2013 ILAE 指南解读 --初始单药治疗癫痫发作或综合征 中山大学孙逸仙纪念医院神经科 杨炼红

主要内容 背景 2013ILAE指南更新要点 2013ILAE指南新加入的A级证据 分析方法的调整 临床试验等级标准 新加入的AEDs证据等级 2013ILAE指南新加入的A级证据

背 景（1） 口服抗癫痫药物仍然是大部分癫痫患者的主要治疗手段； 传统和新型抗癫痫药有许多种类，正确选药才能有效地控制癫痫发作； 背 景（1） 口服抗癫痫药物仍然是大部分癫痫患者的主要治疗手段； 传统和新型抗癫痫药有许多种类，正确选药才能有效地控制癫痫发作； 由于治疗的长期性和延续性，抗癫痫药物的初始治疗尤其重要； 如何选择安全、有效、个体化的抗癫痫药，是亟待解决的问题；

背 景（2） 癫痫治疗指南： 各种地方性指南：美国神经病学会（AAN) 英国国家卓越临床研究中心指南（NICE) 欧洲白皮书（EUCARE) 背 景（2） 癫痫治疗指南： 各种地方性指南：美国神经病学会（AAN) 英国国家卓越临床研究中心指南（NICE) 欧洲白皮书（EUCARE) 中国抗癫痫协会指南（CAAE) 国际抗癫痫联盟指南：ILAE ILAE一贯致力于将循证医学指南应用于临床实践的工作 （2013年指南更新）

2013ILAE指南更新 目的： 1.更新2006年ILAE治疗指南 2.判断在对新诊断或未经治疗的癫痫 患者的初始治疗中，长期疗效或有 效性证据最好的药物 Glauser T, et al. Epilepsia 2013.

2013ILAE指南更新 方法： 对2005年7月至2012年3月发表的文献进行检索，加入可用的研究对2006年指南进行全面升级 对分析方法进行三项调整： 1 .使用非劣效性方法分析 非劣效性试验：新药物的效果不比现有药物差（更好或者相似）。 优效性试验：新药物效果更好。 2.明确了可胜任的对照药物的定义，包括评估疗效/有效性的绝对最小值为50%，非劣效性试验的对照药物的最低界值为40% 3.临床试验等级、证据等级及结论的关系表删除了推荐栏 可检测的等效范围 Glauser T, et al. Epilepsia 2013.

2013ILAE指南临床试验分4个等级 等级 标准 I 前瞻性、随机对照研究或对RCTs的荟萃分析，在一个有代表性的人群中进行，符合所有6项主要标准 II 随机对照研究或荟萃分析符合I级标准，除了: 治疗期≥24 周，但<48 周, 或 非劣效性或失败的优效性研究中可检测的界限为21-30% III 随机对照研究或荟萃分析未达到I级或II级标准 IV 证据来自非随机、前瞻性、对照或非对照研究，病例报告或专家报道

2013ILAE指南I级临床试验标准 I级研究： 前瞻性、随机对照研究或荟萃分析，在一个有代表性的人群中进行，符合所有6项主要标准： 1.主要研究终点：疗效或有效性 2.治疗期：≥48周 3.研究设计：双盲 4.优效性试验：被证明优效 非劣效性试验或失败的优效性试验：在符合方案集研究人群中（对于年龄/发作类型亚组），研究药物疗效/有效性的下限（95%CI）最低不能低于对照药疗效标准的80% 5.研究退出：没有因事前设定的治疗相关发作次数强制退出的 6.合适的统计分析 注：红色项目为与2006版ILAE指南不同的

2013ILAE指南II、III、IV级临床试验标准 1.治疗期≥24 周，但<48 周，或 2.非劣效性试验或失败的优效性试验：在符合方案集研究人群中（对于年龄/发作类型亚组），研究药物疗效/有效性的下限在对照药物疗效标准的70-79%之间 III级研究： 随机对照研究或荟萃分析未达到I级或II级标准，包括 1.开放性研究 2.有强制退出的标准 3.失败的双盲优效性研究，未提供来自研究的“符合方案集”人群数据 4.预先设定的非劣效性研究或失败的双盲优效性研究，在符合方案集研究人群中（对于年龄/发作类型亚组），研究药物的疗效/有效性下限低于对照药物疗效标准的70% 5.非劣效性研究，缺少充分的对照药物 IV级研究： 证据来自非随机、前瞻性、对照或非对照研究，病例报告或专家报道

