体检报告中的肿瘤指标解读 复旦大学附属肿瘤医院检验科 卢仁泉 2016.4.12

报告单

恶性肿瘤已成为威胁我国居民生命健康最主要的因素！ 我国居民死亡原因构成 恶性肿瘤已成为威胁我国居民生命健康最主要的因素！

美国的肿瘤发病情况

我国的肿瘤发病情况

目录 肿瘤标志物介绍 1 肿瘤标志物分类 2 常见肿瘤标志物 3

Genomic Complexity is a Hallmark of Cancer 基因组不稳定。。。 火山活动的发生。。。。。。 主要源于地质结构不稳定，地壳活动频繁

肿瘤诊断的辅助指标 肿瘤标志物升高早于临床检测 影像学可见 肿瘤标志物 (无形的肿瘤) Tumor mass 1µg 10³ 1mg 106 1g 109 10-100g 1010-11 1kg 1012 临床可检测的肿瘤 肿瘤增长 Tumor cells Lead time

肿瘤标志物（Tumor Marker，TM） 存在于肿瘤细胞内或细胞膜表面物质，由肿瘤细胞表达分泌入血液、其它体液及组织中； 由机体对肿瘤反生免疫反应而产生并进入体液或组织中的物质； 这两类物质都可以被临床检测到，并用于指导肿瘤的诊断和治疗。 肿瘤标志物的定义：存在于肿瘤细胞内或细胞膜表面物质，由肿瘤细胞表达分泌入血液、其它体液及组织中，或者是由机体对肿瘤反生免疫反应而产生并进入体液或组织中的物质。所有指标都要考虑它的敏感性和特异性，敏感性（sensitivity）是肿瘤患者检测结果为正确阳性的百分比；特异性（specificity）是健康的或良性病变的个体检测结果为阴性的百分比。 10 10

理想的肿瘤标志物

可作为肿瘤标志物的血清蛋白： PSA, CEA, AFP, … 肿瘤标志物在不断发展 分子肿瘤 经典的肿瘤标志物 肿瘤易患 基因 中间/终点 标志物 早期诊断的 终点标志物 治疗监测的 标志物 诊断和预后的 标志物 108 发展 进展 增殖 播散 治疗 复发 启动 肿瘤的体积 (细胞数) 104 正常组织/ 生殖细胞改变 癌前 病变 恶性 表型 原位癌 表现出 临床症状 肿瘤复发 或转移 BRCA 基因突变 全身基因 突变: p53 可作为肿瘤标志物的血清蛋白： PSA, CEA, AFP, … page 12 © 2011 Roche

肿瘤标志物（TM）在体检中的应用 可先于X线、超声、CT、MRI或PET-CT等物理检查发现肿瘤。 查清原因，考虑遗传因素、周围环境因素、不良生活习惯和行为等 影响因素。

 肿瘤标志物异常需要做进一步检查 1.明显的增高：当然癌症的可疑度也会相应增大，对于出现这类状况的患者来说，做下一步的全面检查，包括CT、B超等 2.轻微的超标：也不能置之不理，为了彻底的排除癌变早期的可能，还需要隔一两个月再去医院进行复检，如果持续升高，就要怀疑癌变在发展，如果一直没有明显的升高，一般是良性病变，可能是器官炎症。如肝脏良性疾病，AFP、CA199、CEA升高。

肿瘤标志物值升高≠患有肿瘤 1、恶性肿瘤患者：一般肿瘤标志物的含量会有显著增高。但是不是所有的恶性肿瘤都会引起肿瘤标志物的升高。这要根据肿瘤标志物的特异性与灵敏度来决定。 2、正常人群：虽然肿瘤标志物是由肿瘤产生的物质，但肿瘤标志物在正常组织或良性病变中同样可以产生，但这类人群所占的比例是较低且存在个体差异。这类人群同样要重视肿瘤标志物，其数值的增加可能是炎症或者是癌细胞的轻度增加；某些生理变化，如妊娠和月经，AFP、CA125、HCG会升高。

