The Way for Regulation of Metabolism 第四节 代谢调节方式 The Way for Regulation of Metabolism

单细胞生物 原始调节或细胞水平代谢调节: 通过细胞内代谢物浓度的变化， 对酶的活性及含量进行调节

高等生物 —— 三级水平代谢调节 细胞水平的代谢调节--- （区室化，酶活性）本章重点 激素水平的代谢调节（内分泌细胞→激素→ 细胞内代谢） 整体水平的代谢调节（中枢神经→神经递质→效应器→激素分泌→细胞内代谢）

物质代谢的三级水平调节 代 谢 调 节 细胞内酶的隔离分布 酶水平 细胞水平 激素水平 整体水平 变构调节 酶活性调节 快速调节 化学修饰调节 细胞水平 诱导合成 酶蛋白合成 代 谢 调 节 酶含量调节 迟缓调节 阻遏合成 酶蛋白降解 激素水平 整体水平 物质代谢的三级水平调节

一、细胞水平的代谢调节主要调节关键酶活性

（一）细胞酶系有特定细胞和亚细胞区域 的隔离分布 代谢途径有关酶类常常组成多酶体系，分布于细胞的某一区域或亚细胞结构中。

主要代谢途径多酶体系在细胞内的分布 多酶体系 分布 DNA及RNA合成 细胞核 糖酵解 胞液 蛋白质合成 内质网，胞液 戊糖磷酸途径 糖原合成 糖异生 脂酸合成 脂酸β氧化 线粒体 胆固醇合成 多种水解酶 溶酶体 磷脂合成 内质网 三羧酸循环 血红素合成 胞液，线粒体 氧化磷酸化 尿素合成 呼吸链

酶隔离分布的意义: 使同一代谢途径一系列酶促反应连续进行， 提高反应速率。 使各种代谢途径互不干扰，彼此协调。 有利于调节物对各途径的特异调节。

代谢途径是一系列酶促反应组成的，其速度及方向由其中的关键酶决定 。 关键酶催化的反应具有以下特点： ① 速度最慢，它的速度决定整个代谢途径的总速度，故又称其为限速酶(limiting velocity enzymes)。 ② 催化单向不可逆或非平衡反应，它的活性决定整个代谢途径的方向。 ③ 这类酶活性除受底物控制外，还受多种代谢物或效应剂的调节。

某些重要代谢途径的关键酶 代谢途径 关键酶 糖原分解 磷酸化酶 糖原合成 糖原合酶 糖酵解 己糖激酶 磷酸果糖激酶-1 丙酮酸激酶 糖有氧氧化 丙酮酸脱氢酶系 柠檬酸合酶 异柠檬酸脱氢酶 糖异生 丙酮酸羧化酶 磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 果糖双磷酸酶-1 脂酸合成 乙酰辅酶A羧化酶 胆固醇合成 HMG辅酶A还原酶 某些重要代谢途径的关键酶

代谢调节主要通过对关键酶活性的调节实现 变构调节 改变现有酶的结构 酶的代谢调节 快速调节 共价(化学) 修饰调节 酶蛋白的合成 改变酶的含量 迟缓调节 酶蛋白的降解

（二）小分子代谢物改变关键酶构象对酶活性变构调节 1．代谢途径关键酶多数受到变构调节 内源,外源小分子化合物作为变构效应剂与酶分子活性中心以外的某一部位特异结合，引起酶蛋白分子构象变化，从而改变酶的活性，这种调节称为酶的变构调节(allosteric regulation)或别构调节。

被调节的酶称为变构酶或别构酶 使酶发生变构效应的物质，称为变构效应剂 变构效应剂： 底物、终产物或其他小分子代谢物 • 变构激活剂allosteric effector ——引起酶活性增加 • 变构抑制剂allosteric effector ——引起酶活性降低。

一些代谢途径中的变构酶及其变构效应剂 代谢途径 变构酶 变构激活剂 变构抑制剂 糖酵解 己糖激酶 AMP、ADP、FDP、Pi G-6-P 磷酸果糖激酶-1 FDP 柠檬酸 丙酮酸激酶 ATP，乙酰CoA 三羧酸循环 柠檬酸合酶 AMP ATP，长链脂酰CoA 异柠檬酸脱氢酶 AMP，ADP ATP 糖异生 丙酮酸羧化酶 乙酰CoA，ATP 糖原分解 磷酸化酶b AMP，G-1-P，Pi ATP，G-6-P 脂酸合成 乙酰辅酶A羧化酶 柠檬酸，异柠檬酸 长链脂酰CoA 氨基酸代谢 谷氨酸脱氢酶 ADP，亮氨酸，蛋氨酸 GTP，ATP，NADH 嘌呤合成 谷氨酰胺PRPP酰胺转移酶 AMP，GMP 嘧啶合成 天冬氨酸转甲酰酶 CTP，UTP 核酸合成 脱氧胸苷激酶 dCTP，dATP dTTP

