（Nephrotic Syndrome, NS） 肾病综合征 （Nephrotic Syndrome, NS） 四川大学华西医院肾内科 刘芳 电子邮件：liufangfh@163.com 联系电话：18980601214

Definitions of the NS Massive proteinuria (urine protein > 3.5 g/24h) Hypoalbuminemia (Alb < 30 g/L) Generalized edema Hyperlipidema 1. No Hematuria or very Little 2. No Azotemia 3. The various components are related! 4. Leak protein -> hypoalbuminemia -> edema

Causes of the NS 分类 儿童 青少年 中老年 原发性 MCD MPGN MN MsPGN FSGS 继发性 AP HBV SLE DN Amyloid MM Neoplasia

Causes of the NS WHY NOT diabetes in childhood? It takes 10-15 years to get the serious glomerular injury caused by DM. ANOTHER MUST KNOW POINT

Pathogenesis of NS 免疫因素 非免疫因素 破坏 孔径屏障 电荷屏障 蛋白尿 蛋白尿发生机制

Pathogenesis of NS 肾病综合征水肿形成机制 A B 肾小球滤过膜屏障受破坏 ↑血浆蛋白(白蛋白±球蛋白)漏出 ↓血浆白蛋白 和血浆渗透压 ↑细胞内吞 滤过的蛋白 ↑ 组织间液量 ↓间质渗透压 (当血浆渗透压<8mmHg， 跨毛细血管渗透压梯度消失) ↑肾小管(集合管) NaCl重吸收 (？ ↑Na/k ATP酶 ↑cGMP磷酸二酯酶) ↓血浆容量 水肿 血浆容量正常/增加/降低取决于A与B的相互作用 肾病综合征水肿形成机制

Pathogenesis of NS 慢性肾病脂质代谢异常肾损伤机理 ↓血浆蛋白 LPL、LCAT HDL异常 活力下降 肝脏 辅因子从 尿中丢失 活力下降 肝脏 CM、VLDL清除减慢 ↑LDL、Lp(a) 高脂血症 系膜细 胞的作用 肾小球内单核 巨噬细胞聚集 肾小球内 脂质沉积 肾小球硬化 慢性肾病脂质代谢异常肾损伤机理

Complications of the NS 感染 infections 血栓、栓塞并发症 embolism and thrombosis 急性肾衰竭 acute renal failure 蛋白质及脂肪代谢紊乱 metabolic disturbance of protein and lipid

肾病综合征发生感染的机制 蛋白质营养不良 免疫功能紊乱 免疫抑制剂的使用 是导致NS复发和疗效不佳的重要原因

肾病综合征发生高凝状态的机制 ↑肾小球滤 过膜通透性 低白蛋白血症 液体从血管漏出 尿液丢失 凝血抑制 物,纤溶酶 原增加 内皮细胞 功能受损 ↑血小 板聚集 ↑肝脏合成 纤维蛋白原、 辅因子、脂 蛋白等 血液浓缩 高凝状态 类固醇治疗 利尿剂 免疫性损伤 肾静脉血栓最常见；肺血管，下肢静脉，脑血管等等 血栓和栓塞并发症是直接影响NS治疗效果和预后的重要原因

肾病综合征急性肾功能衰竭发生机制 低白蛋白血症 低血浆胶体渗透压 水份外渗 部分病例 有效血容量不足 肾间质高度水肿 压迫肾小管，大量管型阻塞肾小管 ↓肾血流量 肾小管腔高压 肾前性氮质血症 扩容、利尿 ↓GFR 肾小管上皮损伤、坏死 恢复 急性肾功能衰竭

肾病综合征的诊断和诊断思维程序 确诊肾病综合征 确认病因（排除诊断法） 判定有无并发症 病理诊断（自学）

病因的鉴别诊断 过敏性紫癜肾炎(Allergic Purpura) 狼疮性肾炎(Lupus Nephritis) 乙肝病毒（HBV）相关性肾炎 糖尿病肾病( Diabetic Nephropathy) 肾淀粉样变性(Amyloidosis) 骨髓瘤性肾病( Multiple Myeloma) 肿瘤相关性肾炎（Neoplasia Nephritis）

