NCCN 2010中国版 结直肠癌治疗指南解读 复旦大学肿瘤医院 蔡三军教授 2010-5
一、大肠癌的流行病学
全球大肠癌发病状况 全球2002年结直肠癌 发病 102.3万 死亡 52.9万 现患 280 万 死亡/发病比： 51.8% 发病 102.3万 死亡 52.9万 现患 280 万 死亡/发病比： 51.8% 发病排位：肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌 死亡排位：肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌 WHO 2002统计资料
美国大肠癌发病状况 美国2008年： 新发病例 148,810 死亡病例 49,960 常见肿瘤第三位 肿瘤致死第三位 局部侵犯 远处转移 区域侵犯 不同分期相应的5年生存率 Survival (%) 90% 68% 10% 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 美国2008年： 新发病例 148,810 死亡病例 49,960 常见肿瘤第三位 肿瘤致死第三位 死亡/发病比 33.6% 诊断分期 局部侵犯 区域侵犯 远处转移 19% 39% 36% 美国数据，年死亡5万人左右。诊断分期粗略的分为局部侵犯，区域侵犯，远处转移，因未从原文中根据TMN分期分类，可简单理解为早、中、晚期。 资料来源：Jemal. CA Cancer J Clin. 2008;58:71.
中国大肠癌发病状况 中国结直肠癌发病率仅次于肺、胃、肝癌位于第四位 死亡率仅次于肺、肝，胃癌位于第四位 结直肠死亡/发病比 57.5% 每年 10 万以上患者死于结直肠癌 万（人数） 年份 目前结直肠癌死亡排在第四位，中国每年有10万以上的患者死于结直肠癌，突出结直肠癌防治形势的严峻性，同时强调规范化治疗，提高综合治疗水平的重要性。 * 杨玲等. 中国卫生统计，2005；22（4）：218-231 中国结直肠癌发病率仅次于肺、胃、肝癌位于第四位 死亡率仅次于肺、肝，胃癌位于第四位 结直肠死亡/发病比 57.5% 每年近10万患者死于结直肠癌，且死亡人数正逐年增加
大肠癌的发病现状 ----------------------------------------------------------- 发病人数 发病率 死亡/发病比 ----------------------------------------------------------------- 世界2002 1 02万 第三位 0.518 中国2002 17.7万 第四位 0.575 美国2002 14.8万 第三位 0.336 上海2006 6125 第二位 0.490 ------------------------------------------------------------------
美国不同治疗分期死亡率
上海市大肠癌生存分析 2002 上海CDC 2008 瘤别 性别 地区 病例数 观察生存率% 中位生存期 一年 二年 三年 四年 五年 天 上海市大肠癌生存分析 2002 瘤别 性别 地区 病例数 观察生存率% 中位生存期 一年 二年 三年 四年 五年 天 月 结肠癌 男性 市区 885 68.25 57.40 49.38 45.31 42.03 1067 36 郊区 602 67.11 54.98 50.00 45.85 43.02 1095 37 全市 1487 67.79 56.42 49.63 45.53 42.43 1075 女性 867 67.94 55.48 48.10 43.48 40.60 1001 33 619 71.24 60.10 53.63 50.24 47.98 1499 50 1486 69.31 50.40 46.30 43.67 1131 38 直肠癌 623 74.16 62.28 52.97 47.51 43.50 1294 43 532 74.44 60.34 51.50 47.56 43.98 1234 41 1155 74.29 61.39 52.29 47.53 43.72 1271 42 526 77.19 65.97 58.94 52.66 1825 61 490 76.33 64.49 58.16 53.06 50.61 - 1016 76.77 65.26 58.56 52.85 50.30 做结、直肠癌的比较 上海CDC 2008
大肠癌的诊断和病理诊断
规范性术前诊断及分期 全大肠纤维肠镜检查 病理检查 腹部、胸部、盆腔CT检查(X片+BU） CEA、CA199检查 直肠癌超声内镜、MRI分期 PET检查（可切除转移或VIP）
大肠癌的定位诊断 钡灌肠检查 模拟CT、MRI 肠镜检查 BU、CT、MRI检查 肠镜检查+钛夹X定位 肠镜检查
