帕金森病的病因及发病机制研究进展 吉大二院神经内科 胡国华教授 博士生导师

概 述 帕金森病（PD），又称震颤麻痹，由英国医生James Parkinson首先描述，是一种中老年人常见的运动障碍疾病，以黑质多巴胺能神经元变性缺失和路易小体形成为病理特征，临床表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直及姿势步态异常等。 65岁以上老年人群患病率为2%。目前我国PD患者人数已超过200万。

与帕金森病发病相关的因素 帕金森病 目前发病机制尚未明确---研究表明下列因素均与PD发生有关 基因突变（遗传因素） 氧化应激 蛋白降解功能障碍 炎性/免疫反应 环境毒素 线粒体功能障碍 年龄老化 兴奋性氨基酸 …… 帕金森病

帕金森病的病因

病 因 帕金森病病因与发病机制十分复杂，至今病因未明，发病可能与下列因素密切相关： 年龄老化 帕金森病 环境因素 遗传

病 因 1. 年龄老化： 40岁以下发病率为10%，40-50岁为20%，50-60岁为40%，60岁以上为30%，年龄分布提示发病与年龄老化有关。 McGeer等研究发现大脑神经元的神经递质含量随年龄增长而减少，每10年下降5%-8%。故衰老本身成为PD的易感因素。 随衰老多巴胺下降的机制有两种，一部分是由于多巴胺神经元的减少，另一部分是衰老细胞内酶的合成受抑制。衰老引起的神经细胞减少以黑质和基底节减少幅度最大，只有当黑质多巴胺能神经元数目减少50%以上，纹状体多巴胺含量减少80%以上时，才会出现帕金森病的运动障碍症状。 年龄老化只是帕金森病的一个促发因素

病 因 环境中与MPTP分子结构相类似的工业或农业毒素可能是PD的病因之一。 2. 环境因素： 病 因 2. 环境因素： 20世纪80年代，发现吸毒者应用MPTP可出现PD的症状和病理表现，具体机制如下： MPTP B型单胺氧化酶 MPP＋ DA能神经元转运蛋白摄取 ROS 线粒体内 抑制线粒体呼吸链复合物I ATP减少 氧化应激反应 DA能神经元死亡 某些环境因素抑制线粒体呼吸链复合物I活性，使ATP生成减少，并促进自由基生成和氧化应激反应，导致DA能神经元变性死亡。 环境中与MPTP分子结构相类似的工业或农业毒素可能是PD的病因之一。

病 因 3. 遗传： PD患者绝大多数为散发病例，仅10％为家族性帕金森病。家族性PD患者多具有不完全外显的常染色体显性遗传或隐性遗传的特征，临床表现与散发性PD有所不同，如伴有共济失调、锥体束损害及起病早、病程短等。 遗传因素在年轻（年龄﹤40岁）的PD患者中起重要作用。 目前分子遗传学的研究证明导致PD发病的致病基因有13个，研究较多及功能相对清楚的基因有：Parkin基因、DJ-1基因、a-突触核蛋白基因、UCH-L1基因等。 有的学者推测PD患者可能存在有遗传控制的、对环境毒素代谢的某个环节有缺陷，当环境毒素如MPTP进入体内后，引起发病。

病 因 总之，PD并非单一因素所致，可能有多种因素参与。 病 因 总之，PD并非单一因素所致，可能有多种因素参与。 遗传因素可使患病易感性增加，但只有在环境因素及年龄老化的共同作用下通过氧化应激、线粒体功能衰竭、钙超载、兴奋性氨基酸毒性、细胞凋亡、免疫异常等机制导致黑质DA能神经元大量变性并导致发病。