肾病综合征的病理类型

Minimal Change Disease LM-no change IF -negative EM-effacement of foot processes Clinical Course SHOW PICS LM EM EM (NORMAL) The most common cause of childhood NS Explosive onset of edema (develops over days to weeks) Usually a rapid response to steroid Rx

MCD发病机制 病毒、药物 肿瘤、过敏 T淋巴 细胞异常 释放出淋巴因子 肾小球通透性因子 基底膜电荷丢失 大量蛋白尿

MCD激素治疗的反应类型 治愈：初治有效，无复发 不经常复发：初治有效，6个月内有一次复发 经常复发：初治有效，6个月内有2次以上的复发 激素依赖：初治有效，激素减量过程中复发，或 停药2周内复发 激素抵抗：初治有效，但随后复发对激素无反应， 或初治对激素无反应(儿童服药5周， 成人服药6周无效)

MCD肾病综合征复发的诱因 感染：上呼吸道、消化道、皮肤 药物：NSAID、α干扰素 锂：罕见(通常引起慢性间质性肾炎) 金：罕见(通常引起膜性肾病) 过敏：花粉、灰尘、昆虫叮咬、免疫接种

MCD的转归及预后 2/3儿童MCD，出现复发 50%儿童MCD复发次数大于4次 <5%儿童成年后复发 肾活检证实FSGS FSGS血浆蛋白正常，24小时尿蛋白<3g/d 10年肾衰发生率为10-15%，但尿蛋白>3g/d 血浆蛋白降低，50%进展至终末期肾衰。

Clinical Course Mesangial proliferative Glomerulonephritis (MsPGN) LM-diffuse glomerular mesangial proliferation and matrix deposition IF -IgA or non-IgA;C3 EM- mesangial proliferation and matrix deposition Clinical Course The most common cause hematuria Usually a good response to steroid Rx

临床表现 1.青少年常见，男女比例为1.5-2.3:1 2.无症状性蛋白尿 3.孤立性血尿 4.蛋白尿合并血尿 5.肾病综合征 6.高血压20%-40% 7.肾功能不全：10%-25%

MsPGN的治疗 1. 与微小病变肾病综合征治疗相似 2. 肾脏病理变化轻、肾功能正常的肾病综合征 强的松：1mg/(kg.d)，8-12周后逐渐减量 环磷酰胺：2mg/(kg.d)，累积量6-8g后停药 苯丁酸氮芥：0.15-0.2mg/(kg.d)，服8-12周 环孢素A：4-5mg/(kg.d)，3个月后渐减量 3. 肾脏病理变化重，出现明显慢性肾功能不全，不用激素和细胞毒药物，按非透析疗法处理

FSGS发病机制 病毒感染等 → T细胞功能改变、释放通透因子 → 系膜细胞 → TGF-β、PDGF → FSGS

Primary Focal Segmental Glomerular Sclerosis, FSGS Clinical Course Usually presents with a more gradual onset of NS Higher incidence of hematuria and hypertension Poor response to steroids 40% - 50% develop end stage renal failure within 10 years Seen in all ages #2 cause of Primary NS in both Children and Adults 15%-20% of all cases of NS LETS LOOK AT THE PRIMARY FORM… NOTE THAT THOUGHT THERE IS HEMATURIA, THERE ARE NOT RBC CASTS THIS IS A NEPHROTIC DISEASE NOT A NEPHRITIC ONE! LONG TERM AGAIN, NOT SO GOOD *** HIV *** Heroin addiction Secondary to other forms of GN Glomerular ablation nephropathy Secondary FSGS

FSGS临床表现 蛋白尿 非肾病综合征(1-2g/d) 儿童 多见 血尿 >50% 肾功能不全 >1/3 高血压 1/3成人多见

FSGS预后 非肾病综合征型FSGS：10年后肾存活率> 80% 蛋白尿>10g/d：3年内大多数进入ESRD

膜性肾病 (Membranous glomerulonephritis) 膜性肾病占成人肾综25%，大于1g/d蛋白尿病人中，膜性肾病占20% 多发生于成年男性，男:女=2:1， 成人:儿童=26:1 大多数表现为肾病综合征，10%~20%病人蛋白尿<2.0g/d

