课程名称: 药 剂 学 主讲教师: 于 莲

第十七章 缓、控释制剂 第一节 概述 一、缓释、控释制剂的概念及特点▲ 二、缓、控释制剂的释药原理和方法※ 三、缓、控释制剂的设计 四、缓、控释制剂体内、外评价方法

一缓释、控释制剂和迟释制剂的概念及特点▲ 1、缓释制剂 是指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。 第十七章缓释 、控释制剂 第一节 概述 一缓释、控释制剂和迟释制剂的概念及特点▲ 1、缓释制剂 是指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。 英文名：Sustained-release preparations.（主要是一级释药速度制剂）

2、控释制剂： 是指药物能在规定时间内以恒定的速度释药，使血药浓度长时间稳定维持在有效浓度范围内的制剂。 Controlled-release preparations.（主要以零级速度释药）

总体上讲控释制剂包括： （1）控制药物释药速度 （2）控制药物释药方向 （3）控制药物释药时间 （4）靶向制剂 （5）透皮吸收制剂

3、迟释制剂： 给药后不立即释放药物的制剂。包括肠溶制剂、结肠溶制剂和脉冲制剂。本章主要涉及缓释、控释、迟释制剂和靶向制剂。

4、缓控释制剂的特点： （1）减少服药次数，服用方便. （2）可避免血药浓度的峰谷现象， 减少毒副作用。τ≤t1/2（㏑TI/㏑2） (3)、可减少用药总剂量，使用小剂量药物，发挥最大药效。

5、不宜制成缓、控释制剂的药物 （1）剂量大于1g的药物。 （2）半衰期太短或太长，t1/2<1h 或 t1/2>24h。 （3）在小肠下端不能很好吸收的药物. （4）溶解度差的药物不宜制成缓释制剂。 （5）药效剧烈的药物。

6、缓、控释制剂的缺点： （1）出现较大副反应时，往往不能 立刻停止治疗。 （2）缓释制剂是基于健康人群平均动力学参数设计的， 无法对个别病人进行给药方案的调整。 （3）制备缓、控释制剂工艺条件高，因此成本较高。 （4）某些药物不宜制成缓、控释制剂。

二、缓、控释制剂的释药原理和方法* 缓、控释制剂主要有 1.膜控型(贮库制剂):药物被包封于高分子聚合物膜内形成贮库型缓、控释制剂。 2.骨架型:药物以分子、微晶、微粒的形式分散在各种载体材料中形成骨架型缓、控释制剂。

两种类型依据的释药原理 溶出 扩散 溶蚀 渗透压 离子交换

（一）、依据溶出原理： 符合 Noyes- Whitney溶出方程 du/dt=SD/Vh（Cs-Ct） 1、制成溶解度小的盐或酯 2、与高分子化合物生成难溶性的盐 3、控制粒子的大小

（二）、依据扩散原理： 1、水不溶性膜材包衣制剂 2、含有水溶性孔道的包衣膜 3、制成不溶性骨架片 药物的释放速度符合 dm/dt=AD△C/L 接近零级见插图 药物的释放速度符合 fick’s第一定律。 dm/dt=ADK△C/L

不溶性骨架材料有无毒聚氯乙烯，聚乙烯，聚乙烯乙酸酯，聚甲基丙烯酸酯，硅橡胶，适用于水溶性药物骨架片。 药物的释放是通过骨架中许多弯弯曲曲的毛细孔道扩散进行的，符合Higuchi的方程（希古契）

θ=[D（2A- Cs）Cs t] 1/2无孔隙型 θ=[Dε/τ（2A-εCs）Cs t] 1/2有孔隙型， θ=KHt1/2

利用扩散原理制备缓、 控释制剂的技术方法 见插图 （1）包衣将药物小丸或片剂用阻滞材料包衣 （2）制成微囊 ，再制成胶囊、片剂、注射剂 　　　　利用扩散原理制备缓、 控释制剂的技术方法 （1）包衣将药物小丸或片剂用阻滞材料包衣 （2）制成微囊 ，再制成胶囊、片剂、注射剂 （3）制成不溶性骨架片 （4）增加粘度 （5）制成植入剂 （6）制成乳剂 见插图

