药物分析 第八章 药品质量标准的制订

主要内容： 1. 制订药品质量的目的、意义和原则。 2. 制订药品质量标准的主要内容。 3.药品质量标准起草标准说明的编写原则。

第一节 概述 药品质量标准的定义： 药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定；是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。

一、药品质量标准的分类

二、药品质量标准制定的基本过程 药品质量标准的建立主要包括以下过程： .确定质量标准研究的内容 .进行相关方法学的研究 .确定质量标准的项目及限度 .制订及修订质量标准。

1.药品质量标准研究内容的确定 （1）药品的特性 （2）制备工艺对药品质量的影响 （3）药品的稳定性

2.药品质量标准制订的研究方法 包括方法的选择和方法的验证。 文献资料的查阅及整理 有关研究资料的了解

3.药品质量标准研究项目及限度的确定 质量标准中既要设置通用性项目，又要设置针对产品自身特点的项目，能灵敏地反映产品质量的变化情况。 质量标准的研究项目： 质量标准中既要设置通用性项目，又要设置针对产品自身特点的项目，能灵敏地反映产品质量的变化情况。 限度的确定： 通常基于安全性、有效性的考虑，还应注意工业化生产规模产品与进行安全性、有效性研究样品质量的一致性。

4.药品质量标准制订的阶段性 （1）临床研究用质量标准 （2）生产用试行质量标准 （3）生产用正式质量标准

三、药品质量标准的制订 1.制订的一般原则 安全有效性 先进性 针对性 规范性 必须坚持质量第一，充分体现“安全有效、 技术先进、经济合理、不断完善”的原则

2.限度确定的一般原则 3.药品质量标准的格式和用语 质量标准应按现行版《中华人民共和国药典》的格式和用语进行规范，注意用词准确、语言简练、逻辑严谨，避免产生误解或歧义。

4.药品质量标准的制定（起草）说明 原料药质量标准起草说明的内容 .概况 .生产工艺 .标准制定的意见和理由 .与国外药典及原标准比对，对本标准的水平进行评价 .起草单位和复合单位对对本标准的意见 .主要的参考文献

四、药品质量标准的修订 1.质量标准修订的必要性 2.质量标准修订的一般原则

第二节 药品质量标准研究的内容 一、药品质量标准研究用样品和对照品 .药品质量标准研究一般需采用试制的多批样品进行，其工艺和质量应稳定。 第二节 药品质量标准研究的内容 一、药品质量标准研究用样品和对照品 .药品质量标准研究一般需采用试制的多批样品进行，其工艺和质量应稳定。 .新的对照品应当进行相应的结构确证和质量研究工作，并制订质量标准。

二、原料药质量标准研究的一般内容 质量标准中的项目主要包括： 药品名称：通用名、汉语拼音名、英文名 化学结构式、分子式、分子量、化学名， 含量限度 性状、理化性质 鉴别， 检查：纯度检查及与产品质量相关的检查项等 含量（效价）测定 类别，贮藏，制剂，有效期等项内容。

1.性状 （1）外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性等 （2）溶解度 （3） 熔点或熔距 (4)旋光度或比旋度 (5)吸收系数 (6)其他 相对密度、凝点、馏程、折光率、黏度、碘值、酸值、皂化值、羟值等：

2.鉴别 原料药的鉴别试验要采用专属性强，灵敏度高、重复性好，操作简便的方法. 常用的方法: 化学反应法 色谱法 光谱法

检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容。 3.检查 检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容。 检查项目： (5)粒度 (1)一般杂质 (2)有关物质 (3)残留溶剂 (4)晶型 (6)溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度 (7)干燥失重和水分 (9)其他 (8)异构体

4.含量（效价）测定 凡用理化方法测定药品含量的称为“含量测定”，凡以生物学方法或酶化学方法测定药品效价的称为“效价测定”。

三、制剂质量标准研究的一般内容 药品制剂的质量标准研究，通常应结合制剂的处方工艺研究进行。其内容应结合不同剂型的质量要求确定。 制剂质量标准中的项目主要包括：药品名称（通用名、汉语拼音名、英文名），含量限度，性状，鉴别，检查（与制剂生产工艺有关的及与剂型相关的质量检查项等），含量（效价）测定，类别，规格，贮藏，有效期等项内容

四、药品质量标准的研究方法 1.方法的选择及验证的一般原则 2.常规项目试验的方法 方法的选择要有依据，包括文献的、理论的及试验的依据，保证所用方法的可行性； 2.常规项目试验的方法 常规试验可参照现行版《中华人民共和国药典》凡例和附录收载的方法进行。

