移 植 免 疫 学

History

EARLY EXPERIMENTS 1902 - The first sucessful experimental kidney transplants were performed at the Vienna Medical School in Austria with animals.

1909 - The first kidney transplant experiments were performed in humans in France using animal kidneys. A surgeon inserted slices of rabit kidney into a child suffering from kidney failure.  Although “the immediate results were excellent” the child died about 2 weeks later. While such transplants did sucessfully produce urine, they lasted only for about an hour before ceasing to function. Scientists of the time believed kidney transplants were possible, but their success was limited by unknown “biochemical barriers,” which prevented long-term kidney survival

1933 - The first human-to-human kidney transplant was performed Unknown to doctors at the time, there were mismatches in donor and recipient blood groups and the donor kidney never functioned 1940’s - Sir Peter Medawar at the University of London experimented with the immunologic basis of organ rejection.

Early 1950’s - Cortisone-like medications were used to suppress the human body’s self-defense system (immune system), resulting in some kidney transplant success.

1954 - Joeseph E. Murray and his colleagues at Peter Bent Brigham Hospital in Boston performed the first truly successful kidney transplant from one twin to another.  This was done without any immunosuppressive medication.  A photograph of this procedure is seen above. Scientists predicted that immune system reactions should be minimal between identical twins (because their organs were indistinguishable to each other’s immune systems). More kidney transplants between identical twins were successfully performed, and some of those kidney recipients are still alive today

移植：在医学上应用自体或异体的正常细胞、组织或器官置换病变的或功能缺损的细胞、组织或器官，以维持和重建机体的生理功能，这种治疗方法称为移植。 移植排斥反应：移植手术后，移植物或受者体内的免疫细胞受刺激后而发生免疫应答反应。

移植的分类 自体移植：指移植物取自受者自体 同系移植：指遗传基因型完全相同或基本近似的个体间的移植 同种移植：是指同种内遗传基因不同的个体间的移植 异种移植：是指不同种属个体间的移植

第一节 同种器官移植排斥的机制 在进行同种移植后，由于供、受者之间的组织相容性抗原不同，故移植物可刺激受者的免疫系统产生免疫应答，导致排斥反应。 引起同种移植排斥反应的抗原：MHC抗原、mH抗原、HLA抗原

移植排斥反应的免疫学机制 针对移植物的细胞免疫应答机制：Tc、TD 针对移植物的体液免疫应答机制：Ig介导 NK细胞参与的排斥应答机制：人NK细胞表达KIR，正常情况下，当此类受体与自身细胞MHC-I类分子或自身抗原肽-自身MHC-I类分子复合物结合时，可产生负调节信号，从而抑制NK细胞的杀伤活性。当同种器官移植后，受者NK细胞的KIR不能识别移植物细胞表面的非己MHC抗原，从而被激活，并参与排斥反应的发生

Mechanism of alloreactive T-helper and T-cytotoxic cell activation in graft rejection

单向移植排斥反应 宿主抗移植物反应：宿主T细胞可识别移植物的同种异体MHC抗原并被激活，从而产生针对移植物的排斥反应 移植物抗宿主反应：若植入含有大量免疫活性细胞的同种组织器官，在宿主免疫功能低下的情况下，无力排斥移植物，而移植物中的免疫活性细胞可被宿主的组织相容性抗原激活，导致宿主组织器官的免疫损伤

直接同种异型识别 直接识别的证据与特点：导致HVGR发生的抗原主要来自移植物中残留的白细胞，其中最重要的是成熟的树突状细胞和巨噬细胞。所谓直接识别，是指受者T细胞可识别完整的同种异体MHC分子，而无须经受者APC对同种MHC分子的处理，也无须自身MHC分子参与提呈。

受者T细胞 受者T细胞 TCR 供者肽 MHC 供者APC 供者APC

实验证明，直接同种识别是发生移植排斥的重要机制。 由直接同种识别而导致的排斥反应具有两个特点：速度快，因为省略了抗原的摄取、处理和加工；强度大，因为每一个体中，具有同种反应性的T细胞占T细胞总数的2%，而针对一般异源性抗原的T细胞仅占总数的1/10000。 研究发现，通过直接识别激活的T细胞，其易于被免疫抑制药物所控制。 目前认为，直接识别机制在移植早期的急性排斥反应中起重要作用

直接识别的机制 根据MHC限制理论，同种移植排斥反应不应该发生；一种解释是供者抗原肽-异型MHC-II类分子可能模拟受者抗原肽-MHC-II类分子的结构。 可能机制：①异型MHC分子或异型抗原肽-MHC分子复合物可模拟受者MHC分子，或抗原肽-MHC分子复合物缺乏高度精确性，故每一模拟结构可被不同的T细胞克隆所识别；②供者APC表面的MHC分子通常与各种不同的自身肽结合为复合物，众多的抗原肽表位可刺激受者体内众多的特异性T细胞克隆；③供者APC表面的每一个MHC分子均可被提呈给受者T细胞，其数量远大于APC表面所提呈的一般外源性抗原肽