2013ILAE指南：临床试验等级、证据等级及结论 ≥1个I级的研究或符合I级标准的荟萃分析，或≥2个II级研究 A 抗癫痫药作为初始单药治疗被证实是有效的 1个II级研究或符合II级标准的荟萃分析 B 抗癫痫药作为初始单药治疗很可能是有效的 ≥2个III级双盲或开放性研究 C 抗癫痫药作为初始单药治疗可能是有效的 1个III级双盲或开放性研究，或≥1个IV级临床试验，或数据来自专家报道、有经验的临床医生观点 D 抗癫痫药作为初始单药治疗可能存在潜在效果 缺乏直接的临床证据支持，基于推荐 E 没有可利用的数据评估抗癫痫药是否有效 存在无效的肯定证据，或存在加重癫痫发作的显著风险 F 抗癫痫药被证实无效或存在加重癫痫发作的显著风险

2013 vs 2006ILAE指南： 不同发作类型和综合征各等级研究和AEDs证据等级（1） 癫痫发作类型或综合征 I级 II级 III级 证据等级 （按字母顺序） 成人部分性发作 2 1 30 A: CBZ, PHT B: VPA C: GBP, LTG, OXC, PB, TPM, VGB 4 34 A:CBZ,LEV,PHT,ZNS B:VPA C:GBP,LTG,OXC,PB, TPM,VGB D:CZP,PRM 儿童部分性发作 17 A: OXC B: None C: CBZ, PB, PHT, TPM, VPA 19 A:OXC B:None C:CBZ,PB,PHT, TPM,VPA,VGB D:CLB,CZP,LTG,ZNS 老年部分性发作 A: GBP, LTG C: CBZ 3 A:GBP,LTG C:CBZ D:TPM,VPA

2013 vs 2006ILAE指南： 不同发作类型和综合征各等级研究和AEDs证据等级（2） 发作类型或癫痫综合征 I级 II级 III级 证据等级 （按字母顺序） 成人全面性强直-阵挛发作 23 A: None B: None C: CBZ, LTG,OXC, PB, PHT, TPM, VPA 27 A:None B:None C:CBZ,LTG,OXC, PB,PHT,TPM,VPA D:GBP,LEV,VGB 儿童全面性强直-阵挛发作 14 C: CBZ,PB,PHT, TPM, VPA C:CBZ,PB,PHT, TPM,VPA D:OXC 儿童失神发作 6 C: ESM, LTG, VPA 1 7 A:ESM,VPA C:LTG D:None

2013 vs 2006ILAE指南： 不同发作类型和综合征各等级研究和AEDs证据等级（3） 发作类型或癫痫综合征 I级 II级 III级 证据等级 （以字母顺序） 伴有中央颞区棘波的儿童良性癫痫（BECTS） 2 A: None B: None C: CBZ, VPA 3 A:None B:None C:CBZ,VPA D:GBP,LEV,OXC, STM 青少年肌阵挛性癫痫（JME） C: None 1 C:None D:TPM,VPA

2013ILAE指南的两大更新 2013ILAE指南最新疗效/有效性的证据等级：

乙琥胺、丙戊酸钠及拉莫三嗪治疗儿童失神发作 （I级临床试验） 一项双盲、随机、对照临床试验 纳入453例新诊断的儿童失神发作患者，随机接受乙琥胺、丙戊酸钠或拉莫三嗪治疗16-20周，末次随访无发作者继续双盲治疗2年 目的为评估三种药物作为初始经验治疗的疗效和耐受性 主要研究终点：16周后的无治疗失败生存率（freedom from treatment failure） Glauser TA, et al. The New England journal of medicine 2010;362:790-9.

比较ESM、VPA及LTG无治疗失败生存率 注：无治疗失败生存率是用来评估有效性的指标，定义为无癫痫发作，且不伴无法耐受的不良反应 第16-20周，ESM和VPA的无治疗失败生存率显著高于LTG（p<0.001） 继续治疗12个月，该结果保持不变（作者T. Glauser个人报道） Glauser TA, et al. The New England journal of medicine 2010;362:790-9.

研究结论 在治疗儿童失神发作患者中， 乙琥胺和丙戊酸钠较拉莫三嗪更有效 Glauser TA, et al. The New England journal of medicine 2010;362:790-9.