Membranous glomerulonephritis LM -diffuse thickening of capillary wall (spikes) IF - granular pattern EM - membranous and subepithelial deposits Silver Stain “Spikes” -OPATHY IS DISEASE OR CONDITION OF -IT IS IS INFLAMMATION THUS (SEE SLIDE) SHOW PICS 1. SILVER 2. SILVER (WNL) 3. SILVER 4. IF 5 EM LO 6. EM HI 7. EM HI 8. EM (WNL) Mildly Thickened Capillary Loops Positive Granular IF Subepithelial deposits Effacement of Foot Processes

膜性肾病的分期 根据电镜观察，膜性肾病分为四期 Ⅰ期：电子致密物沉积在上皮下，周围没有基底膜反应 Ⅱ期：电子致密物沉积周围，基膜形成“钉突状”突起 Ⅲ期：电子致密物四周被基底膜包绕 Ⅳ期：基底膜增厚，不规则透亮区

膜性肾病的预后 肾存活率： 5年 86% 10年 65% 15年 59% 虽然10年35%膜性肾病进入慢性肾衰，但25%在5年内完全自发缓解。 未治疗的膜性肾病：10%在12个月完全缓解 16%在24个月完全缓解 22%在36个月完全缓解

膜增殖性肾炎 MPGN占肾活检标本的10%，发生率在降低。90%Ⅰ型和70%Ⅱ型发生在8~16岁儿童。男:女=1.2:1

MPGN临床表现及预后 肾综 1/2病人 无症状血尿和蛋白尿 1/4 肾炎综合征 1/4-1/3 10年肾存活率 65% 肾综 1/2病人 无症状血尿和蛋白尿 1/4 肾炎综合征 1/4-1/3 10年肾存活率 65% Ⅰ型伴肾综，10年肾存活率40% 不伴肾综，10年肾存活率85% Ⅱ型：预后较Ⅰ型差，临床缓解率<5% 8-12年进入肾衰

原发性肾病综合征(临床诊断和治疗思路) 激素和免疫抑制剂 MCD 轻系摸 MN FSGS MPGN 儿童及青少年 中、老年 单纯性肾病综合征 伴肾炎综合征 肾活检、临床-病理确诊 (P)规范化治疗 MCD 轻系摸 MN FSGS MPGN 激素 无效 抵抗 有效8~12周后 按规范撤药 激素依赖 稳定 激素和免疫抑制剂 除外可逆因素 定期复查 UP, BP, RF 肾活检

肾病综合征的治疗 一般治疗 并发症的治疗 对症治疗 抑制免疫与炎症反应 降脂治疗 抗凝治疗 中医药治疗（雷公藤多甙）

一般治疗 休息 优质蛋白饮食（0.8~1.0g/（kg·d）） 保证足够的热量（30~50kcal/ （kg·d) ） 富含多聚不饱和脂肪酸及可溶性纤维的饮食

并发症及其治疗1—感染 痤疮 局部治疗为主：碘酒和酒精 隐性感染 口腔、肛周脓肿等：切开引流 特发性腹膜炎 压痛（-），反跳痛（+），腹水WBC↑ 去除感染

并发症及其治疗2—血栓栓塞 疾病分类 例数 RVT % 膜性肾病 26 12 46.2 系膜增生性肾炎 22 10 45.5 IgA肾病 4 40 微小病变肾病 14 7 50 膜增殖性肾炎 3 肾局灶硬化 2 1 肾增生硬化或局灶增生硬化 其他原发肾小球病 狼疮肾炎 11 6 54.5 肾淀粉样变 过敏性紫癜 合计 100 46 程蕙芳等。中华医学杂志 1992；72（7）：416-419

肾静脉血栓形成的分布 疾病分类 RVT的分布 1个II度分支 2个II度分支 2个以上分支或主干 膜性肾病 6 系膜增生性肾炎 4 2 系膜增生性肾炎 4 2 IgA肾病 1 微小病变肾病 3 肾增生硬化或局灶硬化 过敏性紫癜 肾淀粉样变 狼疮肾炎 合计 21 11 14 程蕙芳等。中华医学杂志 1992；72（7）：416-419