3.针对所研究药品的试验方法 如鉴别、杂质检查、残留溶剂检查、制剂的溶出度或释放度检查，以及含量测定等，均应在详细的方法学研究基础上确定适宜的试验方法。

第三节 中药、天然药品质量标准的编写要求 中药制剂质量标准正文内容按名称、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、规格、贮藏等项顺序排列。除名称外，其余各项加鱼尾号“【】’作为该项小标题。

一、名称 系指药品通用名称。汉语拼音参照中国药典规范书写。 仿制品种：仿制品种名称应与被仿制品种一致。 改剂型品种：应为原剂型药品名称（不含剂型名称）+现剂型名称。 其他新药：应符合《中药命名原则》。

二、处方 1.中国药典、部颁标准已收载的药材，一律采用最新版规定的名称。 2.药味排列：应按“君臣佐使”顺序排列，非传统处方，也可按药品作用主次排列。 3.药引及辅料

4.处方中药材与炮制品写法： 处方中药材不注明炮制要求的均指净药材（干品）。 处方中药材属炮制品的，一般均用括号注明，如黄芪（蜜炙）、当归（酒炒）、地榆（炭）等。 如炮制品已作为单列品种收载于药典正文中，可直接使用其名称，如制何首乌，不写“何首乌（制）”。 5.处方量： 药材的用量一律用法定计量单位，重量以g、容量以ml表示。固体制剂、液体制剂等制成总量一般以1000g（袋）、1000片（粒）、1000ml表示，实际应用时，可按比例折算。

三、制法 制法项下主要叙述处方共多少味、各味（组）药处理的关键工艺（如提取溶媒、次数、时间；纯化、干燥条件等）、与质量控制相关的参数（如清膏相对密度）、使用药引、辅料的名称和用量、成品的制成总量等。

四、性状 五、鉴别 应按颜色、外形、气味依次描述。 鉴别项下原则上首选君药、毒剧药、贵重药，易混淆药材及货源紧张的药材作鉴别，药味较少的品种应尽可能作理化鉴别。

六、检查 按中国药典附录各制剂通则项下规定的检查项目进行检查。 1.无其他项目可写成“【检查】应符合××剂项下有关的各项规定（中国药典××年版一部附录××）”。 2.有制剂通则规定以外的检查项目时，应分别描述检查项目、规定限度及具体方法。 3.检查项的一般书写顺序为：相对密度、pH值、乙醇量、总固体、水分、干燥失重、总灰分、酸不溶性灰分、重金属、砷盐等。

七、浸出物 八、含量测定 中药固体制剂以浸出物的量以控制药品质量时，必须具有针对性和控制质量的意义。 含量测定方法有容量分析法、重量分析法、分光光度法（包括比色法）。薄层一分光光度法、气相色谱法、高效液相色谱法、薄层扫描法、其他理化检测方法以及生物测定法。

第四节 化学药品质量标准中杂质限度的制订 一、杂质的分类 质量标准研究范畴中的杂质按其理化性质一般分为三类： 1.有机杂质 第四节 化学药品质量标准中杂质限度的制订 一、杂质的分类 质量标准研究范畴中的杂质按其理化性质一般分为三类： 1.有机杂质 包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的物质。

2.无机杂质 是指在原料药及制剂生产或物料传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。 3.残留溶剂 是指在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物。

二、分析方法的选择 分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的专属性与准确性，因此，在进行杂质研究时首要问题是选择合适的杂质分析方法。

有机杂质的检测方法包括化学法、光谱法、色谱法等，因药品结构及降解产物的不同采用不同的检测方法。 1.有机杂质的分析方法 有机杂质的检测方法包括化学法、光谱法、色谱法等，因药品结构及降解产物的不同采用不同的检测方法。 2.无机杂质的分析方法 对于采用新生产工艺生产的新药，采用离子色谱法及电感耦合等离子发射光谱－质谱（ICP-MS）等分析技术，对产品中可能存在的各类无机杂质进行定性、定量分析，

3.残留溶剂的分析方法 残留溶剂通常用色谱技术，若仅存在第三类溶剂；可用非专属性的方法，如干燥失重法来检查。

三、杂质检测数据的积累 杂质检测数据的积累是制订质量标准中杂质限度的重要依据之一，它包括质量标准研究过程中所有批次样品（包括用于安全性、临床研究的样品）的杂质检测数据。

四、杂质限度的制订 质量标准中应详细说明各杂质的检测方法及其限度。在制订质量标准中杂质的限度时，首先应从安全性方面进行考虑，尤其对于有药理活性或毒性的杂质，其次应考虑生产的可行性及批与批之间的正常波动，还要考虑药品本身的稳定性。

第五节 质量标准分析方法的验证 为使结果准确、可靠，必须对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证，以充分表明分析方法符合检测项目的目的和要求，即对方法进行验证。

一、需要验证的检测项目 检测项目是为控制药品质量，保证安全有效而设定的测试项目。原则上每个检测项目采用的分析方法，均需要进行方法验证。方法验证的内容应根据检测项目的要求，结合所采用分析方法的特点确定。

