妊娠滋养细胞疾病 Gestational trophoblastic disease 山东大学第二医院 王华丽 第二十五章 妊娠滋养细胞疾病 Gestational trophoblastic disease 山东大学第二医院 王华丽

妊娠滋养细胞疾病 （gestational trophoblastic disease,GTD）是一组来源于胎盘滋养细胞的疾病，包括葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌（简称绒癌）和少见的胎盘部位滋养细胞肿瘤,上皮样滋养细胞肿瘤。 妊娠滋养细胞肿瘤gestational trophoblastic tumor,GTT）系指GTD中除葡萄胎以外的全部病变

第一节 葡萄胎 葡萄胎亦称水泡状胎块(hydatidiform mole)，是因妊娠后胎盘绒毛滋养细胞增生, 间质高度水肿，形成大小不一的水泡，水泡间相连成串，形如葡萄而得名。 分为完全性和部分性两类，大多数为完全性葡萄胎。

病因 葡萄胎的真正发病原因不明 流行病学：完全性葡萄胎与地域、种族、营养、妊娠年龄等因素有关。缺乏VitA、胡萝卜素及低动物脂肪饮食。部分性葡萄胎发病率低，与妊娠年龄和饮食无关，可能与口服避孕药、月经失调有关 染色体及基因研究：完全性葡萄胎—空卵受精学说，染色体核型为二倍体，染色体基因均为父系。部分性葡萄胎，核型一般为三倍体，常见的核型：69XXY或69XXX或69XYY，多余的一套染色体通常来自父方（一个正常单倍体卵子和两个单倍体精子受精，或由一个正常单倍体卵子和一个双倍体精子受精）。多余的父源性基因是造成滋养细胞增生的主要原因。

病理（大体观） 完全性葡萄胎： 葡萄样水泡大小不一，直径 自数毫米至3cm，水泡壁薄、 透亮、内含粘液性液体，水 泡间空隙充满血液及凝血块。 无胎儿及附属物。

病理（大体观） 部分性葡萄胎 部分绒毛水泡样，仍保留部分正常绒毛，伴有或不伴有胚胎及胎儿组织，胎儿多已死亡，极少见足月活胎，也常伴发于迟缓或多发畸形

滋养细胞增生是重要的病理特征。不少学者据此分级，以预测葡萄胎的预后。 病理（镜下） 完全性葡萄胎：①滋养细胞增生；②绒毛间质水肿；③间质内无胎源性血管。 滋养细胞增生是重要的病理特征。不少学者据此分级，以预测葡萄胎的预后。 部分性葡萄胎：部分绒毛水肿，形态不规则，滋养细胞轻度增生，间质内可见含有有核红细胞的胎源性血管。可见胚胎及胎膜结构。

完全性和部分性葡萄胎形态学和核型比较 完全性葡萄胎 部分性葡萄胎 胚胎或胎儿组织 无 有 绒毛间质水肿 弥漫 局限 滋养细胞增生 弥漫 局限 完全性葡萄胎 部分性葡萄胎 胚胎或胎儿组织 无 有 绒毛间质水肿 弥漫 局限 滋养细胞增生 弥漫 局限 绒毛轮廓 规则 不规则 绒毛间质内胎源性血管 无 有 核型 二倍体 三倍或四倍体

病 理 卵巢黄素化囊肿：黄素化囊肿（luteinizing cyst）即卵泡膜黄素化囊肿(Thecalutein cyst)。由于滋养细胞显著增生，产生大量绒毛膜促性腺激素(HCG)，刺激卵巢卵泡内膜细胞，使之发生黄素化而形成囊肿，称为黄素化囊肿。

临床表现 完全性葡萄胎患者往往具有以下典型症状 停经后阴道流血：是最常见的症状 子宫异常增大、变软 妊娠剧吐 子痫前期-子痫征象：多发生于子宫异常增大者，症状重 卵巢黄素化囊肿 甲状腺功能亢进征象：可能与HCG的类TSH样作用有关，T3、T4亦升高

