Nikolaos P. Polyzos 医学博士 如何设计研究 Nikolaos P. Polyzos 医学博士

研究类型和证据等级 等级 I 等级 II 等级 III 群组研究 、病例 对照研究 、横向调 查 随机对照试验 (RCTs) 的元分析 群组研究 、病例 对照研究 、横向调 查 病例系列 、病例报 告、指导 方针、专 家意见 等级 I 等级 II 等级 III

应开展哪类研究？

这取决于研究目的

研究的一般类型 观察性研究： 探寻关联性或关系 干预性研究：（临床试验） 验证某项特定治疗方案

观察性研究 横向研究 病例对照研究 群组研究

横向研究

横向调查 某一特定时刻的人群“照片” 目标 评估急性或慢性疾病的患病率 检测人群特点之间的关联性

血型、患者特征与卵巢储备功能之间的关联性 血型的测定 促卵泡激素 (FSH) 水平的测定 横向研究示例 血型、患者特征与卵巢储备功能之间的关联性 血型的测定 促卵泡激素 (FSH) 水平的测定 Timberlake KS et al., Fertil Steril.2013 

病例对照研究

病例对照研究 (1) 病例（有某种疾病的患者） 对照（无上述疾病的患者） 优势： 病例对照研究易于进行 回顾性对比两组 旨在确定某项结果的预测因素

病例对照研究（2） （？） （？） 暴露 疾病 病例 （有） 研究者 对照 （无） 回顾性群组 例如 例如：子宫内膜异位 体重指数 (BMI) 例如：子宫内膜异位 回顾性群组

深部浸润型子宫内膜异位症与显著降低的体重指数相 关：476例病例对照研究。 病例：子宫内膜异位症 对照：无子宫内膜异位症 检查 BMI 差异

群组研究

群组研究 跟踪特定群组 群组指在规定时间段内表现出共同特征或有相同经历的一群人 优势： 可检查某一特征的因果关系和预测能力

群组研究-回顾性研究 暴露 疾病-疗效 是 （？） 研究者 否 （？） 例如 抗穆勒氏管激素 (AMH) 值 例如 妊娠结局 回顾性群组

回顾性群组示例 通过长效促排卵针 (corifollitropin alfa)进行体外受精 (IVF)/卵胞浆内单精子注射 (ICSI) 治疗的女性患者卵巢反应的预测因素。 Polyzos et al., Fertil Steril 2013 抗穆勒氏管激素用于评估经促性腺激素释放激素拮抗剂治疗的卵细胞供体中的卵巢反应。 Polyzos et al., RBMonline 2013 经回顾性检查的患者病例档案 记录的 AMH 值 检查确定怀孕和未怀孕患者

群组研究-前瞻性研究 暴露 疾病-疗效 是 （？） 研究者 否 （？） 例如 AMH 值 例如 妊娠结局 回顾性群组

前瞻性群组示例 服用克罗米芬柠檬酸盐的多囊卵巢综合征女性患者抗穆勒氏管激素体内循环的预测值：前瞻性观察研究。 Mahran et al., JCEM 2013 治疗开始前预先招募的患者 记录的 AMH 值 等到循环周期结束，评估多少名患者有疗效

临床试验

临床试验类型 随机试验对非随机试验 治疗组-有或无对照组 测试某种药物或干预的安全性和有效性

临床试验：I - IV 期 I 期 10 到 15 名患者组成的小组安全性测试 II 期 确定药物有效性的初步研究 - 少于 100 名患者

临床试验：I - IV 期 III 期 IV 期 对大于100 人的大群患者进行统计，确定药物作用和 副作用发生率 药品上市后研究 - 对大量患者进行研究获得的微调治 疗以及罕见的新发现

随机临床试验 一级依据

经对有资格参与者的评估和招募之后，但待 干预研究开始前，随机分配以获得任一种正 在研究的替代治疗方法 随机对照研究 描述： 经对有资格参与者的评估和招募之后，但待 干预研究开始前，随机分配以获得任一种正 在研究的替代治疗方法

