。 多分布于胸腹、背及四肢，开始为散在的，逐渐 融合成片, 严重的可发展为剥脱性皮炎 。 停药后恢复正常。 脱敏治疗。

皮肤及其附属器官的反应 色素沉着：常见于5-Fu、KSM、BLM等应用之后 。 脱发：以KSM最明显，依次为MTX、6MP和5-Fu 。

神经系统障碍 过敏反应 局部反应 紫杉醇、博莱、平阳、威猛可发生严重速发型过敏 用药前应询问药物过敏史，常规应用地米及抗组胺药 行皮试或试探剂量，严密观察生命体征 神经系统障碍 多见于用VCR,VDS时 常出现指尖麻木，感觉异常，腱反射消失等 局部反应 局部硬结和坏死：KSM, VCR渗漏 栓塞性静脉炎

伪膜性肠炎 致病机理 肠道菌群失调，致病菌大量繁殖 长期广谱抗生素： 头孢菌素、青霉素、克林霉素等 化疗： 多见于5-Fu化疗者， 也见于：MTX，ADM，CTX 腹部手术、老年、免疫力低下者易发生

伪膜性肠炎 化疗导致PMC的原因 化疗药物导致肠道粘膜损伤，造成厌氧的微环 境，为致病菌的生长创造了有利环境。 5-Fu 抑制肠内大肠杆菌的生长，造成体内菌群 失调，最易导致腹泻。

伪膜性肠炎 致病菌 难辨梭状芽孢杆菌 革兰氏阳性厌氧菌 金黄色葡萄球菌 革兰氏阳性球菌

伪膜性肠炎 难辨梭状芽孢杆菌 为一种较大的产芽孢的革兰氏阳性厌氧菌，很少见于正常成年人粪便。是导致医源性腹泻的重要致病菌。 细菌产生毒素是致病的主要原因： 毒素A（肠毒素）：介导肠液分泌发生改变，　　　　　　　　　促进炎症发生。 毒素B（细胞毒素）：导致肠粘膜上皮损伤、　　　　　　　　　　脱落，毒性强于毒素A。

伪膜性肠炎 病变特点 病变部位：可在整个肠道或肠道的某一部分，但以结肠为主，尤其是乙状结肠、直肠和降结肠，并可呈现节段性分布。 结肠镜检查： 肠粘膜充血水肿，脆性增加，可见小的表浅溃疡 血管纹理模糊或消失 可见典型的灰白/棕黄色伪膜，略高于粘膜表面

伪膜性肠炎 伪 膜 组成：由多形核粒细胞，慢性炎症细胞，肠上皮碎片，纤维素等组成。

伪膜性肠炎 伪膜性肠炎处理不及时或失当，可迅速使病人发生中毒性休克，或中毒性巨结肠等严重并发症。 大量使用广谱抗生素，可使肠道细菌消灭，霉菌生长，发生霉菌性肠炎继而发生霉菌性败血症。

伪膜性肠炎 临床症状 多在化疗（或长期应用抗生素）后出现 腹泻：逐渐加重，发生水样泻；黄绿色－海蓝色的粘液脓血便，可见膜状漂浮物。 腹痛：脐周、下腹隐痛，偶阵发性剧痛。 全身中毒症状：发热、乏力、休克、神志改变等。

伪膜性肠炎 体格检查 腹胀满，腹软，中下腹压痛。 肠鸣音减弱。 腹膜刺激征（－）。

伪膜性肠炎 辅助检查 血WBC增高（化疗骨髓抑制者可不高）。 水、电解质失衡（低钾）、低蛋白血症。 粪检： 涂片染色（连续多次检查，2-3次/日）： Gram’s（-）杆菌逐步减少， Gram’s（+）杆菌和球菌增多，可初步诊断。 培养+药敏：需时24－72 hr。 发现难辨梭状芽孢杆菌毒素比发现病原体更有诊断 价值。

伪膜性肠炎 预 防 用药期间出现腹痛或腹泻，应停用抗癌药（或抗生素）。 预 防 用药期间出现腹痛或腹泻，应停用抗癌药（或抗生素）。 出现腹痛腹泻，可给予乳酸杆菌制剂，其在肠道内繁殖生长可抑制致病菌生长，防止形成伪膜性肠炎。 表飞鸣或乳酶生： 0.9-1.8g tid 整肠生：500 mg tid

伪膜性肠炎 治疗原则 控制感染（抗生素应用原则不同于传统的上阶梯疗法，而采用下阶梯疗法）。 恢复正常肠道菌群。 支持治疗。

伪膜性肠炎 治 疗 控制感染 (大便涂片初步诊断时，即应采用)： 万古霉素 0.25-0.5g qid/去甲万古0.1g qid 出现全身中毒症状或败血症时，静脉用药 灭滴灵 0.4-0.8g tid-qid 严重者可0.5g q12hr ivdrip 金葡菌—红霉素、万古霉素

伪膜性肠炎 治 疗 同时服用乳酸杆菌制剂调整肠道菌群。 纠正水、电解质和酸碱平衡。 补液问题：晶体：胶体为3：1。 治 疗 同时服用乳酸杆菌制剂调整肠道菌群。 纠正水、电解质和酸碱平衡。 补液问题：晶体：胶体为3：1。 正常人大便灌肠（现一般不采用）。

伪膜性肠炎 治 疗 保持体力：适当止泻止痛。 口服阿片酊0.5-1ml/次或吗啡0.1g 皮下 2-3次/日，不宜过多使用，防止腹胀等加重。