临床表现 部分性葡萄胎 症状多不典型，程度轻于完全性葡萄胎，通常需刮宫后经组织或遗传学确诊。

诊 断 根据停经后不规则阴道流血，子宫异常增大、变软，子宫5个月妊娠大小时尚摸不到胎体，听不到胎心、无胎动，应疑诊为葡萄胎。妊娠剧吐、孕28周前的子痫前期、双侧卵巢囊肿及甲亢征象，均支持诊断。若在阴道排出物中查见水泡状组织，葡萄胎的诊断基本可以肯定。 绒毛膜促性腺激素（HCG)测定 超声检查 （1）彩色超声检查 （2）超声多普勒探测胎心 正常妊娠7周后可听到胎心音

正常胎儿超声影像

黄素囊肿

鉴别诊断 流产 双胎妊娠 羊水过多

自然转归 完全性葡萄胎有局部浸润和远处转移的危险 葡萄胎恶变高危因素： β- HCG>100 000U/L； 子宫体明显大于相应孕周； 卵巢黄素化囊肿直径>6cm； 年龄>40岁； 重复葡萄胎

持续性滋养细胞疾病 葡萄胎清理宫腔后HCG的消退规律对预测预后极重要，清宫术后HCG稳定下降。 平均在清宫后9周β-HCG降至正常水平，最长不超过14周。葡萄胎完全排空后12周，HCG仍持续阳性，称为持续性滋养细胞疾病(Persistent trophoblastic disease)或持续性滋养细胞肿瘤（persistent trophoblastic tumor)。

处 理 清除宫腔内容物(evacuation) 一般采用吸刮术。使用负压吸引在输液、配血准备下，充分扩张子宫颈管。尽量一次刮尽，可于一周后行第二次刮宫。刮出物送病理检查。 子宫切除术(hysterectomy)：有高危因素，年龄>40岁，无生育要求者。但不能预防子宫外转移，不作为常规治疗方法。 黄素化囊肿的处理(treatment of theca-lutein cyst)：在葡萄胎排出后2-4月可自行消退，不需处理，发生急性扭转时则行囊肿穿刺，如扭转时间长出现坏死行患侧附件切除。

预防性化疗(prophylactic chemotherapy)： 目前尚有争议 处 理 预防性化疗(prophylactic chemotherapy)： 目前尚有争议 对具有高危因素和随访有困难的完全性葡萄胎患者，在清宫术后可给予预防性化疗 常选用MTX、5-FU、放线菌素-D单一药物化疗1疗程。 部分性葡萄胎不作预防性化疗

随访 葡萄胎清除后每周一次作HCG定量测定，直到降低至正常水平。随后3个月内仍每周复查一次，此后3个月每半月一次，然后每月一次持续半年，第2年起改为每半年一次，共随访2年。 随访内容除每次必须监测HCG外，应注意有无异常阴道流血、咳嗽，咯血及其他转移灶症状，并作妇科检查，盆腔超声及胸片检查。

第二节 妊娠滋养细胞肿瘤 妊娠滋养细胞肿瘤包括侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT)和上皮样滋养细胞肿瘤（ETT)。

侵蚀性葡萄胎(invasive mole) 指葡萄胎组织侵入子宫肌层引起组织破坏，或并发子宫外转移。侵蚀性葡萄胎继发于葡萄胎，多数在葡萄胎清宫后6个月内发生。具有恶性肿瘤行为，但恶性程度不高，预后较好。

绒毛膜癌（choriocarcinoma） 绒毛膜癌为一种高度恶性肿瘤，早期就可通过血运转移至全身。破坏组织及器官，引起出血坏死。最常见的转移部位依次为肺、阴道、脑及肝。绒癌50% 继发于葡萄胎（多在胎块清除后1年以上）。发生于流产或足月分娩后各占25%。少数发生于异位妊娠后。

胎盘部位滋养细胞肿瘤 胎盘部位滋养细胞肿瘤（placental site trophoblastic tumor ,PSTT）是指来源于胎盘种植部位的一种特殊类型的滋养细胞肿瘤，来源于种植部位中间型滋养细胞。临床少见。多数不发生转移，预后良好。有10%-15%的病例高度恶性，伴广泛转移，预后不良。

