树突状细胞 Dendritic cells ------APC王国的国王

我们的国王----DC 树突状细胞（Dendritic cells, DC）是机体功能最强的专职抗原递呈细胞(Antigen presenting cells, APC)，它能高效地摄取、加工处理和递呈抗原，未成熟DC具有较强的迁移能力，成熟DC能有效激活初始型T细胞，处于启动、调控、并维持免疫应答的中心环节。

病原体 真菌 寄生虫

我们的团队 李文静 袁向芬 朱向东

树突状细胞的研究内容 一、树突状细胞的分类和发育 二、树突状细胞的特性及体外诱生 三、树突状细胞与免疫调控 四、树突状细胞疫苗的几种策略 五、展望

Where is he come from(来源)?

树突状细胞分类 1、根据形态分类 2、根据来源分类

根据形态分类 ①并指状DC细胞：来自朗格罕细胞 ② 滤泡DC细胞

根据来源分类 髓系树突状细胞（DC1）Myeloid DC 淋巴系树突状细胞（DC2）Lymphoid DC Also known as MDC and LDC. How do they function as DCs?

MDC function as this

LDC function as this

髓系DC的分化发育过程 血流 分化 骨髓DC前体 非淋巴组织 非成熟DC 上皮组织、胃肠道、生殖道和泌尿 管道、气道以及实质脏器的间质 定居 具有很强的摄取、处理和加工 抗原的能力，但提呈抗原能力弱 细胞因子和抗原刺激下 DC细胞成熟并迁移进入局部淋巴结 摄取、处理和加工抗原的能力变弱 ，但提呈抗原能力逐渐增强

解释:DC的发育与其由非淋巴器官经血液或淋巴间液向淋巴组织内流入过程紧密相关。骨髓及血液中的前体DC随血流分布于皮肤、胃肠道、心、肝、肺等非淋巴器官发育为未成熟DC，此时有较强的抗原加工摄取能力，MHC-肽复合物合成最强，然后未成熟的DC在微环境介质的作用下经血液及淋巴液这一移行阶段，以隐蔽细胞的形式到达次级淋巴组织成为成熟DC，这时DC获得了致敏静止状态的T细胞、启动初级T细胞免疫应答及T细胞依赖性应答的能力。

二 树突状细胞的特性及体外诱生 1、在不同的情况下DC形态不同 2、DC与功能相关的几大特性 3、DC的体外诱生　

不同的情况下DC形态不同 例如 ①皮肤和淋巴结中的DC是星形的； ②分离后负载于玻片上的DC有许多树刺状突起； ③电镜下的DC多呈棘状；

DC与功能相关的几大特性 1.DC捕获加工处理抗原的能力与其表面受体有关。 2.DC高表达MHC II类产物(＞106/细胞)，DC含有许多液泡(Vacuoles)结构，如M//C或C//VS，这是MHC II类分子高集区，也是肽与MHC II分子结合之处。MHC-肽复合物经此到达DC表面然后向T细胞递呈。

DC与功能相关的几大特性 3.DC表达丰富的粘附分子及共刺激因子，如ICAMs、LFA-3、β-整合素、B7s、CD40、IL-12等，这涉及到DC与T细胞的结合及归巢倾向(但这些表面标志随DC的不同分化阶段而有变化)。

DC与功能相关的几大特性 4.DC的限制性标志CD83、P55、S100b。前两者为新的Ig超家族成员，源于EBV和B细胞系，主要在血液及T细胞区DC上表达。S100b是一胞浆蛋白，其单抗可选择性使DC着色以区别于其它淋巴细胞。 5.DC上的CD40和新近发现的TRANCE/RACK受体，与T细胞上TNF家庭成员相配将激化DC，从而上调CD80、CD86的表达，使其分泌IL-12，释放IL-8及MIP-1α、β等化学因子。

DC的体外诱生 ☆由于DC在体内含量较少，所以体外大量扩增纯化DC是下一步研究的关键。 ☆骨髓或脐血CD34+细胞及外周血单个核细胞均可做为DC的来源。 ☆GM-CSF是髓系细胞发育的必需细胞因子；TNF-α，CD40L可阻止粒系的分化而刺激DC的成熟；IL-4的加入则抑制了单核细胞向巨噬细胞分化的潜能并维持DC成熟。

　 ☆目前，关于DC定向诱导分化的方案很多，细胞因子的剂量、组合不尽相同，除了GM-CSF、TNF-α和IL-4外，SCF、FL、IL-13等均显示出提高DC数量的协同作用，总之，完善的DC诱导和培养体系将是DC研究和应用的基础。

三 树突状细胞（DC）与免疫调控 B、T细胞是免疫的介导者，但其功能却受DC的控制。 1.DC与B细胞 2.DC与T细胞

1.DC与B细胞 ●DC对B细胞的生长和免疫球蛋白的分泌有重要作用。 两者虽同为APC，但DC有较高MHC及共刺激因子的表达能力并能大量产生IL-12；DC通过Fc及多聚凝集素(multilectin)受体中和抗原，B细胞则有抗原特异性免疫球蛋白受体。