大肠癌定性检查 术前病理诊断 细胞类型、 分化程度 肿瘤的基底和切缘 血管、淋巴管侵犯、神经侵犯 局部切除要求全肿瘤切除的检查
大肠癌的定性检查 可保肛的直肠癌－非必须明确恶性 不可保肛直肠癌－需明确恶性证据 直肠癌局部切除－全标本切除检查
直肠癌的定期检查 术前分期 超声内镜-EUS 计算机X线断层扫描-CT 核磁共振成像-MRI 正电子断层扫描-PET
直肠癌T分期 META分析: T分期: EUS和MRI对敏感度相似-94% EUS特异性86%;MRI特异性-69% N分期： 特异性-77% CT不能作为T和N分期的可靠指标
Tumour to mesorectal fascia < 2mm
Tumour beyond mesorectal fascia
大肠癌的定期检查 PET检查 检测肿瘤的局部病灶和远处转移 评估肿瘤对治疗的反映 17%的患者经PET检测后改变了治疗方法 40%的患者修改了术前分期 评估肿瘤对治疗的反映 评估肿瘤缓解PET优于CT 治疗后PET扫描参数改变可能提示病理缓解 可能作为长期生存的预测指标 但NCCN不建议PET作为检测标准，而用增强CT、MRI
肿瘤治疗对结肠癌临床病理报告的要求 细胞类型、分化程度 TNM情况 临床分期 淋巴结检测情况（阳性数/检测数） 肿瘤近端、远端及环切缘情况 血管、淋巴管、神经侵犯情况 NCCN 2010 V2 COL－A 3－1
结直肠癌切除后淋巴结检测数与淋巴结检测阳性率 淋巴结检测数越高淋巴结检测阳性率越高 —————————————————— <5 淋巴结 21%N＋ 12-20 淋巴结 41%N＋ >20 淋巴结 48% N＋ —————————————————————————— Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL
淋巴结检测数与结肠癌5年生存率关系 pN0 pN1 pN2 1-10 73% 11-20 80% >20 87% 1-10 67% 1-10 73% 11-20 80% >20 87% pN1 1-10 67% 11-40 74% >40 90% pN2 1-35 43% >35 71% Voyer et al., JCO 2003 Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL
大肠癌的术后淋巴结检查 Ⅰ、Ⅱ期肠癌，淋巴结检测数大于12非常重要 2006 ASCO荟萃分析36%检测数大于12个 复旦肿瘤2005回顾51%检测淋巴结数大于12 2009复旦肿瘤87.3%大于12淋巴结 Ⅰ、Ⅱ期肠癌，淋巴结检测数大于12非常重要
病理报告特别要求 CRM 环切缘---非常明确的预后因子 TME 完整性---非常明确的预后因子 切缘小于1mm /2mm应视为阳性？
三、大肠癌的外科治疗
T1N0M0的局部切除 NCCN-2010 V1 改变T1、T2适合局部切除 为仅T1适合局部切除 （中国专家建议下修改 明显高的局部复发率 明显低的生存率）
早期大肠癌的局部切除适应症（T1） 预后良好包括： 1或2级分化， 无血管淋巴管浸润， 切缘阴性。 预后不良包括： 3或4级分化， 预后良好包括： 1或2级分化， 无血管淋巴管浸润， 切缘阴性。 预后不良包括： 3或4级分化， 血管淋巴管浸润， 切缘阳性。 广基恶性腺瘤内镜切除后，不良预后事件发生率更高。 包括：肿瘤残留、肿瘤复发、死亡率、血道转移 NCCN 2010 V2 COL－A 3－2
切除方式 EMR是内镜下肿瘤分片切除是不适合的 ESD是内镜下肿瘤粘膜层切除是不合适的 TEM是肠壁全层切除是适用于低危T1N0M0，而不适合高危T1N0M0， 经肛局部切除适于低位直肠，同TEM T2我们不建议局部切除
结肠治愈性切除原则 合并淋巴结清扫术的整块切除 确认病灶供养血管周围的淋巴结并送病理学检查。 如果怀疑切除野以外的淋巴结有转移应予活检或清扫。 遗留阳性淋巴结为非完全切除（R2）。 要确定II、Ⅲ期结肠癌至少应该检查12个淋巴结。 即使对III期患者，清扫的淋巴结数目仍与生存时间相关。 NCCN 2010 V2
NCCN经腹直肠癌手术要求 主刀医生应在手术前亲自行内窥镜检查 美国结直肠专科医生自行内窥镜和内镜超声检查 优点：超声了解分期 内镜检查了解肿瘤距齿状线距离 决定保肛可能性（指检的巨大误差）
腹腔镜辅助下的结肠切除术： 有具备腹腔镜辅助结肠术经验的外科医生。 无局部晚期或转移性疾病。 无肿瘤引起的急性肠梗阻或癌穿孔的表现。 需要进行全腹部探查术。 考虑术前标记小病灶。 NCCN 2010 V2
直肠癌腹腔镜切除 高中转开腹率（29%） 手术切缘阳性率高12%:6%(开腹) 高自主神经受损率 未显示提高生存质量的优越性 需要证实安全性、有效性、和患者受益 除非进行临床试验不建议腹腔镜手术 美国、欧洲、日本正在进行3期临床研究 NCCN指南关注进展
直肠癌手术 TME切除是直肠癌的基本标准 常规检查标本全系膜完整性非常重要 常规检查下切缘非常重要，必要时冰冻切片检查