上皮样滋养细胞肿瘤 上皮样滋养细胞肿瘤（epithelioid trophoblastic tumor ,ETT）是一种独特而罕见的妊娠滋养细胞肿瘤。肿瘤来源于绒毛膜型中间型滋养细胞。 较绒癌侵袭力低，更接近PSTT的生物学行为。

病理 侵蚀性葡萄胎 *葡萄胎组织侵入子宫肌层或其他组织。 *巨检可见子宫肌壁内有水泡状组织或血块。病 灶接近子宫浆膜层，子宫表面紫蓝色结节。 *巨检可见子宫肌壁内有水泡状组织或血块。病 灶接近子宫浆膜层，子宫表面紫蓝色结节。 *镜检：子宫肌层内查见绒毛结构，滋养细胞增生、分化不良伴出血坏死。

侵蚀性葡萄胎(invasive mole)

绒毛膜癌（choriocarcinoma） 多数原发于子宫，肿瘤位于子宫肌层内，也可突向宫腔或穿破浆膜。病灶单个或多个，与周围组织界限清楚，质地软而脆，呈海绵状，暗红色，伴出血坏死。 镜检：在出血的背景上有片状交替排列的滋养细胞。滋养细胞高度增生，并广泛侵入子宫肌层和破坏血管，造成出血坏死，但不形成绒毛或水泡状结构。据此可与侵蚀性葡萄胎鉴别。

胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT） 子宫可呈局限性增大，肌层内有大小不一的结节，病灶也可突向宫腔或浆膜层，肿瘤切面呈黄褐色或黄色，呈实质性，有时见局限性出血坏死。 镜检：肿瘤由中间型滋养细胞组成，无绒毛结构。肿瘤细胞呈圆形、多角形或梭形，胞质丰富。肿瘤细胞呈索状或片状侵入子宫肌纤维之间，使平滑肌呈束状分开，仅有灶性出血坏死。单个核中间型滋养细胞穿过并代替动脉壁，血管壁出现纤维素样坏死。肿瘤细胞分泌HPL和低水平的HCG.HPL是其敏感的肿瘤标志物。肿瘤生物学行为可为良性、潜在恶性和恶性。

PSTT

上皮样滋养细胞肿瘤（ETT) 表现为孤立的出血性、实性或囊性病灶。位于宫底或子宫下部或子宫内。 镜检：肿瘤由形态相对一致的、成巢和实性片状的绒毛膜型中间型滋养细胞组成。典型病变为滋养细胞岛由广泛坏死包绕，并有透明变性基质，形成特征性地图样形态。

临床分期 高危因素：HCG>=1x105IU/ml;病程>=6月 国内分期 FIGO分期 Ｉ期 病变局限于子宫 Ｉ期　病变局限于子宫 Ｉa无高危因素 Ｉb具有1个高危因素 Ｉc具有2个高危因素 II期 病变转移至盆腔、阴道 II期 病变超出子宫，但局限于生殖器官 IIa 转移至宫旁组织或附件 II a无高危因素 IIb 转移至阴道 II b具有1个高危因素 II c具有2个高危因素 III期 病变转移至肺 III期 病变累及肺，有或无生殖系统病变 IIIa单个病灶直径<3cm,或片状阴影不超过一侧肺的一半 IIIa无高危因素 IIIb肺转移超过IIIa范围 IIIb具有1个高危因素 IIIc具有2个高危因素 IV期 病变转移至脑、肝、肠、肾等处（全身转移） IV期 所有其他部位转移 IVa无高危因素 IVb具有1个高危因素 IVc具有2个高危因素 高危因素：HCG>=1x105IU/ml;病程>=6月

预后因素评分表 预后因素 评分 1 2 4 年龄（岁） ＜40 ≥40 先行妊娠 葡萄胎 流产 足月产 病程（月） <4 4~7 1 2 4 年龄（岁） ＜40 ≥40 先行妊娠 葡萄胎 流产 足月产 病程（月） <4 4~7 7~13 ≥13 HCG(IU/L) <103 103~104 105~106 >106 血型（ABO） O×A, A×O B,AB 最大肿瘤直径（cm） 3~5 >5 转移部位 脾、肾 消化道、肝 脑 转移个数 1~4 5~8 >8 以前化疗 单药 两药以上