随机对照研究 优势： 大多数人认为在影响医疗政策和实践的依据 等级中，随机对照研究(RCTs)是最可靠的科 学依据形式

随机对照研究： 缺点： 成本 时间 罕见事件

设计一项临床试验，特别是随机性试验…… ……有那么简单吗？

就是可以……

研究方案 ……可能是试验最关键的 部分

恰当的研究方案 研究课题——基本原理 准确的研究设计 容斥标准 随机化流程、分组隐匿、盲法 血液取样和监控的时间安排 明确的干预

恰当的研究方案 主要结果 适当的统计分析 研究的可行性 数据管理 伦理考量

研究课题和假设 简单 – 一个课题对应一个答案 符合现有依据 问自己这些问题： 该项研究为何具有价值？ 能改变临床实践吗？

研究设计 平行组 交叉 各参与者被随机分配至某一小组，且所有参与者均接 受（或不接受）某项干预。 经过一段时间，各参与者随机接受 （或不接受）某项干预。

研究设计 群组 随机选取已有的参与者分组（如村庄、学校）接受或 不接受某项干预

研究设计(3) 析因 各参与者被随机分配至接受特定干预组合或非干预组 合的小组 （例如，第 1 组接受维生素 X 和 Y，第 2 组接受维 生素 X 和安慰剂 Y，第 3 组接受安慰剂 X 和维生素 Y，而第 4 组则接受安慰剂 X 和 安慰剂 Y）

包含的人群…… 明确定义 易于招募 易于跟踪 假定样本有群体代表性

即使是来自于同一个研究组的试验也使用了 不同的定义 不明人群… 不可重复的结果 使用 41 种卵巢低反应患者定义的 47 项随 机试验 不超过 3 项试验使用相同的定义 即使是来自于同一个研究组的试验也使用了 不同的定义 对治疗卵巢低反应患者进行的随机试验的系统评价：还有治愈的希望吗？ 谁是卵巢低反应患者？

随机化流程(1) 简单随机化 区组随机化 电脑生成的列表

如果顺序可防止选择性偏差，则为恰当：电脑产生的随机号码、随机号码表、抽签、扔硬币、洗牌、掷骰子等 随机化流程 (2) 分配顺序的生成 如果顺序可防止选择性偏差，则为恰当：电脑产生的随机号码、随机号码表、抽签、扔硬币、洗牌、掷骰子等 如果顺序与预后有关并因此而产生选择性偏差，则为不当：病例记录编号；生日；入院日期、入院月份、入院年份等 Juni P et al., BMJ 2001

保护随机化过程的流程，以便在患者进入研 究前保持待分配治疗方案的非公开性 确保以下内容的方法 患者分配的随机化及分组隐匿 保护随机化过程的流程，以便在患者进入研 究前保持待分配治疗方案的非公开性 确保以下内容的方法 按顺序编号的不透明密封信封 (SNOSE) 按顺序编号的容器 药方控制随机化 中心随机化 Juni P et al., BMJ 2001

如果顺序可防止选择性偏差，则为恰当：电脑产生的随机号码、随机号码表、抽签、扔硬币、洗牌、掷骰子等 患者分配的随机化及分组隐匿（续） 分配顺序的生成 如果顺序可防止选择性偏差，则为恰当：电脑产生的随机号码、随机号码表、抽签、扔硬币、洗牌、掷骰子等 如果顺序与预后有关并因此而产生选择性偏差，则为不当：病例记录编号；生日；入院日期、入院月份、入院年份等 Juni P et al., BMJ 2001

患者分配的随机化及分组隐匿（续） 分配顺序的生成（续）： 如果患者和招募患者的研究者可预见分配方式因而产生选择性偏差，则为不当：基于不当生成的分配顺序、公开的分配计划、交替和其他未封口或透明信封等的流程 Juni P et al., BMJ 2001

防止研究参与者、护理人员或结果评估人员知晓 （通过随机化）所接受干预的流程 类型 受试者的随机化 和“盲法”状态 防止研究参与者、护理人员或结果评估人员知晓 （通过随机化）所接受干预的流程 类型 单盲 双盲 非盲

随机化强度 如果患者和招募患者的研究者可预见分配方式因而产生选择性偏差，则为不当：基于不当生成的分配顺序、公开的分配计划、交替和其他未封口或透明信封等的流程 Juni P et al., BMJ 2001

监控患者 首次会诊 促排卵日 评估 1 2 3 4 6 7 8 10 使用 绒毛 膜促 性腺 激素 (hCG) 日 OPU ET 周期中 断 临床检查：生命体征和 体重 X 妊娠试验 实验室检查（本地实验 室）： -化学/血液科 - FSH, LH, E2, P - AMH USS ART 流程 以前的用药和合并用药 每当采用以前的用药或合并用药时 (S) AEs 每当出现 (S)AE 时 周期小结 周期中断或完成时 受试者状态 试验中断或完成时

