帕金森病 Parkinson’s disease PD 震颤麻痹 paralysis agitans 运动障碍疾病－又称锥体外系疾病 随意运动调节功能障碍 肌力、感觉及小脑功能不受影响 源于基底节功能紊乱

定 义 由Parkinson（1817）首先描述，是一种常见的中老年人神经系统变性疾病。 定 义 由Parkinson（1817）首先描述，是一种常见的中老年人神经系统变性疾病。 临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常为主要特征。

1817年，英国医生兼地质学家James Parkinson首先在其经典著作《震颤麻痹论》中给与精辟描述。 1868年法国医生Charcot JM又补充了一项重要体征－肌强直，明确为一个独立的疾病。 为纪念Parkinson，正式命名此病为帕金森综合症。

病因及发病机制 病因迄今未明，故称原发性PD。 发病机制十分复杂，可能与下列因素有关：

1、年龄老化 PD主要发生在中老年人，40岁以前发病十分少见，提示年龄老化与发病有关。 30岁以后随年龄增长黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶（TH）和多巴脱羧酶（DDC）活力、纹状体DA递质逐年减少或降低。 老年人患病仅是少数，说明生理性DA能神经元退变不足以引起发病，只有黑质DA能神经元减少50％以上，纹状体DA递质减少80％以上，临床上才会出现PD的运动症状。 年龄老化只是PD发病的促发因素。

2、环境因素 环境中接触吡啶类衍生物1－甲基－4－苯基1，2，3，6－四氢吡啶（MPTP）分子结构类似的工业或农业毒素可能是PD的病因之一。 20世纪80年代初美国吸毒者误吸MPTP及给猴子注射MPTP后出现酷似人类原发性PD的某些病理变化、行为症状、生化改变和药物治疗反应。 MPTP可在脑内引起DA能神经元变性死亡。

3、遗传因素 PD在一些家族中呈聚集现象。 有报道约10％PD患者有家族史，成不完全外显率的常染色体显性遗传。

目前普遍认为，PD并非单一因素所致，可能有多种因素参与。 遗传因素可使患病易感性增加，但只有在环境因素及年龄老化的共同作用下，通过氧化应激、线粒体功能衰竭、钙超载、兴奋性氨基酸毒性、细胞凋亡、免疫异常等机制才导致黑质DA能神经元大量变性并导致发病。

病理及生化病理 1、病理 本病的主要病理改变是含色素的神经元变性、缺失，尤以黑质致密部DA能神经元为主。

2、生化病理 最重要的DA递质通路是黑质－纹状体通路，该通路DA能神经元在黑质致密部。 正常时自血流摄入左旋酪氨酸，经细胞内TH作用转化为左旋多巴（L－Dopa），再经过DDC作用转化为DA。 DA通过黑质－纹状体作用于束作用于壳核和尾状核细胞。 DA的最后代谢产物是高香草酸（HVA）。

瑞典人Arvid Carlsson的研究是人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致PD，并推动了该病的药物治疗的研制，因此成为2000年诺贝尔医学奖三个得主之一。

DA和乙酰胆碱（Ach）作为纹状体中两种重要神经递质系统，功能相互拮抗，两者维持平衡对基底节环路活动起重要的调节作用。 PD患者由于纹状体DA含量显著降低，造成Ach系统功能相对亢进，因此产生肌张力增高、动作减少等运动症状。

近来发现，中脑－边缘系统和中脑－皮质系统DA缺乏可能是智能减退、行为情感异常、言语混乱等高级神经活动障碍的生化基础。

临床表现 PD患者多在60岁以后发病，偶有20岁左右发病。 起病隐袭，缓慢进展，逐渐加剧。 主要症状：静止性震颤、肌张力增高、运动迟缓等。 初发症状以震颤最多见，其次为步行障碍、肌强直和运动迟缓。

症状多从一侧上肢开始，逐渐波及同侧下肢、对侧上肢及下肢，常呈“N”字型进展。 少数病例自一侧下肢开始 ，两侧下肢同时开始者极少。

1、震颤（tremor） 常为首发症状，多由一侧上肢远端（手指）开始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧肢体。 下颌、口唇、舌、及头部通常最后受累。 特征表现：静止性震颤、“搓丸样”（pill-rolling）动作，节律为4～6Hz，安静或休息时明显，随意运动时减轻或停止，紧张时加剧，入睡后消失。