肾静脉血栓形成的分布 右主干、上、中肢RVT-MN-40/M（秘清玉） 二级以下分支血栓形成不影响激素的疗效

并发症3及其治疗—蛋白质营养不良 机体抵抗力差 蛋白结合物质的丢失：如激素类 甲状腺激素：影响对激素的敏感性 生长激素：长期缺乏可影响生长

并发症及其治疗4—急性肾衰竭 肾病综合征合并特发性ARF 肾前性氮质血症 严重水肿 血容量相对不足 实际GFR小于50ml/min 应用利尿剂 应用ACEI和/或NSAID

对症治疗 利尿消肿：先扩容，再利尿 减少蛋白尿 （不建议） 噻嗪类利尿药(氢氯噻嗪） 潴钾利尿药（氨苯喋啶、螺内酯） 袢利尿药（呋塞米、布美他尼） 滲透性利尿药（低右、代血浆） 提高血浆胶体滲透压（血浆、白蛋白） 减少蛋白尿 （不建议） ACEI（卡托普利、贝那普利） ARB（氯沙坦、缬沙坦）

主要治疗－抑制免疫与炎症反应 糖皮质激素 （强的松predisone、甲基强的松龙methylprednisolone ） 细胞毒药物 （环磷酰胺CTX、氮芥Chlormethine 、盐酸氮芥） 环孢素A (CsA) 麦考酚吗乙酯（MMF, 骁悉）,FK506

糖皮质激素的治疗原则 起始足量 (1.0mg/(Kg·d)，8～12w) 缓慢减量 (每1～2周减原剂量的10%) 长期维持 (以最小有效剂量5～10mg/d维持半年以上）

糖皮质激素应用的注意事项 有效后撤药过快 疗程不足 足疗程后撤药过快 严重水肿 糖皮质激素片剂不能有效吸收 静脉制剂：MP--40mg/d 肝功能差 强的松龙

激素疗效的评价 激素敏感型(Steroid sensitive) (指用药8～12周内缓解) 激素依赖型(Steroid dependent) (指激素减到一定程度即复发) 激素抵抗型(Steroid resistance) (指激素治疗无效)

临床常用各种糖皮质激素的特点 剂型 半效期* 抗炎能力 水钠潴留 等效剂量 考的松 8-12h 0.8 1.0 25mg 氢可的考 20mg 泼尼松 12-36h 3.5 5mg 泼尼松龙 4 甲泼尼龙 5 ± 4mg 阿塞松 － 地塞米松 36-54h 30 0.75mg *半衰期可因同时应用其它药物而发生变化

长期应用激素的副作用 感染 类固醇性糖尿病 医源性库欣症 骨质疏松 股骨头坏死

细胞毒及免疫抑制剂作用机理 烷化剂 B淋巴细胞 T淋巴细胞 体细胞 MMF DNA和RNA 从头合成 LEF 环孢素A FK506 calcineurin 环孢素A FK506 LEF

细胞毒药物的应用－环磷酰胺（CTX） 用于激素依赖型或激素抵抗型 一般不作为首选或单独用药 100mg/d 分次口服 200mg隔日静注；1g每月1次；1.2g两周1次 累积剂量为6～8g； 不良反应主要为 骨髓抑制 中毒性肝损伤 性腺抑制（尤其男性） 出血性膀胱炎 胃肠道反应 脱发

抗凝治疗 血浆白蛋白低于20g／L 即应开始抗凝治疗 肝素或低分子肝素／华法令或香豆素类药物 维持凝血时间／凝血酶原时间于正常的一倍 抗凝的同时可辅以抗血小板药物 发生血栓、栓塞者尽早给予溶栓治疗 抗凝及溶栓治疗时均应避免药物过量导致出血

抗凝剂使用方法 肝素： 1000 u/h VD 8~10h 低分子肝素：5000u 皮下 2/d 华法令： 需在肝素或低分子肝素使用5~7天后，PT达到正常1.5~2倍，才可使用

抗血小板制剂使用方法 阿斯匹林 50~100mg 1/d 潘生丁 100~200mg 3/d 抵克力得 0.25g 1/d

停用抗凝剂的指征 抗凝治疗 >6个月 血清白蛋白 >30g/L 24h尿蛋白 <3.5g/L

肾病综合征的预后 预后取决于以下因素 病理类型 临床症状：大量蛋白尿，高血压，高血脂 并发症的存在 MCD, MsPGN MN, MPGN, FSGS 临床症状：大量蛋白尿，高血压，高血脂 并发症的存在

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