肿瘤标志物值升高≠患有肿瘤 3、样品存储问题：在血液标本储存不当也会导致肿瘤标志物的指标升高。如容器、抗凝剂、保存液及冷链储藏等出现问题，会导致样品不能准确反映检测者的实际情况，有可能会是肿瘤标志物的值升高。 4、药物使用：如胸腺肽、狂犬疫苗等生物制剂的使用后，有可能引起某些肿瘤标志物指标的升高。 5、特殊情况：例如喝酒、睡眠不好，还有就是过频进食补品。自身免疫性疾病，如红斑狼疮、肾小球肾炎等，肿瘤标志物多呈阳性反应。

正确对待TM的检测结果 友情提醒： 1、TM的器官特异性和肿瘤特异性均不太理想，既存在于肿瘤中也存在于 正常人和非肿瘤患者血液和体液中。 提倡对无症状人群进行普查，对结果进行评估和解释应小心。

正确对待TM的检测结果 ▲ 体检阳性者： ■ 开展相关的、必要的检查。 ■ 减少负面影响，注意保护个人隐私。

正确对待TM的检测结果 ▲ 关于假阴性结果： ■ 肿瘤本身导致的：肿瘤的大小和肿瘤细胞数目；细胞或其表面被封闭； 不能分泌到外周血液中等。 ■ 其他客观因素：血标本的采集、储存不当、标本量不足；检测因素如交 叉反应、钩状效应等。

肿瘤的诊断和治疗 肿瘤标志物为肿瘤的早期诊断提供了可能 肿瘤诊疗现状： 肿瘤早期临床症状不明显，70-80%患者一经诊断均处于肿瘤晚期；丧失了早期治疗机会，预后差，3-5年的生存率较低。 肿瘤的诊断： 病理学、影像学、实验室检查 肿瘤的治疗： 手术、放疗、化疗、其他综合治疗 肿瘤标志物的定义：存在于肿瘤细胞内或细胞膜表面物质，由肿瘤细胞表达分泌入血液、其它体液及组织中，或者是由机体对肿瘤反生免疫反应而产生并进入体液或组织中的物质。所有指标都要考虑它的敏感性和特异性，敏感性（sensitivity）是肿瘤患者检测结果为正确阳性的百分比；特异性（specificity）是健康的或良性病变的个体检测结果为阴性的百分比。 肿瘤标志物动态监测，可评估肿瘤的疗效，在影像学改变之前提示肿瘤的复发和转移 22 22

β2-M、Ferritin、CYFRA21-1、TPA、TPS 肿瘤标志物的分类 来源 分类 亚类 肿瘤标志物 血清 血浆 癌胚抗原 —— AFP、CEA 糖脂及糖蛋白类 糖抗原 CA199、CA72-4、CA50、CA242 上皮l类粘蛋白 CA15-3、CA549、MCA 糖蛋白 CA125、SCC、EGFR 激素、酶及蛋白类 激素类 HCG 酶类 PSA、fPSA、NSE、PAP 蛋白质 β2-M、Ferritin、CYFRA21-1、TPA、TPS 组织 细胞 细胞活检 HER2（血清测定已有） 常见的肿瘤标志物不仅来源于血清/血浆，还来源于组织、细胞。血清/血浆肿瘤标志物又分三部分：癌胚抗原类；糖脂及糖蛋白类；激素、酶及蛋白类 24 24

甲胎蛋白（AFP） 甲胎蛋白是由胚胎卵黄囊、胚胎肝细胞及其他内胚层分化的胃肠组织合成，其为一单链蛋白，分子量为70000。 参考值 <10.0ng/ml 临床意义： 原发肝癌（70-95%）实践证明血清AFP浓度>200ng/ml且持续8周以上;或血清AFP浓度大于500ng/ml，经2-4周复查不下降或继续升高，结合临床表现可诊断原发性肝癌 10%-50%病毒性肝炎、肝硬化患者血清AFP呈一过性低水平升高，多在25-200ng/ml之间

