(Phenylketonuria,PKU) 苯丙酮尿症 (Phenylketonuria,PKU)

常染色体隐性遗传性代谢病 患儿的父母是疾病的携带者 每生育一胎有25％机率为PKU 我国1981至今新生儿HPA(PKU)筛查 发病率: 1/11000，北方高于南方 临床表现与苯丙氨酸代谢异常密切相关

苯丙氨酸代谢异常途径 蛋白质 苯丙氨酸羟化酶 苯丙氨酸 酪氨酸 羟苯丙酮酸 苯丙酮酸 羟苯丙酮酸氧化酶 尿黑酸 苯乳酸 苯乙酸 尿黑酸酶 苯丙氨酸 酪氨酸 羟苯丙酮酸 苯丙酮酸 羟苯丙酮酸氧化酶 尿黑酸 苯乳酸 苯乙酸 尿黑酸酶 苯乙酰谷酰胺 乙酰乙酸

四氢生物蝶呤合成代谢图 三磷酸鸟苷（GTP） GTPch p35 (N) PTPS - + 6-丙酮酰四氢蝶呤 新蝶呤 三磷酸二氢新蝶呤 (N) PTPS - + 6-丙酮酰四氢蝶呤 SR 苯丙氨酸 酪氨酸 色氨酸 四氢生物蝶呤(BH4) DHPR PAH TH TPH PCD 二氢生物蝶呤(BH2) 蝶呤-4a-甲醇胺 酪氨酸 左旋多巴 5-羟色氨酸 生物蝶呤(B) 甲状腺素 多巴胺 5-羟色胺 PTPS： 6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶， DHPR：二氢蝶啶还原酶

概 念 高苯丙氨酸血症(HPA)： 血苯丙氨酸浓度： >120mol/L(>2mg/dl) HPA的类型: 1.苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏 经典型 PKU：血Phe≥1200mol/L(≥20mg/dl) 轻度PKU：血Phe 360-1200mol/L(6-20mg/dl) 轻度HPA: 血Phe<360mol/L(<6mg/dl) 2. PAH辅酶－四氢生物蝶呤（BH4）缺乏 合成酶PTPS缺乏(59%)、GTPch缺乏(4%) 还原酶 DHPR缺乏(32%)

典型PKU的临床特点 出生3个月出现症状 发黄、皮肤颜色浅淡 尿、汗等分泌物有鼠臭味 智能发育落后 伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉

BH4缺乏症的临床特点 PKU一般的临床表现 躯干肌张力低下，瘫软，眼睑下垂， 嗜睡，表情淡漠 顽固性抽痉，口水多 智能障碍,严重小头畸形

新生儿PKU筛查方法 意义：新生儿期患儿无临床表现，生化异常已存在 早期诊治，预防智能障碍 对象： 出生72小时(哺乳6-8次以上)的新生儿 方法： 传统Guthrie细菌抑制法(半定量)，简便、重复性好 全定量法: 荧光法、HPLC、串联质谱技术(MS/MS)等 判断：血Phe>120 mol/L为阳性，召回 确诊：血苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸测定(全定量法)

诊断与鉴别诊断 对所有诊断为HPA(包括PKU)患者 在治疗前需做下列鉴别诊断试验： BH4负荷试验 尿蝶呤谱分析 DHPR酶活性测定

BH4负荷试验 血Phe明显增高时直接口服BH4 20mg/kg.d 服前、服后2,4,6,8,24h测定血Phe浓度 对BH4有反应： BH4服后血Phe下降30％以上 经典型PKU：多数无反应 轻度PKU或HPA：60％有反应，多在8h-24h PTPSD：服BH4后2-6h，血Phe下降至正常

尿蝶呤谱分析: 诊断BH4合成酶缺乏 HPLC测定尿新蝶呤(N)、生物蝶呤(B)及B% PTPS缺乏：N 增高, B极低, B%<10% GTPch缺乏：N降低，B降低，B% 正常 经典型PKU：N、B增高，B％正常