比较唑尼沙胺与卡马西平控释片治疗新诊断的 部分性癫痫（I级临床试验） 一项3期、随机双盲、非劣效性临床试验 纳入583例新诊断的成人部分性癫痫患者（18-75岁），随机接受唑尼沙胺（100-300mg/d）或卡马西平（200-600mg/d），第26-78周后，根据疗效/耐受性进入灵活剂量调整期 目的为评估两药治疗该类患者的疗效和耐受性 主要研究终点：第26周或26周后，无发作的患者比例 Baulac M, et al. Lancet neurology 2012;11:579-88.

ZNS与CBZ-CR的无发作率比较 人群中，第26周无发作比例两校正后的绝对差异为-4.5%(95%CI:-12.1-3.1) Baulac M, et al. Lancet neurology 2012;11:579-88.

ZNS与CBZ-CR比较至停药时间 因缺乏疗效停药 因不良反应停药 Kaplan-Meier分析，在符合方案集人群中，因缺乏疗效或不良反应停药患者比例ZNS和CBZ-CR组间无显著差异 Baulac M, et al. Lancet neurology 2012;11:579-88.

研究结论 根据ILAE指南标准，唑尼沙胺不劣于卡马西平控释片，唑尼沙胺作为初始单药治疗新诊断的部分性癫痫是有效的

比较左乙拉西坦与卡马西平控释片治疗 新诊断的癫痫（I级非劣效性临床试验） 前瞻性、多中心、双盲、非劣效性研究 579例年龄≥16岁未治疗的部分性或无明确部分性起源的全面强直-阵挛发作患者，随机接受LEV（500-1500mg，bid，n=288）或CBZ-CR（200-600mg，bid，n=291）治疗 目的为比较LEV与CBZ-CR初始单药治疗新诊断的癫痫患者的疗效和耐受性 主要研究终点： 6个月的无发作率→6个月的治疗保留率 Brodie MJ, et al. Neurology 2007;68:402-8.

LEV与CBZ-CR无发作率比较 第6和第12个月，LEV与CBZ-CR治疗的无发作率相当，大部分患者获得有效控制 Brodie MJ, et al. Neurology 2007;68:402-8.

LEV与CBZ-CR常见不良反应发生率比较 总的来说，LEV与CBZ-CR的不良反应发生率无显著差异，但若以存在5%的差异评估，LEV的抑郁和失眠更常见，而CBZ-CR的背痛更常见 Brodie MJ, et al. Neurology 2007;68:402-8.

LEV与CBZ-CR治疗依从性比较 尽管无显著性差异，因不良反应所致停药率LEV显示出较CBZ-CR更低的趋势 Brodie MJ, et al. Neurology 2007;68:402-8.

研究结论 左乙拉西坦与卡马西平以最佳剂量治疗新诊断癫痫患者的无发作率相当 Brodie MJ, et al. Neurology 2007;68:402-8.

哈佛大学医学院神经病学教授；2013ILAE指南制定委员 抗癫痫药的选择应全面考量各种因素 本次仅仅是基于疗效/有效性的循证证据综述 抗癫痫药的选择除了需参考证据指南外，还应全面考虑其他因素如：安全性/耐受性、专家观点、临床经验、习惯等，并整合患者特点、药物特点以及各个国家地区的特点 最终药物的选择应是每个临床医生根据综合判断为个体患者选择最合适他的药物 Dr Blaise Bourgeois. 哈佛大学医学院神经病学教授；2013ILAE指南制定委员 个人推荐

治疗发作类型和综合征类型的药物选择 儿童失神发作 10岁以下 一线治疗：乙琥胺、丙戊酸钠（如发生惊厥） 二线治疗：丙戊酸钠、拉莫三嗪 可考虑：甲琥胺、苯二氮卓类、左乙拉西坦、托吡酯 唑尼沙胺、乙酰唑胺

治疗发作类型和综合征类型的药物选择 部分性发作（伴或不伴继发全面性发作） 一线治疗：左乙拉西坦、奥卡西平 二线治疗：拉莫三嗪、丙戊酸钠（男性）、普瑞巴林 三线治疗：拉科酰胺、托吡酯、唑尼沙胺、苯妥英 可考虑：噻加宾、卢非酰胺、苯巴比妥、扑痫酮、 苯二氮卓类、乙酰唑胺

治疗发作类型和综合征类型的药物选择 全面性强直-阵挛发作 一线治疗：左乙拉西坦、拉莫三嗪、丙戊酸钠（男性） 二线治疗：托吡酯、奥卡西平、苯妥英 三线治疗：唑尼沙胺、苯巴比妥、扑痫酮