甲胎蛋白（AFP） 3 内胚层癌、畸胎瘤、睾丸癌、卵巢癌及其他消化道肿瘤患者如胃癌，尤其是伴肝转移者，AFP可有不同程度的升高 4 妇女妊娠3个月后，AFP开始升高，7-8个月时达高峰，一般在400ng/ml以下，分娩后3周恢复正常 5 妊娠期AFP异常升高可用于辅助诊断胎儿神经管缺损、畸形等

癌胚抗原（CEA） 癌胚抗原存在于胚胎胃肠黏膜上皮与一些恶性组织的细胞表面，是一种分子量为180000的糖蛋白。最初被认为是结/直肠癌的特异性肿瘤标志物， 后被发现在消化道外的肿瘤如肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌等中也存在。 参考值：<5.2ng/ml 临床意义： CEA升高主要见于结/直肠癌、胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫及子宫颈癌、泌尿系肿瘤等，其他恶性肿瘤也有不同程度的阳性率。

癌胚抗原（CEA） 2、某些良性疾病，如直肠息肉、溃疡性结肠炎、酒精中毒性肝硬化、肺气肿及良性乳腺疾病也可见血清CEA升高，但一般为轻微升高，动态观察无持续上升，在病情缓解后可降至正常水平。正常人吸烟者CEA可有轻度升高 3、治疗前CEA水平可帮助了解肿瘤恶性程度、病变范围及预后情况，癌症越晚期，CEA越高，预后越差。 4、手术完全切除者，CEA应在6周内恢复正常;术后CEA无变化或下降后又回升至较高水平，则表示肿瘤未完全切除或有远处转移。 5、癌症病人的胸、腹水、消化液、分泌物中的CEA常升高。 6、血清CEA定量结合甲状腺降钙素测定，有助于甲状腺髓样癌的诊断和复发的判断。

糖类抗原125（CA125） CA125是以卵巢浆液性乳突状腺癌患者来源的标本所建立的细胞株制备小鼠单克隆抗体所获得，分子量大于200000。生化本质为糖蛋白，是一种分化抗原，存在于胎儿体腔上皮衍化而来的组织中，包括腹膜、胸膜、心包膜等。 参考值 <35.0U/ml 临床意义： （1）卵巢癌血清CA125升高，阳性率82.2%；治疗有效CA125下降；复发CA125升高先于症状；CA125是判断疗效和复发的良好指标。

人附睾蛋白 （HE4） HE4 最早在附睾的上皮细胞发现，后证实在正常卵巢、上呼吸道和胰腺也有低表达。 临床意义： CA125 的检测是NACB推荐的卵巢癌诊断的首选指标。HE4 结合 CA125 增加诊断卵巢癌敏感性，提高对早期卵巢癌检测能力 HE4 和 CA125 双标志物检测鉴别诊断骨盆腔肿块 的良性盆腔肿瘤和卵巢癌病变 卵巢癌管理，早期发现复发 HE4最早在附睾的上皮细胞发现，后证实在卵巢癌、上呼吸道和胰腺也有表达。临床意义：一些早期卵巢癌患者CA125的表达并不高，HE4的敏感性和特异性更好，所以可以更好的筛选早期卵巢癌患者，单用可以提高早期卵巢癌检测的敏感性和特异性，与CA125联合检测提高诊断卵巢癌的敏感性和特异性；HE4和CA125双标志物检测的ROMA指数帮助医生在术前进行风险评估，鉴别诊断盆腔肿块的良性疾病和卵巢癌病变。 30 30

糖类抗原15-3（CA15-3） CA15-3是从人乳脂肪球上和肝转移乳腺癌细胞膜制成的单克隆抗体合二为一命名的。能与两种单克隆抗体反应的决定簇存在于一种称为MAM-6的糖蛋白分子上，该种抗原属于唾液酸化的糖蛋白亚类，又称多态性上皮粘蛋白(PEM)，分子量为400000。 参考值 <25.0U/ml