明确定义干预 用药日 用药 1 2 3 4 5 6 7 8 10 实验组 药物 A X 药物 B 参照组 药物 C 药物 D 实验组和参照组 药物 E

请勿选择替代结果， 如，妊娠–既非卵子，也非胚胎 选择主要结果 选择一项主要结果 测得该项主要结果的确切时间 也可选择次要结果 请勿选择替代结果， 如，妊娠–既非卵子，也非胚胎 Juni P et al., BMJ 2001

在方案制定期间，对将要使用的统计进行说 明。 计算样本量 检验效能：需要的样本量为？计算依据： 预期检验效能达 80%，有效水平 P＜0.05 基于早前依据估计样本招募。 请勿根据不切实际的假设决定样本量。 在方案制定期间，对将要使用的统计进行说 明。

进行统计分析 谁会是 “编号对应的人”？ 临床试验的关键部分 错误分析 = 错误结果 不当测试 = 无效研究 统计误差会有损于多年的努力

确定进行该项研究的可行性 资源（资金、人员）是否可用？ 是否能招募到足够的患者人数？ 是否易于跟踪患者（受试者）？

数据管理 病例报告表格(CRF) 数据提取使用的统一模板

伦理考量 伦理委员会(IRB) ERB 批准（伦理审查委员会） 知情同意书 试验注册 赞助致谢

11.伦理考量 IRB 批准 知情同意书 国家主管当局同意 试验注册 赞助

伦理委员会(IRB)批准 所有机构均应有相应的（依据法律或法规） IRB 评价其展开某项既定研究是否合乎伦理 开始试验前，应提交方案并等待其认可 依照机构指示、详细说明研究的基本原理、 人群、干预和目标

以恰当的方式告知患者…… 取得其书面同意书…… 以恰当的方式告知患者…… 取得其书面同意书…… 有关治疗的详尽信息（药物、持续时间、流程） 目前的金标准 预期新治疗方案能起作用 避免使用科学术语…以便患者易于理解 （6-8 级水平） 列出可能出现的不良反应以及责任人 取得责任人签名，通常需要见证人

国家主管当局的同意 人用药品监管机构 仅用于药品或器械 未经国家主管当局的同意就进行医药产品的试验是违法的

注册试验！ 经有关 IRB 批准后，在试验注册中心注册该 项试验-（例如， clinicaltrials.gov） 关于出版，大多数期刊均要求在研究开始前 进行试验注册

申报任何间接或直接的行业资金 ICJME 建议，安全起见，应上报与该项研究相关（或无关）的任何潜在利益冲突 应上报行业资金

伦理委员会(IRB)批准 所有机构均应有（依据法律）IRB 评价其展开某项既定研究是否合乎伦理 开始试验前，应提交方案并等待其认可 详细说明研究的基本原理、人群、干预和目标

以恰当的方式告知患者…… 取得其 书面同意书…… 以恰当的方式告知患者…… 取得其 书面同意书…… 有关治疗的详尽信息（药物、持续时间、 流程） 目前的金标准是什么 预期该新治疗方案能起作用的理由 避免使用科学术语…以便患者易于理解 告知其可能发生的不良反应以及此类情况的责任人 取得其签名

在公共试验注册中心注册该项试验(1) 经 IRB 批准后，在试验注册中心注册该项试验 大多数期刊均要求在研究开始前进行试验注册

在公共试验注册中心注册该项试验（2） 适用的临床试验注册中心 澳大利亚新西兰临床试验注册中心(ANZCTR)(http://www.anzctr.org.au) 巴西临床试验注册中心(ReBec)(http://www.ensaiosclinicos.gov.br) 中国临床试验注册中心(ChiCTR)(http://www.chictr.org) 韩国临床研究信息系统(CRiS)(http://cris.cdc.go.kr) 印度临床试验注册中心(CTRI)(http://ctri.nic.in) 古巴公共临床试验注册中心(RPCEC)(http://registroclinico.sld.cu) 欧盟临床试验注册 (EU-CTR)(https://www.clinicaltrialsregister.eu/)

在公共试验注册中心注册试验(3) 适用的临床试验注册中心 德国临床试验注册中心(DRKS)(http://www.drks.de) 伊朗临床试验注册中心(IRCT)(http://www.irct.ir/) 日本临床试验注册中心(UMIN-CTR)(http://umin.ac.jp) 荷兰，Trialregister.nl 美国，ClinicalTrials.gov 国际， ISRCTN.org 泛非临床试验注册中心(PACTR)(http://www.pactr.org/)

申报任何间接或直接的行业资金 ICJME 建议上报与该项研究相关或无关的任何潜在利益冲突 应上报行业资金

随机临床试验 谢谢！