开浦兰联合治疗部分性发作6个月无发作率高 在无发作率方面，Zacca等报道于2006年的一项荟萃分析，汇总了23项新型抗癫痫药物联合治疗成人癫痫患者的临床研究，总计入组超过了7000例患者。结果显示，开浦兰6个月的无发作率高达13.4%，且开浦兰的无发作率的95% 可信区间与托吡酯、拉莫三嗪无重叠，这意味着开浦兰的无发作率高于托吡酯和拉莫三嗪，具统计学意义。这两项荟萃分析都证明，开浦兰联合治疗部分性发作疗效确切。 Zaccara G, et al. Acta Neurol Scand 2006; 114:157-168.

开浦兰起效迅速，起始剂量即有效剂量 患者可能经历 更多发作和伤害 开浦兰：起始剂量即有效剂量 托吡酯 拉莫三嗪 开浦兰的另一特点是起效迅速，起始剂量就是有效治疗剂量，即开浦兰首次治疗后就可以有效控制患者癫痫发作，这意味着可减少患者可能经历的更多发作与伤害。其他AEDs都需要缓慢加量才能出现治疗效果。 丙戊酸钠 卡马西平 奥卡西平 治疗时间 第2周 第4周 第6周 第8周 第10周 第12周 第14周 第16周 第18周 《癫痫——发作和综合征的诊断与治疗》 Panayiotopoulos CP. 吴立文主审, 任连坤主译. 中国协和医科大学出版社 2008年10月第1版. P466、469、472、478、482

开浦兰对肝功能无影响 开浦兰对肝功能无影响， 轻中度肝功能异常患者无需调整剂量 大多数抗癫痫药物由肝脏代谢 药物对肝脏的影响是这些药物使用中 遇到的一个重要问题 大多数抗癫痫药物都是通过肝脏代谢，服用抗癫痫药物的病人通常需要检测肝功能，增加了患者的负担。开浦兰不经过肝脏代谢，对肝功能无影响，使用更安全，免除了病人的顾虑。对轻中度肝功能异常的患者，无需调整开浦兰剂量。 《癫痫——发作和综合征的诊断与治疗》 Panayiotopoulos CP. 吴立文主审, 任连坤主译. 中国协和医科大学出版社 2008年10月第1版. P469

开浦兰无临床意义上的药物间相互作用 开浦兰 无 肝酶诱导或抑制 药物间相互作用 丙戊酸钠 抑制 有 卡马西平 诱导 奥卡西平 诱导和抑制 托吡酯 拉莫三嗪 对于癫痫这样一种需要长期治疗的疾病而言，AEDs有无药物相互作用也非常重要。开浦兰有一个非常好的特点：无肝酶诱导或抑制作用，没有临床意义上的药物间相互作用。您可以放心使用开浦兰治疗。 《癫痫——发作和综合征的诊断与治疗》 Panayiotopoulos CP. 吴立文主审, 任连坤主译. 中国协和医科大学出版社 2008年10月第1版. P71

开浦兰对癫痫患者的认知功能无明显不良影响 无影响 与 基 线 相 比 各 项 评 分 的 改 变 这是一项随机、双盲、安慰剂对照的开浦兰对儿童和青少年患者认知功能影响的研究。经过12周治疗后，采用WRAML-2方法评价认知功能的变化。WRAML-2用于评价儿童学习和记忆信息的能力，主要评价即刻和延迟记忆以及语言、视觉和总体记忆障碍之间的区别。研究结果显示：在对总体记忆、视觉记忆、言语记忆和精神集中力等方面的影响，开浦兰都与安慰剂相似。各位老师不必担心开浦兰会对患者的认知功能产生负面影响。 ＊认知功能评价采用WRAML-2测试 Levision PM, et al. Epilepsia. 2009; 50(11): 2377-2389

抗癫痫药物可能出现的副反应 ×× ×(+) × ×× (+) ××× ×× (-) 镇静，认知方面的副反应 抑郁，情绪和人格改变 体重增加或减轻 可能的药物间相互作用 严重的过敏反应 卡马西平 ×× ×(+) × 丙戊酸 ×× (+) 托吡酯 ××× ×× (-) 拉莫三嗪 左乙拉西坦

皮肤高敏反应多见于芳香族抗癫痫药物 芳香族AEDs 非芳香族AEDs 卡马西平 开浦兰 奥卡西平 丙戊酸 托吡酯 拉莫三嗪

谢 谢！