2．代谢途径的起始物或产物通过变构调节影响代谢途径 与底物结合 起催化作用 (寡聚酶) 变构酶 催化亚基 与变构效应剂 结合起调节作用 调节亚基

变构效应剂 + 酶的调节亚基 酶的构象改变 亚基聚合 原聚体、多聚体 、解聚 酶的活性改变 （激活或抑制）

3. 变构调节的生理意义 ① 代谢终产物反馈抑制 (feedback inhibition) 反应途径中的酶，使代谢物不致生成过多。 乙酰CoA 乙酰CoA羧化酶 丙二酰CoA 长链脂酰CoA

– + ②变构调节使能量得以有效利用，不致浪费。 G-6-P 糖原磷酸化酶 抑制糖的氧化， 减少ATP的生成 糖原合酶 促进糖的储存， 使能量得以储存。

③变构调节使不同的代谢途径相互协调。 柠檬酸 – + 6-磷酸果糖激酶-1 抑制糖的氧化 乙酰辅酶A 羧化酶 促进脂酸的合成

1．通过对酶蛋白的化学修饰调节代谢途径关键酶活性 （三）关键酶活性可由酶的化学修饰调节 1．通过对酶蛋白的化学修饰调节代谢途径关键酶活性 酶蛋白肽链上某些残基在不同催化单向反应的酶的催化下发生可逆的共价修饰(covalent modification)，从而引起酶活性改变，这种调节称为酶的化学修饰(chemical modification)调节又称为共价修饰调节。 特异催化酶共价修饰反应的酶称为转化物酶(converter enzymes)

化学修饰的主要方式： 磷酸化 - - - 脱磷酸化 乙酰化 - - - 脱乙酰 甲基化 - - - 去甲基 腺苷化 - - - 脱腺苷 SH 与 –S—S– 互变

酶促化学修饰对酶活性的调节 酶 化学修饰类型 酶活性改变 糖原磷酸化酶 磷酸化/脱磷酸 激活/抑制 磷酸化酶b激酶 糖原合酶 抑制/激活 丙酮酸脱羧酶 磷酸果糖激酶 丙酮酸脱氢酶 HMG-CoA还原酶 HMG-CoA还原酶激酶 乙酰CoA羧化酶 脂肪细胞甘油三酯脂肪酶 黄嘌呤氧化脱氢酶 SH/-S-S- 脱氢酶/氧化酶

蛋白激酶 磷酸化的酶蛋白 酶蛋白 磷蛋白磷酸酶 酶的磷酸化与脱磷酸化 ATP ADP Thr Ser Tyr -O-PO32- -OH H2O Pi 磷蛋白磷酸酶 酶的磷酸化与脱磷酸化

2.酶促化学修饰的特点 ②是由酶催化引起的共价键的变化，具有放大效应，效率较变构调节高。 ①酶都具有无活性（低活性）和有活性（高活性）两种方式。 在不同酶的催化下相互转变。催化互变反应的酶可受激素的调控。 ②是由酶催化引起的共价键的变化，具有放大效应，效率较变构调节高。 ③磷酸化与脱磷酸是最常见的方式。酶的1分子亚基发生磷酸化消耗1分子ATP，是体内调节酶活性经济而有效的方式。

同一个酶可以同时受变构调节和化学修饰调节。 变构调节：是细胞的基本调节机制，对维持细胞代谢物及能量平衡具有重要作用。当效应物浓度低时，难以应急。 化学修饰调节：在应激的情况下，少量激素的释放，即可通过级连酶促化学修饰反应，引起酶活性的改变，适应应激的需要。 同一酶可受两种调节方式的双重调节，二者相辅相成。

磷酸化酶b激酶的磷酸化修饰 磷酸化酶b AMP,Pi变构激活剂 ATP,G-6-P变构抑制剂 别构调节 变构调节 乙酰CoA羧化酶 化学修饰调节

（四）改变细胞内酶的含量可调节酶的活性 概念：通过调节酶的含量（即通过控制酶蛋白的合成与分解的速度）来实现对代谢反应速度和强度的调节。 特点：酶蛋白的合成或降解所需时间较长，消耗ATP较多，属迟缓调节，作用慢（几小时~几天）、持续时间长。

1．调节酶蛋白含量可通过诱导或阻遏酶蛋白基因的表达 增加酶合成的化合物称为诱导剂(inducer) 减少酶合成的化合物称为阻遏剂(repressor)