（三）溶蚀与扩散、溶出相结合的释 药原理 （四）依据渗透压原理 （五）依据离子交换作用原理 见插图

三、缓、控释制剂的设计▲ （一）影响口服缓、控释制剂设计的因素 1、理化因素 2、生物因素 （二）缓、控释制剂的设计 1、药物的选择 2、设计要求 3、缓、控释制剂的剂量设计

（1） 无速释部分的缓释制剂 10缓释部分为零级释药 Dm=kxtd U释药=U吸收=U消除 20缓释部分为一级释药 （1） 无速释部分的缓释制剂 10缓释部分为零级释药 Dm=kxtd U释药=U吸收=U消除 20缓释部分为一级释药 Dmkr1=kx U释药=U吸收=U消除 Dm=kx/kr1 30近似计算 Dm=kx0td

（2）同时具有缓释部分又有速释 部分的药物制剂 DT=Di+Dm 10、缓释部分为零级控释制剂时 DT =X。— KCVTm+KCVtd （2）同时具有缓释部分又有速释 部分的药物制剂

eg3、 5 -单硝酸异山梨酯缓释胶囊，已知X。=20mg，K=0. 1386h-1 Tm=2h，Td=24h，C=0 eg3、 5 -单硝酸异山梨酯缓释胶囊，已知X。=20mg，K=0.1386h-1 Tm=2h，Td=24h，C=0.2ųg/ml ，V=48 L 设计成同时具有缓释与速释部分的制剂，计算各部分药量。

DT=Di+Dm 1缓释部分为零级释药 DT=D i+D m= X0 -kxTm +kxtd 20缓释部分为一级释药 DT=Di+Dm= X0 - Dm kr1Tm +kx/kr1 3近似计算 DT=Di+Dm= X0+X0ktd

4、缓、控释制剂的辅料 (1)阻滞剂 (2)骨架材料 (3)增稠剂

(三）缓释制剂的工艺 　1、 骨架型缓释片 （1）亲水性凝胶骨架片 （2）蜡质类骨架片 （3）不溶性骨架片

2、缓释、控释颗粒（微囊）压制片 （1）以几种不同释放速度的颗粒混合压片 （2）药物微囊化后压片 （3）小丸包膜

5、骨架型小丸 ６、膜控型缓、控释制剂 (1)微孔膜包衣片 (2)膜控释小片胶囊 (3)肠溶膜控释片 (4)膜控释小丸 ７、渗透泵片 3、胃内滞留片 4、生物粘附片 5、骨架型小丸 ６、膜控型缓、控释制剂 (1)微孔膜包衣片 (2)膜控释小片胶囊 (3)肠溶膜控释片 (4)膜控释小丸 ７、渗透泵片 ８、植入剂 见插图

渗透泵片结构示意图

四、缓、控释制剂体内、外评价方法▲ （一）体外释放度试验。 （二）体内生物利用度的研究 生物利用度（bioavailability）是指给药物后剂型中的药物吸收进入人体血液循环的速度的程度（血药法、尿药法测定）。

化学与药学院 课程名称：药剂学 教师： 于 莲

第二节 口服定时、定位释药系统 教学要求： 1、掌握口服定时释药系统的分类及作用特点； 2、熟悉口服定位释药系统的分类； 第二节　口服定时、定位释药系统 教学要求： 1、掌握口服定时释药系统的分类及作用特点； 2、熟悉口服定位释药系统的分类； ※教学重点:口服定时释药系统的分类及作用特点

第二节 口服定时、定位释药系统 ※ 一、口服定时释药系统 第二节　口服定时、定位释药系统 ※ 一、口服定时释药系统 (oral chronopharmacologic drug delivery system) 是根据人体生物节律的变化特点，按照生物治疗的需要而定时、定量释药的一种新型给药系统。

（一）分类及作用原理 1 ． 渗透泵定时释药系统 2 ． 包衣脉冲系统 3．柱塞型定时释药胶囊

1 ．渗透泵定时释药系统 释药孔 半透膜 药库 单室渗透泵片

药室 释药孔 释药孔 药室 可推动隔膜 药室 膨胀室 半透膜 释药孔 双室渗透泵片

释药孔 药物 可推动的隔膜 膨胀室 半透膜

2 ．包衣脉冲系统 法莫替丁脉冲控释胶囊结构(小丸装入胶囊)