糖类抗原19-9（CA19-9） CA19-9是通过以结肠癌细胞免疫小鼠，并与骨髓瘤杂交所得的单克隆抗体而获得，分子量大于400000。 是目前诊断胰腺癌的最佳肿瘤标志物之一。 参考值 <27.0U/ml

糖类抗原72-4（CA72-4） CA72-4是一种高分子量的类黏蛋白分子 参考值：<6.9ng/ml 临床意义： （1）是目前诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之一，对胃癌具有较高的特异性， 阳性率可达65-70%，有转移者更高。 （2）结/直肠癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定阳性率 （3）CA72-4升高与疾病的分期有关系。外科手术后，CA72-4水平可迅速下 降至正常值。如果肿瘤组织完全切除，CA72-4可持续维持在正常水平。 在70%的复发病例中，CA72-4浓度首先升高，或在临床诊断为复发时 也已升高。 因此，CA72-4可作为治疗后随访的指标以及复发和预后的判断。 （4）血清CA72-4升高可见于以下几种疾病：胰腺炎，肝硬化，肺病，风湿 病，妇科病，卵巢良性疾病，乳腺病和胃肠道良性功能紊乱等。

铁蛋白（Ferr） 由人体网状内皮细胞分泌，人体内的2/3的铁在肝、脾、骨髓和肠黏膜细胞中，某些肿瘤细胞也可合成并释放铁蛋白。铁蛋白（Ft）的含量能反映肝脏储铁量和体内储铁总量 参考值：男性 20-280 ug/L 女性 12-145 ug/L 临床意义： （1）检测肿瘤的广谱标志物，为原发性肝癌的第二血清学标志物，特别是对AFP阴性的患者，原发性肝癌患者的SF往往显著升高。

细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1） 血清CYFRA21-1是指细胞角蛋白19的片段（CK19），角蛋白是构成细胞骨架的一种中间丝状物。 参考值： <3.3ng/ml

细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1） 临床意义： （1）在肺癌诊断中有很大的价值，是非小细胞肺癌最有价值 的血清指标，尤其对鳞状细胞癌患者的早期诊断、疗效 观察和预后监测有重要意义。 （2）子宫癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、 胃癌、结肠癌、肝癌患者中血清CYFRA21-1升高 （3）血清CYFRA21-1值与肿瘤的进展程度和组织分型相关 （4）CYFRA21-1可用于与良性肺部疾病(肺炎,结核,慢性支气 管炎,支气管哮喘,肺气肿)的鉴别，特异性较好。

神经特异性烯醇化酶（NSE） NSE存在于小细胞肺癌及神经母细胞瘤来源的细胞中，是一种糖裂解酶，有2个同工酶。 参考值 <16.3ng/ml 临床意义： （1）NSE对于小细胞肺癌的敏感性和特异性都很高，阳性率 为60%-80%。NSE是监测小细胞肺癌疗效与病程的有效 标志物，并能提供有价值的预后信息，可用作辅助诊 断、鉴别诊断以及监察病程发展和疗效。 （2）神经母细胞瘤患者中NSE可升高，可用于鉴别诊断、监 测病情变化、疗效、复发等 （3）神经内分泌肿瘤患者中血清NSE可升高 嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、胰岛细胞 （4）血清NSE升高可见于良性肺病和中枢系统疾病。

前列腺特异抗原（PSA） 游离前列腺特异性抗原（fPSA） 是一分子量为34KD的糖蛋白，只存在于人前列腺腺泡及导管上皮细胞胞浆中，不表达于其他细胞，是前列腺较特异的标志。 参考值：<4.0ng/ml 在正常男性中此参考值随年龄增加而轻度上升。

