P142 第八章 遗传性疾病 蚌埠医学院第一附属医院儿科教研室 王素梅

目的要求 1.掌握: 21-三体综合征(21 trisomy syndrome)临床表现、实验室检查、遗传咨询；苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)的临床表现、诊断、治疗。 2.熟悉: 21-三体综合征(21 trisomy syndrome)遗传学基础。肝豆状 核变性(hepatolenticular degeneration,HLD)的临床表现、实 验室检查、诊断和治疗。 3.了解: 遗传性代谢性疾病概述。苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)的发病机制。肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration, HLD)的发病机制及病理。 4.自学: 遗传代谢性疾病概述。

主要内容 第一节: 概述(Introduction ) 第二节: 染色体病 (Chromosome disorders) 第二节:　染色体病 (Chromosome disorders) 第三节:　遗传代谢病 (inherited metabolio disorders) 病例及复习

第一节 概述(Introduction ) 什么是遗传性疾病？ 发病情况 遗传性疾病：是人体由于遗传物质结构或功能改变所导致的疾病，简称遗传病（genetic disease)。 遗传物质：染色体及其基因或基因。 发病情况 据统计约有20-25%的人患遗传病或遗传相关性疾病，我国约有2亿5千万人患有遗传性疾病，每年以20万人数递增，且遗传病和先天畸形已成为儿童死亡的主要原因之一。

名词解释 1.基因(gene)：是能够表达和产生一定功能产物的核酸序列（DNA或RNA），有三个基本特性：自体复制、决定性状、基因突变。 2.单倍体(haploid,n)：正常人每一个配子（卵子和精子）含有22条常染色体和一条性染色体，X或Y，即是22+X或22+Y的一个染色体组称作单倍体。 3.基因组(genome)：单倍体染色体的全部DNA分子称为基因组。

遗传性疾病分类 1.基因病： 单基因病 线粒体病 分子病 多基因病 体细胞病 2.染色体病: 3.体细胞遗传病:

单基因遗传病 是指一对主基因突变所造成的疾病, 包括人体内蛋白质分子结构异常引起的分子病、 酶的先天性缺陷产生的遗传代谢疾病。 1.常染色体显性遗传病:相同的病态代代相传 2.常染色体隐性遗传病:只有成双存在(纯合子)才发病 3.X连锁隐性、显性遗传:病理基因多在X染色体上,其中伴性隐性遗传多见,女性携带病理基因,子代男性发病. X连锁显性遗传病少见.

由于几对基因异常引起, 每对基因的作用轻微, 但累加起来可产生明显的表型效应，此类疾病既受遗传因素影响，又与环境因素有密切的关系。 多基因遗传病 由于几对基因异常引起, 每对基因的作用轻微, 但累加起来可产生明显的表型效应，此类疾病既受遗传因素影响，又与环境因素有密切的关系。

线粒体遗传病 1.是由母亲遗传的极为罕见的遗传病。 2.卵细胞线粒体中含有多个环状双链结构的DNA分子（mtDNA）编码多种tRNA、rRNA及与细胞氧化磷酸化有关的酶，独立与细胞核染色体外的遗传物质称线粒体基因组，这些基因突变导致的疾病.大约有100多种。

分子病 是调控生物大分子(如蛋白质)合成的基因突变导致生物大分子结构或数量改变所导致的疾病.如血红蛋白病、血友病等

体细胞遗传病 是体细胞中的遗传物质发生改变所引起的疾病,如肿瘤和某些先天畸形.

第二节 染色体病（Chromosome disorders ） 又叫染色体畸变综合征是由于染色体的数目、结构异常使其所载基因发生数量或排列组合方面的改变, 遗传物质失去正常状态引起疾病。 人类的正常染色体共有：23对 正常男性的核型为：46，XY 正常女性的核型为：46，XX

染色体畸变的原因 1.母亲因素：妊娠年龄过大 2.物理因素：放射线、强磁场 3.化学因素：药物、农药、毒物 4.生物因素：病毒感染 5.遗传因素

染色体畸变类型 染色体数目异常 减少：Turner 综合征(45，X) 增多： 染色体结构畸变 缺失(deletion) 易位(translocation) 倒位(inversion) 插入(insertion) 环状染色体(ring chromosome)

染色体病的临床特征 1.常染色体病 生长发育迟缓； 智能发育落后； 多发性先天畸形：内脏畸形、骨髓畸形、特殊面容、皮肤纹理改变 多系统功能障碍 2.性染色体病 伴有性特征发育障碍或异常

染色体核型分析的指征 1.怀疑患有染色体病者； 2.有多种先天性畸形； 3.明显生长发育障碍或智能发育障碍； 4.性发育异常或不全； 5.孕母年龄过大、不孕或多次自然流产； 6.有染色体畸变家族史。