糖皮质激素诱导氨基酸分解酶和糖异生关键酶的合成。 常见的诱导或阻遏方式 Ⅰ 底物对酶合成的诱导和阻遏： 蛋白质增多，诱导尿素循环的酶合成增加 Ⅱ 产物对酶合成的阻遏： 胆固醇阻遏HMGCoA还原酶的合成。 Ⅲ 激素对酶合成的诱导 糖皮质激素诱导氨基酸分解酶和糖异生关键酶的合成。 Ⅳ 药物对酶合成的诱导 药物和毒物诱导微粒体加单氧酶或其他一些药物代谢酶的合成。

2．调节细胞酶含量也可通过改变酶蛋白降解速度 通过改变酶蛋白分子的降解速度，也能调节酶的含量。 溶酶体 —— 释放蛋白水解酶，降解蛋白质 蛋白酶体 —— 泛素识别、结合蛋白质； 蛋白水解酶降解蛋白质 某些因素如能改变或影响这两条降解途径,就可影响蛋白质的降解速度,调节代谢

二、激素通过作用特异受体调节代谢过程 激素作用机制： 机体相关组织分泌激素 内、外环境改变 靶细胞产生生物学效应，适应内外环境改变 激素与靶细胞上的受体结合 靶细胞产生生物学效应，适应内外环境改变

激素分类 按激素受体在细胞的部位不同，分为： Ι　膜受体激素 Ⅱ 胞内受体激素

Ι 膜受体激素 包括： 胰岛素、生长激素、促性腺激素、 促甲状腺激素、甲状旁腺激素， 生长因子等肽类，肾上腺素等儿茶酚胺类 Ι　膜受体激素 包括： 胰岛素、生长激素、促性腺激素、 促甲状腺激素、甲状旁腺激素， 生长因子等肽类，肾上腺素等儿茶酚胺类 这些激素是亲水的，难越过脂双层构成的细胞膜。 作为第一信使与细胞膜受体结合， 由受体将激素的调节信号跨膜传递到细胞内 然后通过细胞内产生的第二信使将信号逐级放大。

激素作用方式： 1．膜受体激素信号通过跨膜受体传递调节细胞代谢

Ⅱ 胞内受体激素 包括： 类固醇激素、甲状腺素、1，25（OH）2-维生素D3，视黄酸。 Ⅱ 胞内受体激素 包括： 类固醇激素、甲状腺素、1，25（OH）2-维生素D3，视黄酸。 这些激素是脂溶性的，可透过脂双层细胞膜，进入细胞内。 激素可与胞核内受体结合，再与DNA的特定序列结合，促进或抑制基因的转录，进而促进或阻遏蛋白质或酶的合成。

2．激素-胞内受体复合物可影响基因转录调节细胞代谢

三、机体通过神经系统及神经-体液途径整体调节体内物质代谢 代谢的整体调节是指机体在神经系统的主导下，通过神经-体液途径直接调控所有细胞水平和激素水平的调节方式，使不同组织、器官物质代谢途径相互协调和整合,以适应环境的变化，维持内环境的相对恒定。

（一）糖、脂和蛋白质代谢在不同饥饿状态有不同改变 1.短期饥饿时脂肪动员增加而减少糖的利用 糖原消耗 血糖趋于降低 胰岛素分泌减少 胰高血糖素分泌增加 引起一系列的代谢变化

（1）脂代谢变化 脂肪动员加强，酮体生成增多 脂酸成为肝、脂肪组织的基本能源 25%脂酸在肝脏生成酮体， 脂酸和酮体成为心肌、骨骼肌肾皮质的重要燃料 一部分酮体被大脑利用，但大脑仍然主要利用葡萄糖

（2）糖代谢变化 糖异生加强， 原料：30%乳酸，10%甘油，40%氨基酸 场所：主要肝脏（80%） 组织对葡萄糖利用降低

（3）蛋白质代谢变化 肌蛋白质分解加强， 氨基酸异生成糖

2．长期饥饿时各组织发生与短期饥饿不同的代谢改变 ： （1）蛋白质代谢变化 蛋白质分解减少，负氮平衡有所改善 （2）糖代谢变化 肾糖异生增强 肝糖异生的主要原料为乳酸、丙酮酸 （3）脂代谢变化 脂肪动员进一步加强,酮体生成增加 脑组织利用酮体增加,超过葡萄糖

（二）应激增加糖、脂和蛋白质分解的能源供应，限制能源存积 概念： 应激(stress)指人体受到一些异乎寻常的刺激，如创伤、剧痛、冻伤、缺氧、中毒、感染及剧烈情绪波动等所作出一系列反应的“ 紧张状态 ”。