诊断 1.病史 葡萄胎清宫后或流产、分娩、异位妊娠后出现阴道流血、转移灶及其相应症状及体征，考虑此病可能。继发于葡萄胎1年以上发病者一般为绒癌，半年以内发病者多为侵蚀性葡萄胎。间隔时间越长，绒癌可能性越大。继发于流产、分娩、异位妊娠者为绒癌。 2.临床表现 3.辅助检查

临床表现 无转移性妊娠滋养细胞肿瘤 转移性妊娠滋养细胞肿瘤 PSTT ETT

无转移性妊娠滋养细胞肿瘤 阴道流血 葡萄胎清宫、流产或分娩后，不规则的阴道流血 子宫复旧不全或不均匀增大 卵巢黄素化囊肿 大多数为继发于葡萄胎后的侵蚀性葡萄胎或绒癌，仅少数为继发于流产、早产或足月产后的绒癌。 阴道流血 葡萄胎清宫、流产或分娩后，不规则的阴道流血 子宫复旧不全或不均匀增大 卵巢黄素化囊肿 腹痛 一般无腹痛，如病灶穿破子宫浆膜层、子宫病灶坏死继发感染、黄素化囊肿发生扭转或破裂 假孕症状

转移性妊娠滋养细胞肿瘤 大多数为绒癌，尤其是继发于非葡萄胎妊娠后的绒癌。主要经血行播散。最常见的转移部位是肺，其次是阴道、盆腔、肝和脑。由于滋养细胞的生长特点之一是侵蚀血管，所以各转移灶表现的共同特点是局部出血。 可同时出现原发灶和转移灶症状，也有患者原发灶消失，仅表现为转移灶症状。

转移灶表现 肺转移 胸痛、咳嗽、咯血及呼吸困难 阴道转移 转移灶位于阴道前壁，呈紫蓝色结节，破溃时引起不规则阴道流血 肝转移 不良预后因素 上腹部或肝区疼痛 脑转移 预后凶险，为死亡的主要原因 其他转移 脾、肾、膀胱、消化道、骨

PSTT 多见于生育年龄妇女，继发于足月产、流产和葡萄胎后，或与妊娠同时存在。 表现为停经后不规则阴道流血或月经过多，子宫呈均匀或不规则增大。 少数病例发生子宫外转移 多数预后良好，少数易转移，预后不良。

ETT 多见于生育年龄的妇女 多伴有流产、足月妊娠、葡萄胎及绒癌病史。 常有阴道不规则流血，部分患者伴有下腹部疼痛，少数病例以转移表现为首发症状。

辅助检查 血β-HCG测定 PSTT或ETT患者血HCG测定多为阴性或仅轻度升高 超声检查 局限性或弥漫性肌层改变，内部不规则低回声或无回声区。彩超示低阻力型血流信号。 胸部X线检查 肺转移典型表现为棉球状或团块状阴影。 CT和MRI CT对诊断肺部较小病灶和脑、肝等部位的转移灶有较高的价值。MRI用于脑和盆腔转移灶的诊断。

组织学诊断 妊娠滋养细胞肿瘤的确诊依靠组织学检查，可通过刮宫标本进行组织学诊断，但确切诊断需要根据手术切除的子宫标本。 在子宫肌层内或转移灶中查见绒毛或退化的绒毛阴影，诊断侵蚀性葡萄胎 仅见成片的滋养细胞浸润及出血坏死而未见绒毛结构，为绒癌。 PSTT和ETT组织学均为中间型滋养细胞。但ETT细胞比PSTT细胞小，而比细胞滋养层细胞大。PSTT和大部分ETTHPL免疫组化阳性，ETT上皮细胞性标志免疫组化阳性。

鉴别诊断 表 25-4 侵蚀性葡萄胎、 绒癌与其他疾病的鉴别 鉴别诊断 表 25-4 侵蚀性葡萄胎、 绒癌与其他疾病的鉴别 葡萄胎 侵蚀性葡萄胎 绒毛膜癌 PSTT 胎盘部位反应 胎盘残留 先行妊娠 无 各种妊娠 流产、足月产 潜伏期 多在6个月以内 常超过12个月 多在1年内 绒毛 有 有，退化 滋养细胞增生 轻重 轻重，成团 重，成团 中间型滋养细胞 散在，无增生 浸润深度 蜕膜层 肌层 浅肌层 组织坏死 转移 少 肝、脑转移 较易 HCG + +或— —