(1)膜包衣技术 药物 控释膜 崩解层 法莫替丁脉冲控释微丸制备及释药机理

(2) 压制包衣技术 溶蚀型：以低粘度的HPMC类为包衣材料 膨胀型：以高粘度的HPMC类为包衣材料 半渗透型：以蜡类与致孔剂为包衣材料

溶蚀衣层 药物 溶蚀型(脉冲释药)

膨胀层 药物 膨胀型(脉冲释药)

.. . . . . . … . . . .. . . . . . . . . .. . . .. . . 半渗透型

3 .柱塞型定时释药胶囊 柱塞

柱塞分三类 (1)膨胀型柱塞 (2)溶蚀型柱塞 (3)酶解型柱塞

(1) 膨胀型柱塞 柱塞采用：亲水凝胶、HPMC、PEO组成并包膜水可渗入.

(2) 溶蚀型柱塞 柱塞采用：L- HPMC、PVP、PEO等压制而成，遇水溶蚀.

（3）酶解型柱塞 柱塞采用：底物和酶组成（果胶与果胶酶）

二、口服定位释药系统 是指口服后能将药物选择性地送到胃肠道的某一特定部位，以达速释、缓释、控释药物目的药物制剂。 (初级靶向制剂) (oral site-specific drug delivery system) 是指口服后能将药物选择性地送到胃肠道的某一特定部位，以达速释、缓释、控释药物目的药物制剂。 (初级靶向制剂)

分类及作用原理 (一)胃定位释药系统 (二)口服小肠定位释药系统 (三)口服结肠定位释药系统

(一)胃定位释药系统 (oral stomach-retained drug delivery system) 1 .胃内漂浮制剂 2 .胃内膨胀制剂 3 .胃内粘附制剂 带有漂浮室的胃漂浮制剂

服药后1h 服药后8h 教师科研实例——胃漂浮胶囊

(二)口服小肠释药系统 (oral small intestine-retained drug delivery system) 1.小肠溶片剂 2.小肠溶微丸 3.小肠溶胶囊

（oral colon specific drug delivery system）OCDDS系统 （三）口服结肠定位释药系统 （oral colon specific drug delivery system）OCDDS系统 指用适当的方法使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物。运送到结肠后释放药物，发挥局部和全身治疗作用的一种新型给药系统。

OCDDS系统分类及作用原理 1.时控型ＯＣＤＤＳ 2.pH敏感型ＯＣＤＤＳ 3.生物降解型ＯＣＤＤＳ 举例：教师科研实例——结肠靶 向微生态调节剂

服药后30min在胃大弯 服药后30min在胃大弯 服药后1 h在胃大弯 下侧 服药后1h在胃大弯 下侧

服药后3h在回盲部 服药后3h在回盲部 服药后4.5h在横结肠 服药后4.5h在升结肠

服药后5h在降结肠 服药后5h在升结肠 服药后5.5h在降结肠末端 服药后5.5h在升结肠

服药后6.5h在直肠 服药后6.5h在升结肠

小 结 口服定时、定位释药系统分类、特点 渗透泵型 ※ 1.定时 包衣脉冲系统 柱塞型定时释药胶囊 胃定位释药系统 2.定位 小肠释药系统 小 结 口服定时、定位释药系统分类、特点 渗透泵型 ※ 1.定时 包衣脉冲系统 柱塞型定时释药胶囊 胃定位释药系统 2.定位 小肠释药系统 结肠定位释药系统

作 业 1.练习册本节1、2、3题 2.预习下一节靶向制剂 参考书:《工业药剂学》崔福德 医药科技出版社

第三节 靶向制剂 ▲ １、 靶向制剂（又称靶向给药系统）（targeting drug System TDS）是指能使药物在靶组织、靶器官、靶细胞内甚至细胞内的靶结构浓集的给药系统。

２、 靶向制剂的特点： ①↑药效 ②↓毒副作用↑安全性 ③↑患者的顺应性

３良好的靶向制剂应具备三个要素 （1）定位浓集 （2）控制释药 （3）无毒可生物降解

HSP90 in Complex with Geldanamycin

靶向作用可分为三级　 一级到达靶组织、靶器官 二级到达靶细胞 三级到达细胞内的特定部位

一 、靶向制剂的分类 1、被动靶向制剂（passive targeting preparation） 2 、主动靶向制剂（active targeting preparation） 3、物理化学靶向制剂（physical and chemical targeting preparation）