前列腺特异抗原（PSA） 游离前列腺特异性抗原（fPSA） 临床意义： （1）PSA是前列腺较特异的标志，主要用于前列腺癌 诊断，阳性率高于63%，用于诊断前列腺癌、鉴别 转移性腺癌的来源。 （2）用于鉴别前列腺癌和前列腺增生症。 f-PSA/ PSA<0.1 提示前列腺癌 f-PSA/ PSA>0.25 提示前列腺增生症 PSA浓度越高，f-PSA/PSA比值越小，前列腺癌可能性越大。 （3）血清PSA升高一般提示前列腺存在病变（前列腺炎、 良性增生或癌症）。由于PSA也存在于尿道旁和肛门 旁腺体，及乳腺组织或乳腺癌，因此，女性血清中 也可测出低水平的PSA。

甲状腺球蛋白（TG） 参考值：1.4-78ng/ml 正常人血液中可有低浓度的TG存在，是甲状腺体形态完整性的特殊标志物;甲状腺滤泡壁损伤可导致大量的TG进入血液。 可用于甲亢、甲状腺炎疗效观察和随访：Graves病TG升高，甲亢缓解后TG下降正常，症状加重或复发时TG又升高；亚甲炎时血TG升高，经治疗TG下降，如TG仍高应继续治疗，否则易复发；TG还可作为缺碘性甲肿防治与监测指标。 本院检测TG主要用于对分化性甲状腺癌术后随访。在分化性甲状腺癌中，TG升高多为肿瘤组织自身异常释放所致，腺叶全切术后TG仍较高，常提示肿瘤残余或转移癌原发病灶可能为甲状腺，对分化性甲状腺癌的治疗监测有重要临床意义。 复旦大学附属肿瘤医院检验科

黑色素瘤首选肿瘤标志物(S100) S100 蛋白分子量为10.5KD 的钙结合蛋白。S100A1 和 S100B 是最先发现的成员。由中枢神经系统细胞表达，特别是星形胶质细胞、黑色素瘤细胞和其他一些组织也有表达 临床意义： 恶性黑色素瘤患者，特别是 II、III 和 IV 期患者血清S100 浓度的升高提示疾病的进展，连续检测有助于疗效的评估 多种类型的大脑损伤，脑脊液中 S100 的浓度会升高，并能 释放到血中，多种疾病导致的脑损伤，如脑外伤、中风和脑 肿瘤的患者血清中能检测出 S100 S100蛋白是恶性黑色素瘤的首选指标，它可以动态反映恶性黑色素瘤治疗效果和是否复发。恶性黑色素瘤在中国属于发病率比较低的肿瘤类型；此外，在多种疾病导致的脑损伤，如脑外伤、中风和脑肿瘤的患者血清中出现S100升高，对于脑损伤是一个很好的量化指标。 41 41

胃泌素释放肽前体（ProGRP） 神经内分泌组织异常分化所导致，外周循环中 ProGRP 的正常上限为50pg/ml 血清 ProGRP 水平与肺癌的病理类型有着相关性，小细胞肺癌（SCLC）比非小细胞肺癌（NSCLC）具有更高的水平，ProGRP 对小细胞肺癌有较高的敏感性 ProGRP 结合 NSE 对 SCLC 治疗进行疗效的监测 可用于 SCLC 的诊断, 早期发现肿瘤复发 部分慢性肾功能衰竭患者血清 ProGRP 也可升高，故临床检测时宜同时检查患者的肾功能。 新项目胃泌素释放肽前体ProGRP，对小细胞肺癌有更好的敏感性和特异性。 42 42

1.肿瘤的早期诊断 PSA 大于50岁的男性——联合直肠指诊（DRE) AFP 肝癌高危人群 AFP 和 HCG 生殖细胞肿瘤的高风险人群 TG 和 降钙素 甲状腺癌的诊断 在肿瘤早期诊断中，PSA联合直肠指诊用于大于50岁的男性前列腺癌的筛查；AFP用于肝癌高危人群的筛查；AFP 联合 HCG，发现高风险人群的生殖细胞肿瘤；TG 和降钙素联合用于甲状腺癌的诊断。以上指标是公认的可以用于肿瘤早期诊断的指标。 43 43