帕金森病的发病机制

发病机制 多巴胺和乙酰胆碱是纹状体内两种重要的神经递质，功能相互拮抗，维持二者之间的平衡对于基底节环路活动起着重要的调节作用。 帕金森病时由于黑质多巴胺能神经元变性、缺失，纹状体内多巴胺含量显著降低，造成乙酰胆碱系统功能相对亢进，导致肌张力增高、运动减少等临床表现。 导致黑质多巴胺能神经元变性死亡的确切发病机制尚不完全清楚，目前研究表明氧化应激、线粒体功能缺陷、蛋白质错误折叠和聚集、胶质细胞增生和炎症反应等在黑质多巴胺能神经元变性死亡中起着重要作用。

发病机制 三种重要的作用机制互为因果，相互影响，都可能成为致病的始动因素。 氧化应激 外源性和内源性毒素 破坏线粒体功能或线粒体的功能缺陷 α-突触核蛋白异常表达和聚集 α-突触核蛋白基因突变

发病机制 1.氧化应激： 过量的自由基可以使生物膜中的不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应，后者对蛋白质和DNA产生氧化损伤，导致细胞变性死亡。 帕金森病患者的脑中脂质过氧化物明显增高，还原型谷胱甘肽的含量减少50%，氧化过剩和（或）抗氧化功能不足，细胞处于氧化应激状态产生过的氧衍生自由基，造成多巴胺能神经元受损死亡。 而残存的多巴胺能神经元中，因代偿作用是多巴胺的合成、代谢和更新的速率都加快，故又产生更多的氧自由基，进一步加重氧化应激。

发病机制 2.线粒体功能缺陷： 自由基是氧在线粒体代谢过程中产生的，如果线粒体功能受损，就会减少ATP的合成而增加氧自由基的生成，导致氧化应激。 研究发现帕金森病尸检标本中黑质和患者血小板中的线粒体呼吸链复合物I活性降低。 线粒体呼吸链复合物I缺陷的发现提示线粒体DNA功能异常可能与帕金森病的发病有关。

发病机制 3.蛋白过度表达和聚集： Lewy小体是帕金森病的主要病理特征之一，而纤维化的α突触核蛋白是构成Lewy小体的主要成分，因此α突触核蛋白与帕金森病的发病具有密切的关系。 目前已经证明在α突触核蛋白的转基因鼠和果蝇模型中能复制出帕金森病的主要病理变化，如Lewy小体样细胞内包涵体的形成、多巴胺能神经元的丢失及多巴胺能神经末梢退变等。 与常染色体隐性遗传的家族型帕金森病相连锁的Parkin基因和DJ-1基因的突变则与异常蛋白的降解有关，它们也参与了氧化应激的发生过程。

发病机制 上述诸因素的相互作用，形成一种恶性循环，使损害效应不断扩大，在此基础上激活小胶质细胞、启动炎症反应，导致神经营养因子缺乏，最终引起进行性神经元变性死亡。

帕金森病的病理及生化病理

病 理 PD的病理改变主要位于黑质，而且变性、脱落的细胞主要是致密带的多巴胺能细胞，不含有色素的网状带细胞则较为残存。 病 理 PD的病理改变主要位于黑质，而且变性、脱落的细胞主要是致密带的多巴胺能细胞，不含有色素的网状带细胞则较为残存。 此外，蓝斑核、迷走神经背核、中缝核等脑干中含有色素的神经细胞群也有明显的变性，基底节核也有较明显的病变。 PD的另一个病理特点是变性区残存的神经元胞浆内的Lewy小体，但Lewy小体的意义未明。最新的研究发现α-共核蛋白(α-Synuclein)突变在Lewy小体的形成中起重要作用。过去认为Lewy小体与PD的病因有关，但近年来的研究发现 Lewy小体是细胞正常成分-神经元丝（neurofilament）构成。Lewy小体不是PD特有，Lewy体痴呆也可以看到。

帕金森病病理诊断标准 ①多巴胺能神经元减少 (>50%)和黑质中存在胶质细胞 ②在黑质或蓝斑中至少存在一个路易小体(在这些区域的3~4张病理切片，不重叠 ) ③没有能产生其他帕金森症的病理证据