●原始B细胞仅与间质内非LC型DC反应，在DC分泌的IL-12作用下产生抗体；DC同时调控着B细胞所产生的免疫球蛋白的种类，IL-10与TGF-β诱导IgA1的生成，IgA2的表达则严格依赖于B与DC的直接相互作用，这说明DC控制着粘膜的免疫。

●滤泡型DC直接维持激活B细胞的活力、生长与分化，生发中心含有CD11c + DC ，它可携带免疫复合物，有较强的刺激B细胞的能力。 　　●DC与B细胞间作用方式遵循双信号原则，即DC上的特异性抗原被BCR接受产生第一信号，B细胞吞噬iccosomal以诱导Th；DC上CR2L与B细胞上CR结合，这对共刺激因子提供第二信号调控体液免疫。

2.DC与T细胞 　　T细胞库有自身抗原的耐受性。胸腺中消除发育中T细胞的中枢性免疫耐受，淋巴器官中消除成熟T细胞或诱导无反应性的外周性免疫耐受都需要DC的参与。胸腺髓质中的DC参与胸腺中的阴性选择，它递呈自身抗原与MHC复合物给T细胞，然后使能够识别自身抗原并与之有较高亲合力的T细胞克隆流产。

DC在外周性免疫耐受中起重要作用。 例如：源自胰腺β细胞的相关肽，在draining淋巴结中由BM-APC递呈给T细胞，结果是产生耐受，T细胞无反应性或被消除。新近发现，DC可递呈源自凋亡细胞的肽片段［11］，据此，DC可通过递呈来自体细胞的自身抗原给T细胞而诱导对自身蛋白的耐受。

　　随着T细胞活化机理的阐明，DC在诱导CTL中的作用日受瞩目，CD1a+DC可分泌IL-12，后者可调节T细胞和NK细胞功能，促进Th0朝Th1方向分化，显著影响Th1和Th2的平衡。这也是DC应用的理论基础。

　　那么，什么因素决定DC是触发还是关闭免疫系统? 有学者认为，不同的DC担负着不同的使命。淋巴结DC诱导自身耐受；迁移中的髓系DC，包括LC，在遭遇外源抗原后产生活性移向淋巴器官启动免疫反应。

树突状细胞和T辅助细胞的相互关系

四 树突状细胞疫苗的几种策略 纵观DC对免疫系统的调控，它涉及了与T细胞有关的一些临床疾病：移植，过敏反应，自身免疫病，感染，肿瘤及免疫缺陷病等。目前研究较多的是DC的抗肿瘤作用。

DC在诱导强有力的抗肿瘤免疫反应中是关键因素，肿瘤患者常常是局部DC功能受损，数目下降，因此有关DC的免疫治疗即是从它的佐剂作用来设计肿瘤疫苗的，其中包括肿瘤抗原肽负载于DC，肿瘤粗提物刺激DC及DC的基因工程疫苗。

1. 以自体DC ex vivo负载肿瘤抗原是一种合理的构想。 这方面的工作主要是以鼠为模型的实验。DC加肿瘤相关抗原肽疫苗对同种肿瘤细胞再攻击有很好的保护作用，这说明致敏DC在体内聚集效应细胞，诱导了抗肿瘤攻击的特异性免疫保护。抗原肽刺激的DC用于人的实验研究还较少。

2. 人们的第二个设想是以肿瘤细胞的酸提抗原刺激DC。 多种混杂的多肽可被DC有效提呈且比人工合成多肽更优越，这种直接与自体APC的MHC分子结合的多肽较少含有其它杂蛋白，因而有较强的免疫激发能力。

3. DC的基因工程疫苗是人们的又一设想，这一设想使DC有效并长效地将肿瘤抗原递呈给特异性CTL。 将肿瘤抗原的编码基因导入DC，既克服了肽与DC负载后复合物的解离问题，也能使表达的抗原有效地与MHC分子结合从而递呈给CTL。动物实验的证据已给临床前研究带来了希望.

树突细胞（DC）疫苗技术

五 展望 目前，在肿瘤免疫治疗领域内，人类肿瘤抗原的与抗原递呈细胞(主要是DC)的结合是热点课题之一。围绕DC为基础的免疫治疗着重从前体细胞中诱导扩增DC，探讨DC在免疫治疗中的佐剂作用，DC体内的靶向分子及DC与HIV的复制等几大方面，尤其前两方面工作做得较多。鉴于微小变化即可导致DC表型及功能的改变，故探讨用于肿瘤免疫治疗的DC最佳培养条件仍是该领域的热点。

在选择DC参与免疫治疗的途径上，除前述外，目前又有一种新的设想，即肿瘤细胞与DC的融合。研究表明肿瘤细胞与DC融合，可使肿瘤抗原表达在融合细胞上，在共刺激因子的作用下直接活化初始T细胞参与抗瘤反应。但因该方法涉及肿瘤细胞的选择等多方面问题，所以目前尚无人体实验。

　总之，DC作为肿瘤免疫治疗的新策略，有广阔的应用前景，但因其最佳诱导方案、接种的时间和途径、刺激物或转导基因的选择等都在探索之中，因此需客观评价其有效性及安全性，将来肿瘤治疗的突破也很可能是多种策略的结合，即针对不同的病人采用特异的个体化治疗方案。

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并指状DC细胞

滤泡DC细胞 （FDC）