令患者一侧肢体运动如握拳和松拳，可引起另一侧肢体出现震颤，有助于早期发现轻微震颤。

2、肌强直（rigidity） 特征表现： （1）铅管样强直，屈肌和伸肌同时受累，被动运动关节时始终保持增高的阻力，类似弯曲软铅管的感觉。 特征表现： （1）铅管样强直，屈肌和伸肌同时受累，被动运动关节时始终保持增高的阻力，类似弯曲软铅管的感觉。 （2）齿轮样强直（cogwheel phenomenon），部分患者因伴有震颤，检查时可感到在均匀的阻力中出现断续停顿，如同转动齿轮感，是由于肌强直和静止性震颤叠加所致。

折刀样强直，锥体束受累时肌强直因部位不同只累及部分肌群（屈肌或伸肌），被动运动关节时，阻力在开始时较明显，随后迅速减弱，呈所谓折刀现象，

一些试验有助于发现轻微的肌强直： （1）令患者运动对侧肢体，可使被检肢体肌强直更明显。 （2）当患者处于仰卧位，快速将其头下的枕头撤离时，头部常不迅速落下，而是缓慢落下（head droping test）。

（3）路标现象：患者双肘置于桌上，使前臂与桌面呈垂直位置，并让其两臂及腕部肌肉尽量放松，正常人此时腕关节与前臂约成90度弯曲，而患者则腕关节或多或少仍保持伸直位置，俨若铁路上竖立的路标。

四肢、躯干、颈部肌强直可使患者出现特殊的屈曲体姿，表现为头部前倾，躯干俯屈，上肢肘关节屈曲，腕关节伸直，前臂内收，下肢之髋及膝关节均略为弯曲。 老年患者肌强直可引起关节疼痛，是由于肌张力增高使关节的血供受阻所致。

3、运动迟缓（bradykinesia） 随意运动减少，包括始动困难和运动迟缓，并因肌张力增高，姿势反射障碍而表现一系列特征性运动症状，如起床、翻身、步行、方向变换等运动迟缓。 面具脸（masked face）：面部表情肌活动减少，常常双目凝视，瞬目减少。 写字过小征（micrographia），书写时字越写越小。

4、姿势步态异常 慌张步态（festination）：晚期患者自坐位、卧位起立困难，迈步后即以极小步伐向前冲去，越走越快，不能及时停步或转弯，此与姿势平衡障碍导致的重心不稳有关，在下坡时更为突出。 站立时呈屈曲体姿，步态障碍甚为突出。

5、其他症状 （myerson征）：反复轻敲眉弓上缘可诱发眨眼不止。 脂颜（oily face）：自主神经症状 ，皮质腺分泌亢进所致。 口、咽、腭肌运动障碍，讲话缓慢，语音低沉单调，流涎，严重时可有吞咽困难。

多汗，顽固性便秘，直立性低血压等。

辅助检查 血、CSF常规化验均无异常，CT、MRI检查亦无特征性所见，近年来开展的分子生物学及功能显象检测有一定意义。 1、生化检测 采用高效液相色谱（HPLC）可检测到CSF和尿中HVA（高香草酸）含量降低。

2、基因检测 DNA印迹技术（Southern blot）、PCR、DNA序列分析等在少数家族性PD患者，可能会发现基因突变。 3、功能显象检测 采用PET或SPECT与特定的放射性核素检测，可发现PD患者脑内DAT（DA转运载体）功能显著降低，且疾病早期即可发现，D₂型DA受体（D₂R）活性在疾病早期超敏、后期低敏，以及DA递质合成减少。对PD的早期诊断、鉴别诊断及病情进展监测均有一定意义。

诊断及鉴别诊断 1、根据发病年龄、临床表现及病程，通常诊断并不困难。 PD的生前临床诊断与死后病理诊断符合率约为85 ％。

2、鉴别诊断 帕金森综合症（Parkinsonism）是因药物、毒素、脑血管病变、脑炎、外伤等所致的继发性PD，以及其它神经变性疾病（症状性PD）有类似PD的临床表现。

1）继发性PD：有明确病因可寻，如感染、药物、中毒、动脉硬化和外伤等 。 （1）脑炎后PD综合症：20世纪上半叶曾流行的甲型脑炎（昏睡型脑炎），病后常遗留PD综合症，目前已罕见。

（2）药物或中毒性PD综合症：神经安定剂（吩噻嗪类－氯丙嗪及丁酰苯类－氟哌啶醇）、利血平、灭吐灵、甲基多巴、锂、氟桂嗪、脑益嗪等药物可诱发可逆性PD综合征； 某些毒性物质如MPTP、锰尘、二硫化碳可引起PD综合征； 严重一氧化碳中毒的后遗症可引起PD综合征。