21-三体综合征 概述 1.21三体综合征(21trisomy syndrome):是最常见的常染色体畸变综合征,又叫先天愚型或Down综合征. 2.临床表现:有其特殊的面容、智力低下、多发性畸形为特征. 3.发生率:国外报导为1.5‰.国内报导为1.6 - 1.2 ‰, 实际上发生率还要高些，因为有一半以上的患儿 未出生即流产死亡，男:女=3:2

病因 1.母亲年龄:妊娠年龄越大,发病率越高 2.母亲妊娠期腹部照射放射线 21号染色体呈三体是生殖细胞在减数分裂过程中发生不分离现象所致, 其影响因素有: 1.母亲年龄:妊娠年龄越大,发病率越高 2.母亲妊娠期腹部照射放射线 3. 某些病毒感染 4.母亲妊娠期服某些药 5.遗传因素 母孕年龄 发病率 20~25y 1/2000 ~35y 1/300 40~45y 1/100 >45y 1/50

临床表现 1.智能发育落后：IQ 35~69 平均 67 2.生长发育迟缓：体格动作发育迟缓，骨骼发育迟缓, 骨龄落后,手骨脱钙,第12肋缺如,出牙延迟 3.特殊面容 4.皮纹特点 手: 通贯手, 尺侧箕纹增多, 第5小指只有一条指褶纹 atd角增大 >63° 足: 拇趾球部呈胫侧弓形纹 5.伴发畸形: 50%伴先心，消化道畸形，隐睾，脐疝。手宽厚、指短, 脚宽，

头: 短小 面: 扁平 眼: 距宽 眼裂上外斜 鼻: 塌 鼻孔上翘 耳: 短,圆,耳根下移 嘴: 小,半张,伸舌,流涎 特殊面容

通贯掌

趾间增宽 反弓足

生长发育障碍 出生体重低

实验室检查 细胞遗传学检查:染色体核型 标准型: 47,XX (或XY),+21 易位型: 染色体总数是46,其中一个是易位染色体 嵌合型: 部分为正常细胞,部分为21-三体细胞,两种 细胞比例不同则临床表现不同 酶测定 中性粒细胞内碱性磷酸酶活性↑ 过氧化物歧化酶↑

染色体核型分析

诊断与鉴别诊断 诊断:特殊面容+体征, 确诊需做染色体检查 鉴别:先天性甲减 面容特殊 毛发干枯,皮肤粗糙,粘液水肿 哺喂困难 腹胀,便秘,黄疸,TSH↑、T4↓

预防 从母亲开始,做好孕期保健 染色体检查 亲代染色体: 21/21易位:中断妊娠 D/G易位:查子代染色体:正常→生 异常→中断 嵌合型:查子代染色体

治疗 强调早期治疗,但无特效药物 长期耐心的教养、训练,使其能生活自理 配合应用:多种B族维生素、烟酸等 矿物质---铜、锌、镁 脂溶维生素A、D、E 其它药物:r-氨酪酸 预防传染病、感染性疾病发生

第三节 遗传代谢病(inherited metadolic disorders) 苯丙酮尿症( Phenylketonuria, PKU 概述 PKU是一种较常见的氨基酸代谢性疾病,属于常染色体隐性遗传。由于酶的缺陷，氨基酸不能转变为酪氨酸，致临床表现为智力低下、癫痫发作、色素减少。 自1959年起有报导,国内发病率1:16500。发病率很低,危害性很大,是少数可以治疗的遗传代谢病之一,早期诊断早期治疗尤显重要。

↔苯乳酸 苯丙氨酸代谢途径 多巴 BH4 BH2 DHPR PAH 辅酶I 羟化 PA转氨酶 BH2合成酶 苯丙酮酸 新蝶呤GTP 氧化 黑色素 多巴胺 去甲肾上腺素 ↓ 肾上腺素 脱羧 酪氨酸 多巴 苯丙酮酸 ↔苯乳酸 PA转氨酶 苯乙酸→苯乙酰谷氨酰胺 苯丙氨酸 正羟苯乙酸

发病机理 基因突变致酶的缺陷使苯丙氨酸代谢发 生障碍.PKU分为: 典型PKU---多见 BH4缺乏型---少见,1%左右

临床表现 1.智力低下:最重要的症状.出生时正常,3-6m才出现症状. 2.癫痫发作: 常在1岁前发生,10岁后罕见.表现为:婴儿痉挛症、小运动型/大发作. 3.其它神经精神症状:60%患儿兴奋不安、活动过度、攻击行为.1/3有轻微体征.严重者脑瘫、头小畸形、脑皮质萎缩 4.其它:婴儿早期呕吐、皮肤湿疹；毛发、皮肤、虹膜色泽变浅；尿、汗有特殊的霉味(鼠尿味). .