四、大肠癌的多学科综合治疗
直肠癌的术前分期 12cm以下的直肠癌必须术前分期 术前分期主要方法：超声内镜、MRI
直肠癌的新辅助放化疗 术前分期为T3、4，N+的12cm以下直肠癌需进行新辅助放化疗 新辅助放化疗的放射为常规分割50Gy 放化疗后5-10周再手术治疗 新辅助放化疗后的患者不管术后病理情况均需进行辅助放化疗至6月
直肠癌的辅助放化疗 如未进行新辅助放化疗患者术后病理为T3、4，N+需行辅助放化疗 新辅助放化疗副作用小于辅助放化疗；局部控制率高于辅助放化疗；保肛率高于辅助放化疗 辅助放化疗开始于AR术后化疗一次后；APR化疗二次后，放化疗结束后，化疗至6月
肝肺转移 强调MDT的决策 特别强调肝外科和肺外科专科医生的参与 特别强调MDT与肝胸外科医生的配合
肝转移的划分 NCCN 2010 V2 肝转移 可切除 不可切除 潜在可切除 不可切除
潜在可切除肝转移 必须原发灶可治愈性切除 新辅助化疗每2月MDT评估 转移灶的分布是较好的 需用最好的化疗方案进行新辅助化疗 潜在可切除无明确标准
合并肝转移的原发灶处理 原发肿瘤与肝转移灶均可切除 分期切除 同期切除 原发灶可切除肝转移不可切除 化疗---原发灶切除？---化疗----肝切除？ 原发灶切---化疗---肝切除？ （鉴于肿瘤容易引起出血、梗阻、穿孔， 利于生存质量及后续治疗） 原发、转移灶均不可切除：姑息化疗
肝转移 强调新辅助化疗每2月评估一次 切除后的围手术期化疗6个月
分期与同期肝切除 分期或同期切除都是可选择的方式 影响因素： 原发灶的部位 肝转移灶切除难度 患者的年龄、身体状态 手术风险增加 同期切除时应先切除肝转移灶再切除原发灶
积极治疗肝转移的价值 总体改善5年生存率2.5-6% 50%大肠癌患者发生肝转移 10-15%可以一期切除 10-15%可以新辅助化疗后切除 切除后5年生存率在25-40% 总体改善5年生存率2.5-6%
NCCN大肠癌肺转移切除标准 根据解剖部位和病灶范围有完全切除的可能，并能保持肺功能。 切除肺以外的转移灶不妨碍肺切除手术。 原发肿瘤必须得到根治（R0）。 对部分有选择的患者可以考虑再次切除。 NCCN 2009 V1
结肠癌和12cm以上的直肠癌的辅助化疗 外科+内科
辅助化疗适应症 肿瘤部位：结肠和12cm以上直肠 肿瘤分期：2或3期 患者年龄：小于80，小于70？ 微卫星状态：MSS或MSI-L
Ⅰ期结肠癌的辅助化疗 鉴于： Ⅰ期结肠癌的90－95％的5年生存率， 化疗所获的生存率改善极小 化疗副作用以及费用 一期结肠癌的术后辅助化疗是不必要的
辅助治疗的生存优势: 20,898 例病患的证据 Stage II Stage III Follow-up (years) 辅助治疗的生存优势: 20,898 例病患的证据 8-year OS Stage II 8-year OS Stage III 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 ∆=5.4% p=0.026 ∆=10.3% p<0.0001 Surgery alone: 66.8% Surgery alone: 42.7% Surgery + FU-based chemotherapy: 72.2% Surgery + FU-based chemotherapy: 53.0% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Follow-up (years) Sargent et al. JCO 2009
III期肠癌的辅助化疗 Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗得到国际公认 期别 例数 5年生存率 ———————————————————————— 期别 例数 5年生存率 ———————————————————————— 单纯外科 20110 50% 外科+辅助化疗 12505 70% Greene F. Ann Surg Assoc. Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗得到国际公认
辅助化疗方案 90年代 ------5FU/CF金标准 X-act研究 ------希罗达≥ 5FU/CF Mosaic研究 ------Folfox > 5FU/CF No16968研究------Xelox > 5FU/CF
NCCN指南辅助化疗推荐 Ⅱ期 T3N0M0 （低危） 5FU/CF 希乐达单药 临床试验 或观察 Ⅱ期T3N0M0（高危） +T4N0M0 临床试验 或观察 Ⅱ期T3N0M0（高危） +T4N0M0 mFOLFOX 临床试验 或观察 Ⅲ期 5FU/CF 希乐达单药 mFOLFOX
多学科综合治疗改善生存方法 最有价值的方式是辅助化疗-6% 肝肺转移的切除和化疗后再切除-2.5-6% 新辅助放化疗和辅助放化疗？