（3）动脉硬化性PD综合征：多发性脑梗死可致PD综合征，患者高血压、动脉硬化及卒中史，以及假性球麻痹、腱反射亢进、病理征阳性可以鉴别。

2）抑郁症 3）特发性震颤 4）伴发PD表现的其它神经变性疾病： （1）路易体病 （2）肝豆状核变性 （ 3）亨廷顿舞蹈病

（4）多系统萎缩（MSA） 纹状体黑质变性（SND） Shy-Drager综合征（SDS） 橄榄脑桥小脑萎缩（OPCA）

（5）进行性核上性麻痹（PSP） （6）皮质基底节变性（CBGD）

治 疗 1、药物治疗 PD目前仍以药物治疗为主 早期无需特殊治疗，应鼓励患者多做主动运动。 若疾病影响生活和工作，则需采用药物治疗。

其原理是恢复纹状体DA和Ach两大递质系统的平衡，包括抗胆碱能药和多种改善DA递质功能药物，但也只能改善症状，不能阻止病情发展，需终生服用。 药物治疗的原则：从小剂量开始，缓慢递增，尽量以小剂量取得满意疗效； 治疗方案个体化，依患者的年龄、症状类型、严重程度、就业情况、药物价格和经济承受能力等选择药物。

1）抗胆碱能药物 对震颤和强直有一定效果，运动迟缓疗效差，适用于震颤突出且年龄较轻患者。 常用药物： 安坦（Artane）1～2mg，日三次口服； 开马君（Kemadrin）2。5mg，日三次口服，逐渐增至日20～30mg，分三次口服。 主要副作用有口干（唾液分泌减少）、视物模糊（瞳孔扩大）、便秘和排尿困难，青光眼及前列腺肥大患者禁用。

2）金刚烷胺（Amantadine) 可促进DA在神经末梢释放。 对少动、强直、震颤均有轻度改善作用，早期患者可单独或安坦合用。 起始剂量50mg，2～3次／日，1周后可增至100mg，2～3次／日；一般不宜超过300mg／日，老年人剂量不宜超过200mg／日。

药效可维持数月至一年。 副作用有不宁、神志模糊、下肢网状青斑、踝部水肿等，均较少见。 肾功不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。 美金刚烷胺（Memantine）为金刚烷胺的衍生物，亦具有抗PD作用。

3）左旋多巴及复方左旋多巴 左旋多巴（L-Dopa）作为DA合成前体可透过血脑屏障进入脑内，可被DA能神经元摄取后转变成DA发挥替代治疗作用。 自20世纪60年代应用于临床，至今仍是最基本最有效药物，对震颤、强直、运动迟缓等均有较好疗效。 为减少其外周副作用、增强疗效，目前多用L-Dopa与外周多巴脱羧酶抑制剂（DCI）按4：1制成复方制剂，可减少L-Dopa用量。

临床上常用美多巴－L-Dopa加苄丝肼；心宁美（息宁）－L-Dopa加卡比多巴组成。

（1）用药时机 目前尚有争议，主要因长期用药会产生疗效减退、症状波动和运动障碍等并发症。 年轻患者可适当推迟使用，早期尽量应用其它抗PD药物，因年轻患者依赖药物治疗时间长，且易出现运动并发症。 不得不用L-Dopa时，应与其他药合用，以减少复方L_Dopa用量。

年老患者可考虑早期应用L－Dopa，因发生运动并发症的机会相对少，且对合并用药耐受性差。

（2）用药方法 应从小剂量开始，根据病情需要逐渐增量，以最低有效量作为维持量。 标准片：常规复方L－Dopa治疗多选此剂型，开始时62.5mg（即1／4片），日2～3次，视症状控制情况增至125mg，日3～4次；最大不应超过250mg，日3～4次。 空腹用药，避免中性氨基酸影响L－Dopa在小肠的吸收和阻碍L－Dopa通过血脑屏障，餐前1小时或餐后2小时服药。

控释片：有效血药浓度稳定，作用时间较长，有利于控制症状波动，减少每日的服药次数；缺点是生物利用度较低，起效缓慢，将标准片转换成为控释片时，每日总剂量应作相应的增加并提前服用。