处 理 侵蚀性葡萄胎和绒癌治疗原则以化疗为主，手术和放疗为辅。

化 疗 用药原则： Ⅰ期通常用单药治疗:5-FU; KSM;MTX/CF Ⅱ-Ⅲ期宜用联合化疗； 5-FU+KSM 5-FU 26-28mg/(kg.d)ivdrip X 8d KSM 6μg/(kg.d)ivdrip X 8d IV期或耐药患者则用强力联合化疗EMA-CO方案，完全缓解率高，副反应少。

化 疗 疗效评判 每疗程结束，每周检查血β-HCG，结合妇科查体、超声、胸片、CT检查。在每一疗程化疗结束后18日内，血β-HCG下降至少一个对数为有效。 毒副反应防治：化疗主要毒副反应有骨髓抑制、消化道反应、肝肾功能损害和脱发。化疗前常规检查血常规、肝肾功能。 停药指征：化疗需持续到症状、体征消失，HCG每周测定一次，连续3次在正常范围，再巩固2~3个疗程方可停药。随访5年无复发者为治愈。

手 术 作为辅助治疗，控制并发症，消除耐药病灶，减少肿瘤负荷以减少化疗疗程。 子宫切除术。生育期妇女可保留一侧或双侧附件。 手 术 作为辅助治疗，控制并发症，消除耐药病灶，减少肿瘤负荷以减少化疗疗程。 子宫切除术。生育期妇女可保留一侧或双侧附件。 有生育要求，子宫耐药病灶为单个，且血HCG水平不高，子宫外转移已控制，可行病灶切除。 子宫外局部病灶切除术 若子宫外耐药或复发病灶较局限，可在化疗同时行局部病灶切除。

放射治疗 主要用于肝、脑转移和肺部耐药病灶的治疗。

耐药及复发的治疗 耐药性滋养细胞肿瘤指经2-3个疗程化疗后HCG未呈对数下降或呈平台状，甚至升高，或影像学检查示肿瘤病灶未缩小，反而增大甚至出现新病灶。 滋养细胞肿瘤复发指经治疗达临床治愈3个月后出现HCG升高或影像学检查发现新病灶。 高危滋养细胞患者约有20%可出现耐药或复发。选择二线化疗药物。化疗方案有PVB,BEP,VIP。 化疗同时辅以手术治疗和放疗可提高治愈率。

PSTT治疗 手术：首选治疗方法.手术范围为全子宫及双侧附件切除术。 化疗：对高危患者术后给予辅助性化疗，无高危因素者不主张辅助性化疗。EMA-CO方案联合化疗 高危因素 肿瘤细胞核分裂相〉5/10HP;据前次妊娠时间〉2年；有子宫外转移病灶。 对保留生育功能的年轻低危患者，可采用锐性刮匙反复刮宫，清除宫内全部病灶后，进行化疗。应严密随访，发现异常及时手术。

ETT治疗 ETT与PSTT一样对化疗的敏感性较差。 治疗方法主要为子宫切除术和/或肺部病灶切除。

随 访 治疗结束后应严密随访 第一年：每月随访一次 第二年：每3月随访一次x2年 第四年：每年一次X2年 随 访 治疗结束后应严密随访 第一年：每月随访一次 第二年：每3月随访一次x2年 第四年：每年一次X2年 随访内容同葡萄胎，HCG正常后一年内应严格避孕。

知识要点 完全性葡萄胎的细胞遗传学特征为染色体核型为二倍体，均来自父系 葡萄胎的病理学特征为绒毛滋养细胞增生、间质水肿和血管消失 鉴别绒癌和侵蚀性葡萄胎的组织学依据是有无绒毛结构 葡萄胎一经确诊应清宫治疗，滋养细胞肿瘤应用化学治疗可以根治 HCG是滋养细胞疾病诊断及病情观察、随访的特异指标