帕金森病的神经病理 正常人 帕金森患者 黑质：正常 中脑黑质脱色 黑质神经元的丢失 黑质神经元存在

帕金森病病理并非始于黑质致密部 ——Braak病理分级 运动前期1：（延髓:IX,X运动神经背核,前嗅核,嗅球,中央网状带）嗅觉障碍。 运动前期2：（延髓和桥脑被盖：中缝核尾側，网状巨细胞核(NRMC)，蓝斑－蓝斑下区复合体LC）睡眠，头痛，运动减少，情感障碍。 运动前期3：（中脑: 黑质致密部SN，杏仁核A，中脑被盖部桥脑大脑脚核PPN，基底前脑巨细胞核）色觉，体温调节，认知，抑郁，背疼。 期4：（丘脑和基底节）四主症。 期5：（新皮层多模式）运动波动，频发疲劳。 期6：（新皮层单模式）错乱，视幻觉，痴呆，精神症状。 大脑 中脑 桥脑 延髓

临床症状阈的假设 黑质致密部受损后(蛋白聚积),增加了多巴胺能神经元的特异性氧化应激过程:增加多巴胺转换, Fe＋＋兴奋性毒性作用, 改变细胞的内环境 加速黑质细胞的死亡,使黑质变性达到症状阈（黑质细胞减少50％，多巴胺减少70%-80%），这种过程比疾病其他方面（非黑质变性）的临床表现进展更快 在疾病的进展期，多巴胺缺乏的临床症状占主导地位；发展到疾病的后期，此时其他的脑区受累的程度到达症状阈值时，他们所引起的非多巴胺能的症状变得明显而导致残疾（掩盖了多巴胺缺乏产生的症状）。

帕金森病的生化病理 对该病治疗药物的研制多基于这些理论 脑内存在多条DA递质通路，重要的是黑质—纹状体通路，该通路DA能神经元在黑质致密部，正常时自血流摄人 酪氨酸羟化酶 ( TH） 左旋酪氨酸 左旋多巴(L-Dopa) 多巴脱羧酶（DDC） DA DA通过黑质—纹状体束作用于壳核和尾状核细胞。 单胺氧化酶抑制剂（细胞内） DA 抑制 高香草酸(HVA) 儿茶酚—氧位-甲基转移酶抑制剂（外周） 对该病治疗药物的研制多基于这些理论

帕金森病的生化病理 DA和乙酰胆碱(ACh)作为纹状体中两种重要神经递质系统，功能相互拮抗，两者维持平衡对基底节环路活动起重要的调节作用 PD患者 DA↓-----黑质，纹状体DA通路变性 ACh ↑ ACh系统功能相对亢进 引起------------肌张力增高、动作减少 中脑-边缘系统和中脑—皮质系统的DA含量显著减少→可能是智能减退、行为情感异常、言语错乱等高级神经活动障碍的生化基础。

帕金森病的生化病理 近期的一些研究认为PD病人的5-HT减少，与病人震颤、抑郁和睡眠障碍有关 DA递质减少的程度与患者症状的严重度一致 代偿期--病变早期通过 DA更新率增加(突触前代偿) DA受体失神经后超敏(突触后代偿) 可使临床症状不出现或不明显 失代偿期 产生典型PD症状 近期的一些研究认为PD病人的5-HT减少，与病人震颤、抑郁和睡眠障碍有关

多巴胺 纹状体多巴胺 受体 正常人 Nigrostriatal nerve terminals 纹状体神经元 激活的受体 正常的神经元功能

帕金森患者 纹状体神经元 纹状体多巴胺 受体 多巴胺 激活的受体 未激活的受体 正常神经元功能 Nigrostriatal nerve terminals 纹状体神经元 Nigrostriatal nerve terminals 激活的受体 未激活的受体 正常神经元功能

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