临床表现 重,NS症状进行性加重,即使饮食治疗也不 能控制症状。 上述症状,除智力低下外,大部分是可逆的, BH4缺乏型PKU临床表现较典型PKU为 重,NS症状进行性加重,即使饮食治疗也不 能控制症状。 上述症状,除智力低下外,大部分是可逆的, 早期诊断早期治疗才能预防智力低下的发生。

诊断 新生儿期筛查:喂奶3天后取足跟1滴血,凉干送: 1.Guthrie试验：即细菌生长抑制试验半定量测定，苯丙氨酸脱氢酶作用下进行比色定量测定 >0.24mmol/L应复查 2.取静脉血测苯丙氨酸、酪氨酸浓度 患儿≥1.2mmol/L 3.尿三氯化铁试验、2,4-二硝基苯肼试验 4.血浆游离氨基酸分析、尿液有机酸分析 5.尿蝶呤分析 鉴别各型PKU，酶学诊断、DNA分析

治疗 一旦确诊,立即治疗,越早越好 生后1-3m治疗：智力接近正常 生后6m治疗：开始出现智力低下 生后2-3y治疗：脑损伤不可逆,但可控制症状 低苯丙氨酸饮食治疗 1.适应症: 血清苯丙氨酸持续在1.22mmol/L以上, 酪氨酸正常. 有苯丙酮酸尿者,无论有无症状. 2.疗程:饮食治疗至少维持到青春期以后 3.饮食治疗无效者：提示BH4缺乏型 可加用BH4、5-羟色胺酸、L-dopa

预防 对有阳性家族史者应做产前诊断 避免近亲结婚

是一种常染色体隐性遗传病。由于铜代谢异常致铜沉着在脑、肝、肾、角膜等组织，由此引起一系列的临床症状。 肝豆状核变性(Wilson病) 概述 是一种常染色体隐性遗传病。由于铜代谢异常致铜沉着在脑、肝、肾、角膜等组织，由此引起一系列的临床症状。

发病机理 铜 血液循环 90~95% 参与多种氧化反应 +AA +寡肽 小肠上段吸收 门V 肝脏合成铜蓝蛋白 泌入胆汁→大便 少量的非铜蓝蛋白 少量铜由尿排出 90~95% 参与多种氧化反应 Fe++→Fe+++ 肾上腺素 5-羟色胺

临床表现 1.无症状期：肝脏内铜的贮积在婴儿期已开始,但在6岁 以前很少有症状. 2.肝脏受损期:起病隐袭,肝病症状,也有发展为肝功能衰竭者可有一过性溶血性贫血，血清铜蓝蛋白↓,尿铜 ↑,角膜尚无K-F环 3.肝外器官受损期: NS: 以锥体外系症状最为常见,晚期精神症状明显 泌尿: 急慢性肾炎,肾结石,肾小管酸中毒,氨基酸尿 角膜K-F环 其它:间歇性溶贫,背部、关节痛、自发性骨折

诊断 有家族史,不明原因的肝病史,溶贫,肾脏病表现,神经症状者,做角膜K-F环检查,阳性者可诊断. 对无症状期或症状不典型者要做如下检查: 血清铜蓝蛋白测定 <200mg/L 24h尿铜排出量测定 肝细胞含铜量测定 同位素铜结合试验 基因诊断

治疗 1.减少摄入: 低铜饮食 锌制剂 2.促进铜排泄: 本病是可治的, 治疗关键是减少铜在内脏的沉积 青霉胺 盐酸三乙烯四胺 连四硫代钼酸铵(TTM) 3.其它治疗: 锥体外系症状---氟哌啶醇,安坦,东莨菪碱,左旋多巴 支持治疗:输白蛋白,保肝 肝移植术:急性肝衰或失代偿性肝硬化 本病是可治的, 治疗关键是减少铜在内脏的沉积

填空题 1．_________是基因的载体。 2． 遗传性疾病可分为________、__________、___________ 、___________四类。 3． 遗传物质存在于_______、_______中。 4． 染色体畸变综合征是因__________或_____________而导致的疾病。 5． 21-三体综合征是小儿染色体病中________的一种，属________畸变。 染色体 染色体病 单基因遗传病 多基因遗传病 线粒体遗传病 染色体 线粒体 染色体数目异常 染色体结构畸变 最常见 常染色体