１、被动靶向制剂 （passive targeting preparation） 又称自然靶向制剂：系利用载体将药物导向特定部位（靶区），在靶区药物被生理过程自然吞噬而实现靶向作用的制剂。

２、主动靶向制剂 （active targeting preparation） 用修饰的药物载体做为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集而发挥作用。 药物与靶区特异受体结合避免被巨噬细胞噬取。

３、物理化学靶向制剂 （physical and chemical targeting preparation）指应用某些物理、化学方法，可使靶向制剂在特定部位发挥药效。如磁性制剂，热敏制剂，PH敏感制剂，栓塞制剂等。

二、靶向性的评价 １相对摄取率 re=(Auci)p/(Auci)s ２ 靶向效率te=(Aue)靶/（Auc）非靶 ３峰浓度比 Ce=(cmax)p/(cmax)s

三 被动靶向制剂 是利用载体使药物具有表面特性而易被机体 生理过程自然吞噬实现靶向作用的制剂。 三　被动靶向制剂 （passive targeting preparation） 是利用载体使药物具有表面特性而易被机体 生理过程自然吞噬实现靶向作用的制剂。 (一)乳剂 (二)脂质体（Lipsome ） (三)微球：（microspheres） (四)纳米粒（nanoparticle） 见插图

(一) 乳剂 乳剂的靶向性在于它对淋巴系统定向性及网状内皮细胞丰富的组织、器官的亲和性 。静注乳滴在０.１～０.５um可定向于肝　、胆、，２～１２um时可被毛细血管摄取，７～１２ um肺摄取， ８０um定向于骨髓。

(二)脂质体（Lipsome ） 脂质体的特点 ①药物制成脂质体后，可制成注射剂，口服剂，固体制剂，气雾制剂。 ②靶向性及淋巴系统的定向性 ③可降低药物的毒性。 ④有缓释作用 ⑤↑药物的稳定性

(三)微球：（microspheres） 是药物与高分子材料组成的基质 骨架的球形实体制剂。

微球纤维素电镜图

　　抗肝癌药物米托蒽醌微球电镜图

(四)纳米粒（nanoparticle）

纳米囊nanocapsule储库膜壳型 纳米球nanosphere基质骨架形

小 结 第二节 口服定时、定位释药系统 第三节 靶向制剂 1、掌握口服定时释药系统的分类及作用特点； 2、熟悉靶向制剂的分类、性质； 小　　结 第二节　口服定时、定位释药系统 第三节 靶向制剂 1、掌握口服定时释药系统的分类及作用特点； 　　　 2、熟悉靶向制剂的分类、性质； 3、熟悉掌握靶向性的评价方法；

四、主动靶向制剂 ㈠修饰的药物载体 １、对脂质体的表面进行修饰 ２、修饰的纳米乳（改变乳化剂的类型） ３、修饰的微球 ４、修饰的纳米球

氧化锌纳米乳

紫杉醇冻干纳米乳

一种新型的植物生长激素

（二）前体药物和大分子复合物 1、前体药物（prodrug）：是活 性药物衍生而成的药理惰性物质。

前体药物甲氨喋呤-α-肽对前列腺癌的作用. 抗肿瘤药物前体卡培他宾 属胸苷合酶(TS)抑制药,是用化学方法将氟尿嘧啶(FU)进行化学结构改造而成的前体药物 前体药物甲氨喋呤-α-肽对前列腺癌的作用.

2、前体药物在靶位发生作用的条件 （1）使前体药物转化的反应物或 酶均应仅在靶部位。 （2）前体药物与受体充分接近。 （3）酶需有足够的量，以产生足够量 的活性药物。 （4）产生的活性药物应能在靶区滞留

3、前体药物的种类 （1）抗癌前体药物 （2）脑部靶向前体药物 （3）结肠靶向前体药物 4、药物大分子复合物 药物+抗体+配体+聚合体

五、物理化学靶向制剂 （一）磁性靶向制剂 （二）栓塞靶向制剂 （三）热敏靶向制剂 （四）PH敏感脂质体 见插图

肝右叶巨大血管瘤 腆油20ml+平阳霉素混合乳剂作栓塞治疗 血管瘤缩小约50%，病人症状消失 平阳霉素混合乳剂作栓塞治疗