间接同种异型识别 间接识别乃指供者移植物的脱落细胞或MHC抗原经受者APC加工和处理后，以受者MHC-II类分子-抗原肽（即供者MHC分子的免疫原性肽段）复合物的形式提呈给受者的CD4+T细胞，使之活化。 间接识别也是移植排斥反应的重要机制，它在急性排斥反应的早期与直接识别机制协同发挥作用，并在急性排斥反应的中晚期和慢性排斥反应中起更为重要的作用。

受者T细胞 供者肽（即供者MHC分子的免疫原性肽段） 受者APC细胞

同种异体MHC分子含有某些称为优势肽的关键性肽段，它们在引发受者T细胞活化的过程中具有重要作用。 在间接识别中，由于受者T细胞主要是识别供者MHC分子上的某些肽段，故可通过人工合成的肽段来干扰间接识别过程，从而达到诱导移植耐受的目的

三、微嵌合状态与双向移植排斥 Starzl于1992年报道，在某些肝、肾移植而长期存活患者的皮肤、淋巴结、胸腺等组织中，发现存在供者来源的遗传物质或供者来源的白细胞。混合淋巴细胞培养，结果为阴性，提示这些肾移植患者已对供者组织抗原产生耐受。此现象被称为微嵌合状态（microchimerism）

双向移植排斥模式 双向排斥与微嵌合的形成 移植早期，移植物的过路细胞一旦进入受者血循环，刺激受者免疫细胞，发生HVGR。另一方面，受者的白细胞也可进入移植物内，刺激移植物中的免疫细胞，发生GVHR 微嵌合与移植耐受 在微嵌合及移植耐受形成过程中，长期存在于受者体内的供者DC（主要是不成熟DC）起关键作用。不成熟DC具有极强的摄取、处理抗原能力，也有一定的抗原提呈能力，但由于缺乏B7分子，故在抗原提呈过程中非但不能激活T细胞，反而可能导致抗原特异性T细胞变为不应答。

不成熟DC主要参与免疫耐受的诱导，而成熟DC参与诱导正应答。全身各组织器官均存在DC祖细胞、不成熟DC和成熟DC，但数量和比例不同。肝脏中DC最丰富，且多为不成熟DC和DC祖细胞，故肝移植后发生的排斥反应最弱。

第二节 移植排斥反应的类型 一、HVGR 为宿主体内致敏的免疫效应细胞和抗体对 移植物进行攻击，导致移植物被排斥。 第二节 移植排斥反应的类型 一、HVGR 为宿主体内致敏的免疫效应细胞和抗体对 移植物进行攻击，导致移植物被排斥。 超急性排斥反应 指移植器官与受者的血管接通后数分钟至1~2天内发生的排斥反应，可见于反复输血、多次妊娠、长期血液透析或再次移植的个体。由于受者体内预先存在抗供者组织抗原的抗体。 急性排斥反应 为同种异型移植中最常见的一种排斥反应，一般在移植后数天至两周左右出现，80%~90%发生于移植后一个月内。细胞免疫应答在急性排斥反应中发挥重要作用：CD4+、CD8+Tc细胞和NK细胞。

抗体与血管内皮细胞结合 补体持续激活 营养代谢障碍 血管内皮细胞损伤 机械性损伤 细胞免疫 急性排斥反应示意图

慢性排斥反应 发生于移植后数周、数月、甚至数年。其病变与慢性肾炎相似。在慢性排斥反应中，移植器官的功能衰退可能由免疫和非免疫两种机制造成。

移植物抗宿主反应 发生GVHR的条件 ①宿主与移植物间组织相容性抗原不符；②移植物中含有足够数量的免疫细胞；③移植受者处于免疫无能或免疫功能极度低下的状态。 GVHD的发生机制 主要是骨髓移植物中的成熟T细胞被宿主的异型组织相容性抗原所激活，增生分化为效应T细胞

同卵孪生的同胞间骨髓移植 不发生GVHR 白血病复发率达46% 自体骨髓移植患者白血病的复发率也很高 HLA全相同的异基因骨髓移植后，白血病复发率明显较低 移植物抗白血病反应

第三节 移植排斥反应的防治原则 供者的选择 红细胞血型检查、受者血清中细胞毒性预存抗体检测、HLA分型、交叉配型、次要组织相容性抗原型别鉴定 第三节 移植排斥反应的防治原则 供者的选择 红细胞血型检查、受者血清中细胞毒性预存抗体检测、HLA分型、交叉配型、次要组织相容性抗原型别鉴定 移植物或受者的预处理 移植物预处理、受者预处理 抑制受者的免疫应答状态 免疫抑制药物的应用、清除预存抗体、其他免疫抑制方法 移植后的免疫监测 淋巴细胞功能检测、免疫分子检测