6． 常染色体畸变综合征共同特征是生长迟缓 、智力障碍 、 多发畸形 。 7． 苯丙酮尿症根据缺陷酶的不同分为2型，既典型PKU和 BH4缺乏型。 苯丙酮尿症为少数可治性遗传代谢病之一，为避免神经系统 不可逆损害 ，必须争取早诊断早治疗。 13．尿三氯化铁试验和2,4-二硝基苯试验实验是检测尿中苯丙 铜酸的化学呈色法。 14．PKU的饮食治疗为低苯丙氨酸饮食 。 15．肝豆状核变性是常染色体隐性遗传病，由于铜代谢障碍 所致。 16．肝豆状核变性分为无症状期 、肝脏受损期 、其他器官功 能受损期三个阶段。 17．肝豆状变性的治疗原则是减少铜摄入 、增加铜排出 、改 善症状 ；常用药物是青霉胺 、锌制剂 。

名词解释 基因。 染色体 基因组。 基因突变。 单基因遗传病。 多基因遗传病。 21-三体综合征

正常男性的染色体核型为 A 23，XY； B 23，XX ； C 44，XY； D 46，XY； E 46，XX。

先天愚型最常见的染色体核型是 A 18-三体； B 21-三体； C D/G易位； D G/G易位； E 嵌合型。

哪项不是先天愚型的体征 A 身材矮小； B 骨龄落后； C 头围小于正常； D 韧带松弛，指趾细长， E 通贯手。

哪项不是先天愚型的特点： A 体格发育落后； B 智能低下； C 极少有畸形； D 易患白血病； E易患感染性疾病

先天愚型的确诊依据是： A 智力低下； B 通贯手； C 骨骼X线检查； D 染色体检查； E 特征面容。

苯丙酮尿症的临床症状常出现于： A 新生儿期； B 生后3～6个月； C 1岁半； D 2岁后； E 6岁后。

哪项不是苯丙酮尿症的临床表现： A 智力低下； B 癫痫发作； C 毛发色泽较重； D 皮肤湿疹； E 小便有鼠尿臭味

典型苯丙酮尿症所缺乏的酶为： A 苯丙氨酸-4-羟化酶； B 四氢生物喋呤合成酶； C 二氢生物喋呤还原酶； D 酪氨酸羟化酶 ； E 6-PTS。

苯丙酮尿症的生化改变， 哪项是错误的： A 苯丙氨酸在血中堆积； B 酪氨酸合成减少； C 甲状腺素合成减少； D 黑色素合成减少； E 尿中苯乙酸排出减少

肝豆状核变性常见的首发症状为： A 溶血； B 黄疸； C 肝衰； D 行为异常； E 智力障碍

肝豆状核变性症状出现的时间哪项正确： A 生后开始出现症状； B 很少在6岁前出现症状； C 10岁后出现症状； D 12岁以后出现症状； E 以上都可能。

肝豆状核变性的生化改变 哪项不正确： A 血清铜蓝蛋白减少； B 血中非铜蓝蛋白增多； C 肠道吸收铜功能正常； D 尿中排铜减少； E 肝细胞含铜量增加。

肝豆状核变性的饮食治疗 哪项不正确： A 治疗愈早，预后愈好； B 生后一经确诊立即采用饮食控制； C 禁止食用含铜饮食； D 不宜进食动物内脏，海鲜和坚果； E 监测尿铜排出量指导饮食治疗。

一女性患儿生后即有特殊面容，眼角上斜，眼距宽，鼻梁低平，通贯手，小指内弯，一条指褶纹，最可能的诊断是： A：21-三体综合征； B：18-三体综合征； C：先天性甲状腺功能减低症； D：Turner综合征； E：以上都不是。

一男性患儿2岁不会走路，不喊“爸妈”，易哭闹，尿液有鼠尿臭 皮肤白，头发黄 最可能的诊断是： A：21-三体综合征； B：肝豆状核变性； C：苯丙酮尿症； D：粘多糖病； E：糖原累积症。

病例 患儿，男，10月。因喂养困难，生长缓慢就诊。第二胎足月顺产，无窒息史，生后发现吸奶时口唇发绀，吸奶量少，至今不会大笑、不会爬，母38岁，第一胎自然流产。查体：体重6.5kg，身长发育营养较差，方颅，前囟3cm×3cm,平坦，眼距宽，鼻梁塌，硬腭狭小，未出牙，吸奶时口周青紫。双肺呼吸音清晰，胸骨左缘3~4肋间可闻及粗糙的收缩期杂音，腹大，肝右肋下1.5cm,脾未扪及。

思考题 1.此病例还需补充哪些病史？ 2.对此种病例体格检查的重点有哪些？ 3.为明确该病的诊断应作哪些必要的检查？ 4.21-三体综合征的临床表现有哪些？ 5.21-三体综合征的细胞遗传学特征有哪些？ 6.如何确认21-三体综合征？ 7.21-三体综合征应与哪些疾病相鉴别？如何鉴别？

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