正常蝶呤谱 PTPSD 蝶呤谱

DHPR酶活性测定：诊断还原酶DHPR缺乏症 0.30 0.20 正常人 正常人与DHPR缺乏症的酶活性曲线示意图 OD 0.10 DHPR 缺乏者 0.00 200 400 600 Time(sec)

PKU尿筛查： 尿三氯化铁（FeCl3）试验 2,4-二硝基苯肼(DNPH)试验 头颅MRI：脑室三角区周脑组织条形或斑片状高 信号区，脱髓鞘病变 DNA分析 PAH基因位于第12号染色体长臂2区2-4带 基因检测PAH 12外显子 产前诊断：孕18-20周羊水基因检测

PAH缺乏性PKU治疗方法 饮食限制苯丙氨酸摄入是目前治疗PKU的唯一方法 单靠饮食限制，易导致患儿营养及生长发育障碍 低/无Phe奶方既提供足够的营养素,又减少了Phe的摄入 1953年德国Dr.Bickel首创治疗奶粉 1987年国产奶粉问世

PAH缺乏性PKU治疗方法 在蛋白质摄入2-3g/kg.d下血phe浓度>360 mol/L(6mg/dl)者均应治疗 当治疗后血phe浓度降至正常，可少量逐步添加一些自然食物或PKU专用食品 维持血Phe浓度120-600 mol/L(2-10mg/dl) 定期评价小儿生长发育及智能发育 饮食治疗至少至10岁，可至青春发育期 女性患者孕前、孕期均饮食控制

PKU病人 未治 筛查治疗后

BH4缺乏症的治疗 治疗越早效果越好 促使血Phe浓度降至正常 普食，口服BH4片2～10mg.Kg-1.d-1 分2次 补充神经递质前质，改善神经系统症状 L-DOPA/ Carbidopa: 5-15mg/1-4mg.Kg-1.d- 5-HTP： 5-10mg.Kg-1.d-1 每日总剂量至少分3-4次 监测血Phe浓度、体格智能发育及临床症状

Trisomy 21 Syndrome(Down’s Syndrome) 21－三体综合征(先天愚型) Trisomy 21 Syndrome(Down’s Syndrome)

概述 正常人： 22对常染色体，1对性染色体 XX或XY 第21号染色体增加了一条，成三条 新生儿发生率为1:600～1:800 全国每年1,000,000患者 每年增加患者约30,000例 上海每年可发现150例患者

21-三体综合征的原因 环境因素 (放射线、病毒感染、化 学因素) 影响配子的减数分裂或有丝分裂不分离 高龄产妇

临床特征 特殊面容 眼距宽、鼻梁塌陷、眼外侧上斜 低位耳、舌外伸 生长发育延迟 矮小、骨龄落后 智能发育障碍 通贯手、关节松弛、肌张力低下 生长发育延迟 矮小、骨龄落后 智能发育障碍 通贯手、关节松弛、肌张力低下 伴发其他畸形：如先心、消化道畸形、性发育迟缓

细胞遗传学诊断 根据染色体核型分析分为3型 标准型：47，XX(XY) ＋21 占95％ 减数分裂时染色体不分离所致 易位型：多为罗伯逊易位，占2.5-5% D/G易位常见 嵌合体型： 正常与21三体细胞株混合，占2-4%

正常人染色体

21－三体标准型： 47，XY，＋21

易位型：46，XX，－14，＋t(14q21q)

21－三体综合征荧光原位杂交 (FISH)

因无有效的治疗方法，遗传咨询、预防为主 咨询对象： 母亲年龄在35岁以上 产前诊断 已生育过先天愚型患儿或畸形死胎 有染色体畸变家族史：平衡易位携带者 经常接触放射线或化学物质的孕妇 产前诊断 传统：绒毛膜或羊水穿刺染色体核型分析 母体血清生化检测： AFP、HCG、E3 21－三体胎儿其孕母血AFP及E3降低，HCG增高