3.1 何謂藥物／毒物動力學 3.2 吸 收 3.3 分 布 3.4 排 除 3.5 外來物質的排除模式與蓄積作用 3.6 生物轉化 3.1　何謂藥物／毒物動力學 3.2　吸　收 3.3　分　布 3.4　排　除 3.5　外來物質的排除模式與蓄積作用 3.6　生物轉化

3.1 何謂藥物／毒物動力學 外來物質(xenobiotics)一旦經不同途徑進入體內，則受體 內不同的生理作用，散布於不同部位，而最終由不同的 路徑排出體外（圖3.1）。研究物質進入體內所經歷的過 程稱為藥物／毒物動力學(pharmaco/toxico-kinetics)，此 過程包括吸收、分布、排除、代謝等四個階段不同的作 用。藥物／毒物動力學也是探究物質在體內隨時間而產 生變化的狀況。不同的物質則因其本身的物化特性，而 在生物體內有不同的表現，因此也對其產生不同的作用 或毒效。

3.2 吸　收 物質在進入人體之前，會先通過包含多種不同類型細 胞的上皮組織(epithelial tissues)－上皮組織是指構成皮 膚、消化或呼吸系統內壁的組織。不論物質是以吸入、 食入或皮膚接觸的途徑，只要是通過此身體屏障即稱 為吸收(absorption)（見圖3.1）。

吸入(inhalation)是指物質經由呼吸系統進入體內。人 體的呼吸系統(respiratory system)是包含不同功能的器 官或組織（圖3.2）。僅有氣狀或微小固體物質（如懸 浮微粒，particalate matter, PM）才能經由此途徑進入 人體。氣狀物質一旦能通過肺泡壁，則可藉由血液循 環而分布至身體其他部位，而容易與否？則取決於該 氣體對血（水）的溶解性，而此溶解性則取決於亨利 常數(Henry's law constant)。由於此過程較為單純，因 此，物質由此途徑進入體內的速率也相對的較為快速。

微小固體物質進入呼吸系統則較為複雜，其危害性則 與其所含之化合物成分及其大小（顆粒直徑）有關。 粒徑大者（> 5 m, 1 m為10-6m），則在經過上呼吸 道（鼻腔、咽、喉等）時，即可能被黏膜組織黏著後 移除。 粒徑較小者(2~5 m)則可能侵入至氣管及支氣管，然 後被移除。粒徑小於1 m者，則可到達肺泡處，而其 內含物質或進入血液循環中，或隨微粒由巨噬細胞 (macrophage)吞食後移除。

食入途徑(ingestion pathway)是許多化學物質進入生物 體的主要方式。化學物質可能直接經口(oral)吞食或混 於食物及飲用水中而進入生物體的消化道。然而，物 質進入消化道中，必須被吸收通過腸胃壁後，才算真 正的進入人體內系統。 人體的消化系統是由口腔、食道、胃、腸、肝臟及胰 臟所組成（圖3.3）。雖然人體或其他高等生物之消化 系統相當複雜，但仍可將消化道視為一簡單的管柱構 造。食物或化合物由口腔進入而由另一端的肛門排出。 在此過程中，物質可透過管壁而被吸收進入體內。

因此，在此管柱中，仍應屬於體外，因為尚未被吸收 之故（但未被吸收的物質仍可能產生局部的傷害，例 如腐蝕性之物質對消化道的腐蝕作用，如除草劑巴拉 刈）。藥物或毒物的吸收作用可發生在管柱的任一部 位，包括口腔、食道，以至於直腸、肛門。例如心臟 病發作時，含於舌下之硝化甘油片(nitroglycerin)即是 由口腔進入血液，而發燒時使用之肛門退燒塞劑，則 是置於直腸內即可產生其藥效。

大部分物質的吸收主要是發生於腸道(intestine tract)部 位，尤其是小腸(small intestine)，因為吸收為其主司之 功能之一。物質經由小腸壁上的絨毛(villus)吸收後， 先進入肝門靜脈(hepatic portal veins)，再被導入肝臟中， 並進入肝細胞中而被其代謝，然後再由此處進入血液 循環系統（見圖3.1）。

皮膚系統(integumentary system)是人體最大的系統。 皮膚是由表皮(epidermis)、真皮(dermis)、皮下組織 (hypodermis)所構成的（圖3.4）。由於皮膚具有保護的 作用，因此外來物質較不容易由此途徑進入人體。然 而，透過擴散作用，毒性物質仍可能經由表皮進入真 皮組織，對此部位產生影響，或者進入此處之微血管， 而被循環系統輸送到身體的其他部位。

物質被身體或細胞吸收的快慢，取決於物質本身的性 質、劑量、時間、暴露途徑等因素。一般而言，非極 性(non-polar)、非游離態、親脂性（lipid soluble或 lipophilic）或小分子（分子量＜600）的物質，較容易 通過細胞膜，並進入細胞內影響其正常的作用。然而， 許多物質不見得必須進入細胞內才能產生作用，其可 與細胞膜表面上的生化分子（接受器、運輸蛋白、通 道蛋白等）作用後，使其失去功能並導致細胞無法正 常運作或死亡。