（3）副作用 有周围性和中枢性两类 周围性：恶心、呕吐、低血压、心率失常。 中枢性：症状波动、运动障碍和精神症状。

症状波动 1、疗效减退或剂末恶化，每次用药的有效作用时间缩短，症状随血药浓度发生规律性波动； 可增加每日服药次数或每次服药剂量，或改用缓释剂及加用其它辅助药物。

2、开－关现象，症状在突然缓解（“开期”）与加重（“关期”）之间波动，药物补充了DA的不足，脑内不再产生DA，完全依赖药物补充，“开关”现象出现。 “开期”：药物起作用，病人活动自如； “关期”：药物失作用，病人活动困难。 使用DA受体激动剂。

运动障碍 又称异动症，类是舞蹈症、手足徐动症的不自主运动，可累及头面部、四肢、躯干，有时可表现单调刻板的不自主动作或肌张力障碍。

1）剂峰运动障碍或改善－运动障碍－改善，常出现在血药浓度高峰期（用药1～2个小时），与用药过量或DA受体超敏有关，减少复方L-Dopa单次剂量可减轻，晚期患者需加用DA受体激动剂；

3）肌张力障碍，常表现为足或小腿痛性肌痉挛，多在清晨服药前发生，可在睡前服用复方L－Dopa控释剂或长效DA受体激动剂；发生于剂末或剂峰的肌张力障碍可对复方L-Dopa用量作相应的增减。

精神症状 多样，如生动的梦境、抑郁、焦虑、错觉、幻觉、欣快、轻躁狂、精神错乱和意识模糊等。 如药物调整无效，则可加用抗精神病药物如氯氮平。

4）DA受体激动剂 疗效不如复方L-Dopa，一般主张合用，发病年龄轻的早期患者可单独使用。 均从小剂量开始，渐增至剂量获得满意疗效而不出现副作用为止。 嗅隐亭：对DA受体有强激动作用，对D受体有弱拮抗作用；开始0.625mg晨服，每隔3～5天增加0.625mg，分次服，6～8周内达到治疗效果；通常治疗量7.5～15mg／d，最大不超过25mg／d。

培高利特：对DD受体均有激动作用，半衰期较长（平均30小时）；抗PD作用较嗅隐亭强，作用时间长，若溴隐亭无效时改用培高利特可能有效；用量是嗅隐亭的1／10，小剂量开始（0.025mg／d），渐增至最低有效剂量，0.375～1.5mg／d，最大不超过2.0mg／d。

5）儿茶酚－氧位－甲基转移酶（COMT）抑制剂 Tolcapone（tasmar，答是美）和Entacapone（comtan，柯丹） 通过抑制L－Dopa在外周的代谢，使血浆L－Dopa浓度保持稳定，并能增加 L－Dopa进脑量；答是美还能阻止脑内DA降解，是脑内DA含量增加。

与L－Dopa合用可增强后者疗效，单独使用无效。 有效剂量100～200mg，日3次服用。 副作用有腹泻、头痛、多汗、口干、转氨酶升高、腹痛、尿色变浅等。需监测肝功。

2、外科治疗 20世纪40年代立体定向手术治疗PD。 金武 : 2、外科治疗 20世纪40年代立体定向手术治疗PD。 近年利用微电极记录和分析细胞放电的特征，可精确定位引致震颤和肌强直的神经元，达到细胞功能定位的水平，是手术治疗的疗效和安全性大为提高。

常用手术方法： 苍白球、丘脑毁损术 深部脑刺激术 其原理都是纠正基底节过高的抑制性输出。

适应征是药物治疗失败、不能耐受或出现运动障碍（异动症）的患者。 年龄较轻，症状以震颤、强直为主且偏于一侧者效果较好，但术后仍需药物治疗。

3、细胞移植及基因治疗 近年来兴起的细胞移植是将自体肾上腺髓质，尤其是将异体胚胎中脑黑质细胞移植到患者的纹状体，可纠正DA递质缺乏，改善PD的运动症状。 存在供体来源有限、远期疗效不肯定及免疫排斥。 TH和／或神经营养因子基因治疗正在探索。

4、康复治疗 辅助手段对改善症状也可起到一定作用，对患者进行语音、进食、行走及各种日常生活的训练和指导对改善生活质量十分重要。 晚期患者卧床应加强护理，减少并发症的发生。

预 后 PD是一种慢性进展性疾病，目前尚无根治方法，发病数年内尚能工作，但也有发展致残者。 疾病晚期，由于严重肌强直、全身僵硬终至卧床不起。 预 后 PD是一种慢性进展性疾病，目前尚无根治方法，发病数年内尚能工作，但也有发展致残者。 疾病晚期，由于严重肌强直、全身僵硬终至卧床不起。 本病的直接死亡原因是肺炎、骨折等各种并发症。

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