机体整体反应： 交感神经兴奋 肾上腺髓质及皮质激素分泌增多 胰高血糖素、生长激素增加，胰岛素分泌减少 引起一系列的代谢变化

代谢改变： 1. 血糖升高 这对保证大脑、红细胞的供能有重要意义。 2. 脂肪动员增强 为心肌、骨骼肌及肾等组织供能。 3. 蛋白质分解加强 肌释出丙氨酸等氨基酸增加。 总之,应激时糖、脂、蛋白质代谢特点是分解代谢增强，合成代谢受到抑制。

应 激 1）血糖水平升高 糖异生作用 糖原磷酸化酶 cAMP介导的信息传递途径 肾上腺素胰高血糖素 糖原合酶 糖原分解 血糖 联合效应 应 激 1）血糖水平升高 糖原磷酸化酶 cAMP介导的信息传递途径 肾上腺素胰高血糖素 糖原合酶 糖原分解 血糖 联合效应 糖原合成 肾上腺皮质激素 胰高血糖素 糖异生作用 血糖 肾上腺皮质激素 生长激素 (-) 周边组织对糖的利用 血糖

2）脂肪分解作用增强 肾上腺素胰高血糖素 应激 交感神经兴奋 cAMP-蛋白激酶系统 甘油三酯脂肪酶 脂肪动员 3）蛋白质分解加强 肾上腺素胰高血糖素胰岛素 应激 肌肉蛋白质分解 糖异生 糖异生原料 尿素合成、排出

应激时机体的代谢改变 内分泌腺或组织 代谢改变 血中含量 胰腺α-细胞、β-细胞 胰高血糖素分泌增加、胰岛素分泌抑制 胰高血糖素↑ 胰岛素↓ 肾上腺髓质、皮质 去甲肾上腺素及肾上腺素分泌增加、皮质醇分泌增加 肾上腺素↑ 皮质醇↑ 肝 糖原分解增加、糖原合成减少、糖异生增强、脂酸β氧化增加、酮体生成增加 葡萄糖↑ 酮体↑ 肌 糖原分解增加、葡萄糖的摄取利用减少、蛋白质分解增加、脂酸β-氧化增强 乳酸↑ 氨基酸↑ 脂肪组织 脂肪分解增强、葡萄糖摄取及利用减少、脂肪合成减少 游离脂酸↑ 甘油↑

（三）肥胖是多种因素引起的食欲和能量调节紊乱引起的疾病 代谢综合征(Metabolic Syndrome, MS) ：以肥胖、高血压、糖代谢及血脂异常等为主要临床表现的症候群 。 表现为心脑血管病的多种代谢危险因素在同一个体内集结的状态。而超重和肥胖在MS发生、发展中起着决定性的作用。

1．肥胖者增加脂肪储存有不同类型 单纯性肥胖 体质性肥胖 ：青少年期多见的肥胖，主要由于脂肪细胞数量增加所致。 获得性肥胖：成人因营养过剩引起的肥胖，主要由于脂肪细胞体积增加，也有数量增加。 继发性肥胖症 某些神经、内分泌疾病引起。

肥胖诊断常用标准是体重指数（body mass index, BMI, BMI=体重 (kg)/身高2 (m2)。如体重超过标准体重的20%，或体重指数＞30即为肥胖。

2．正常食欲、进食和能量消耗的平衡受到神经、内分泌系统复杂调节 短期进食调节激素主要包括生长激素释放肽(ghrelin)和胆囊收缩素(cholecystokinin, CCK) 。 参与食欲、进食长期调节的激素包括胰岛素和瘦蛋白（leptin）。

3．肥胖者常表现胰岛素分泌、功能异常和糖脂代谢的紊乱 高胰岛素血症是肥胖的重要特征，也是促进肥胖形成的重要因素。 肥胖者常可表现胰岛素抵抗和高胰岛素血症。 肥胖者糖代谢表现异常。 肥胖者也存在脂代谢异常。

四、代谢组学是对小分子代谢物集合的整体水平研究 （一）代谢组学检测某一生物或细胞所有低相对分子质量代谢产物 代谢组学(metabonomics)是对某一生物或细胞所有低分子质量代谢产物进行定性和定量分析，检测活细胞中代谢变化的研究领域。

（二）代谢物组学研究需要高通量定量检测技术和大规模的计算 代谢物组学研究有样品预处理、数据采集和数据分析解释三个阶段，以高通量的检测实验和大规模的计算为特征。 －核磁共振技术有极大优势 ，1H-核磁共振(1H- NMR)最为常用 －可得到代谢物成分指纹图谱。 －在模式识别方法中，主成分分析法(principal component analysis，PCA) 最为常用、有效。

（三）代谢物组学在新药发现开发和疾病诊断方面有巨大应用潜力 用于药物的作用机制的研究 广泛用于候选药物的毒性评价，大大提高了安全性评价的技术分析水平。 发现疾病相关的有价值的代谢物特征模式和生物标志物，用于疾病的诊断。