2.肿瘤的鉴别诊断 PSA CYFRA21-1 NSE 和 proGRP AFP CA15-3 CA19-9 CA125/HE4 大于50岁的男性-联合直肠指诊（DRE) CYFRA21-1 高水平提示肺癌 NSE 和 proGRP 分型不明确的肺癌 ProGRP 或 NSE 水平极高提示小细胞肺癌. AFP 如果组织分型不能确定，AFP水平极高 提示按照肝细胞癌治疗 CA15-3 存在转移瘤（腺癌），原发灶不明，CA15-3 高水平 提示转移性乳腺癌 CA19-9 胰腺癌的鉴别诊断 CA19-9 > 10.000 U/mL 提示存在远处转移 CA125/HE4 一线治疗后的卵巢癌残留病灶或复发患者，应开始二线 治疗。绝经前或绝经后女性盆腔肿块的恶性程度的风险 评估 在肿瘤早期诊断中，PSA联合直肠指诊用于大于50岁的男性前列腺癌的筛查；AFP用于肝癌高危人群的筛查；AFP 联合 HCG，发现高风险人群的生殖细胞肿瘤；TG 和降钙素联合用于甲状腺癌的诊断。以上指标是公认的可以用于肿瘤早期诊断的指标。 44 44

3.肿瘤治疗的监测 临床上，一般情况是：治疗前应该测定每个患者肿瘤标志物的原始值，每次改变治疗方法前及时测定肿瘤标志物浓度。 在肿瘤早期诊断中，PSA联合直肠指诊用于大于50岁的男性前列腺癌的筛查；AFP用于肝癌高危人群的筛查；AFP 联合 HCG，发现高风险人群的生殖细胞肿瘤；TG 和降钙素联合用于甲状腺癌的诊断。以上指标是公认的可以用于肿瘤早期诊断的指标。 45 45

4.随访和复发转移的判断 肿瘤标志物的水平再次升高，对于早期发现肿瘤的复发和转移有重要意义。 在肿瘤早期诊断中，PSA联合直肠指诊用于大于50岁的男性前列腺癌的筛查；AFP用于肝癌高危人群的筛查；AFP 联合 HCG，发现高风险人群的生殖细胞肿瘤；TG 和降钙素联合用于甲状腺癌的诊断。以上指标是公认的可以用于肿瘤早期诊断的指标。 46 46

5.预后评估 有效治疗后无疾病复发之间的预后指标 肿瘤发生部位 肿瘤分期 肿瘤分级 2.治疗前后肿瘤标志物的水平 肿瘤标志物的高水平提示肿瘤晚期，预后不良 正常或轻微升高提示无疾病复发时间长，生存期长 在肿瘤早期诊断中，PSA联合直肠指诊用于大于50岁的男性前列腺癌的筛查；AFP用于肝癌高危人群的筛查；AFP 联合 HCG，发现高风险人群的生殖细胞肿瘤；TG 和降钙素联合用于甲状腺癌的诊断。以上指标是公认的可以用于肿瘤早期诊断的指标。 47 47

总结 早期诊断？ 预测易感性？ 个体化治疗？ 肿瘤新分子标志物不容小觑！ ■传统肿瘤蛋白标志物检测已在临床诊断中得到较好应用。 预测易感性？ 个体化治疗？ ■肿瘤分子标志物检测受到临床肿瘤诊疗专家的日益重视。 肿瘤新分子标志物不容小觑！ 对于肿瘤早期诊断具有重要意义；并可预测肿瘤的易感性；同时指导精准医疗。

2013年上海市肿瘤的发病情况 每6-7分钟，新增一个 肿瘤病人。

不得不说的事实……

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肿瘤标志物的联合应用 如ASCO的临床实践指南推荐在乳腺癌和胃肠肿瘤的肿瘤标志物如何合理的应用 53

肿瘤标志物的联合应用 如ASCO的临床实践指南推荐在乳腺癌和胃肠肿瘤的肿瘤标志物如何合理的应用 54

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