二、验证分析方法 分析方法是指为完成上述各检测项目而设定和建立的测试方法，一般包括分析方法原理、仪器及仪器参数、试剂、系统适用性试验、供试品溶液制备、对照品溶液制备、测定、计算及测试结果的报告等。

三、验证内容 验证内容包括方法的专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性等。

四、方法再验证 五、对方法验证的评价 方法再验证原则是根据改变的程度进行相应的再验证。 总体上，方法验证应围绕验证目的和一般原则来进行，方法验证内容的选择和试验设计方案应系统、合理，验证过程应规范严谨。

第六节 药品质量标准的起草说明示例

重酒石酸去甲肾上腺素注射液 质量标准和起草说明 一、概况 （一）去甲肾上腺素具邻苯二酚结构, 易氧化变质，配注射液时，常加入抗 氧剂焦亚硫酸钠和稳定剂EDTA-2Na。

（二）研究结果表明：去甲肾上腺素在 亚硫酸根的存在下，会形成无生 理活性、无光学活性的去甲肾上 腺素磺酸，且磺酸化合物的含量 随贮藏期的延长而增高。

（三）注射液在贮藏过程中还易发生消 旋化反应而降低活性。 pH值↓，焦亚硫酸钠↑：消旋化↑ pH值↑，焦亚硫酸钠↑：磺酸化↑ 通CO2和N2：氧化和消旋作用↓

二、生产工艺 儿茶酚在POCl3存在下与氯乙酸缩合得氯乙酰儿茶酚，与氨水进行胺化反应 生成去甲肾上腺素酮，与盐酸成盐后，用钯碳进行催化氢化，生成盐酸去甲肾上腺素，加氨水使之游离后得消旋体，再用酒石酸拆 分得本品。

本品为重酒石酸去甲肾上腺素加氯 化钠适量使成等渗的灭菌水溶液。含重 酒石酸去甲肾上腺素 （C8H11NO3·C4H6O6·H2O）应为标示量 的90.0～115.0%。 本品中可加适宜的稳定剂。

三、质量标准的制定 120℃加热3分钟或80～90℃与硫酸 共热2h则引起消旋化； 酸性下加热至50℃或在pH6时遇高 铁氰化物被氧化成去甲肾上腺素红，加 碱后则生成有荧光的3,5,6-三羟基异吲哚。 [性状] 本品为无色或几乎无色的澄明液 体；遇光和空气易变质。

[鉴别] （1）取本品1ml，加三氯化铁试液1滴， 即显翠绿色。 肾上腺素与去甲肾上腺素的共有反应， 而异丙肾上腺素遇三氯化铁显深绿色。

（2）取本品加酒石酸氢钾的饱和溶液 10ml，加碘试液1ml，放置5分钟，加硫 代硫酸钠试液2ml，溶液为无色或仅显 微红色或淡紫色。（与肾上腺素或异丙 肾上腺素的区别） 肾上腺素可继续变为棕色多聚体 异丙肾上腺素变为红色

[检查] pH 应为2.5～4.5（附录I B） 由于工艺规定用稍过量的重酒石酸 与去甲肾上腺素成盐 [含量测定] HPLC法 内标法加校正因子 去甲肾上腺素与十二烷基磺酸钠形 成离子对。可不受去甲肾上腺素磺酸的 干扰。只是不能分离样品中的右旋体。

可采用的含量测定方法 （1）碘量法 JP（10） 原理 邻苯二酚结构易被氧化 缺点 磺酸化合物亦可被碘氧化 （2）亚铁比色法 前苏联药典（10） 原理 邻苯二酚与亚铁离子生成有 色配位化合物 缺点 磺酸化合物有邻苯二酚结构

（3）UV法 BP（1980） 原理 本品λmax=279nm 缺点 磺酸化合物λmax=280nm （4）旋光度测定法 ChP（1985年版） 原理 本品可被醋酐定量乙酰化 （本品比旋度-10°～12°， 三乙酰化物的比旋度-80°）

优点 去甲肾上腺素的分解产物及去甲 肾上腺素磺酸不被氯仿提取，能 真实反映本品中所含的生理活性 成分的量 缺点 操作繁琐、费时

计算

[类别] 同重酒石酸去甲肾上腺素 [剂量] 静脉滴注药 临用前稀释，每分 钟滴入4～10μg，根据病情调整 用量。 [注意] 静脉滴注量严防药液外漏。严重 动脉硬化者禁用。 [规格]（1）1ml：2mg （2）2ml：10mg [贮藏] 遮光，密闭，在阴凉处保存。

思考题： 1、制订药品质量标准的原则是什么？ 2、药品质量标准制订的主要内容有哪些？ 3、药品质量标准起草说明的编写原则是什么？