細胞膜的構造

物質通過細胞膜

3.3 分　布 分布(distribution)是指被吸收的物質藉由血液或淋巴 系統的運輸或其他的擴散作用將其散布於體內的其他 部位。物質在體內的分布與物質本身的特性、血液與 組織中的濃度、流經組織的血液量及組織特性有關。 在分布的過程中，物質將與各不同部位或組織的細胞 接觸，此時物質的特性（極性、水溶性、分子大小 等），即可影響其到達與進入特定組織或器官的速率。 到達各部分之物質能再度的回到循環系統中重新分布 (re-distribution)，或到達最終的儲存場所，也可能由體 內的排除機制排出體外。

不同的組織由於其功能的不同，而流經的血液量也不 同，因此也導致某些部位所含物質的濃度較低。體內 有些部位對特定的物質具有較高的親和力，此也是影 響物質分布的主因之一。例如脂溶性高的物質偏好累 積於脂肪組織或脂肪含量較高的部位，而鉛由於與鈣 的化性接近，較易累積於骨骼與牙齒等硬組織內。若 給予充分的時間，物質在血液中與在組織中的濃度， 將可達到一穩定狀態(steady state)，也因此，在一部位 的濃度變化，將會影響到其他部位的濃度。例如，累 積在骨骼的鉛會因血液中鉛濃度的降低而被釋出，藉 此原理，吾人可經由注射螯合劑（chelating agent，如 EDTA）於體內的方式，使其與血液中之鉛結合後將之 去除，而骨骼中鉛含量自然會降低。

在人體的不同組織中，有些具有特殊的屏障而形成一 保護機制使物質較不容易進入，例如通過腦部的微血 管壁，由於其構造較身體其他處特殊，因此形成「腦 －血管障壁(blood-brain barrier)」，可使較具水溶性 的物質較不易進入腦部，以減少對神經系統的傷害。 類似的保護機制尚有胎盤障壁(placental barrier)。然 而，許多脂溶性較高的毒化物，仍然能輕易的通過這 些屏障，進而產生危害。例如有機汞與有機鉛皆能通 過腦－血管障壁而影響腦神經細胞，並產生神經傷害； 而PCBs（多氯聯苯）、DDT等，也可藉由母體傳給胎 兒，產生幼體發育的障礙。

窗狀小孔 週細胞 內腔 泡 腦－血管障壁

3.4 排　除 生物體對外來物的排除(elimination)包含兩種不同的作 用，其一為排泄(excretion)，即將其排出體外；另一為 生物轉化作用(biotransfor- mation)，即將其代謝 (metabolism)。人體具有不同的排泄系統將體內產生的 廢物排出體外，而外來物質進入人體後也可經由相同 的途徑排出，其主要途徑有腎臟的排尿、腸道排糞、 肺部呼氣，以及乳汁、唾液、汗腺等分泌，而其中最 主要的是以腎臟為主的排尿系統。

腎臟產生尿液的同時也將水溶性較高的物質或廢物由 此處排出。吾人可將腎臟視為一過濾器，其構造如圖 3 腎臟產生尿液的同時也將水溶性較高的物質或廢物由 此處排出。吾人可將腎臟視為一過濾器，其構造如圖 3.5所示。在腎元(nephron)中，腎絲球(glomerulus)的血 壓迫使血液中的水分與溶質進入鮑氏囊(Bowman's capsule)中，並由腎小管收集形成尿液，再由尿道排出。 雖然由尿液排出的物質通常其水溶性較高且分子量較 小，但仍有較大型且低水溶性的分子可由此途徑排出 體外。

物質由食入的途徑進入人體，有些可能會被吸收，但 有些則存留在腸道中，並隨糞便被排出體外。被吸收 後的物質必須先經由肝門靜脈進入肝臟，然後再進入 一般的血液循環系統中，但也可能由肝細胞代謝後， 混於肝細胞所分泌的膽汁中，並進入膽囊，然後再經 由總膽管排入十二脂腸。此時可能發生再吸收(re- absorption)的作用，即物質再度被小腸吸收進入肝臟。 如圖3.1所示，物質在腸道、肝臟、肝門靜脈中循環再 吸收的過程稱為肝腸小循環。若由其在消化系統所扮 演的角色而言，肝臟實為外來物質在人體中排除的重 要器官之一。

肝腸小循環 肝臟的

一般人皆會忽略的是肺部也是物質排出體外的路徑之 一，但僅有在體溫狀態下為氣態的物質，因血管中的 濃度（分壓）大於其所包圍肺泡中的分壓，才能由此 途徑被呼出(exhale)體外（不考慮停留在肺泡內，而未 被真正吸收的顆粒物質）。一般而言，較不溶於血液 中的氣體，其排除的速率較快。許多揮發性較高的物 質，也較易經由此途徑排出體外。酒精是一極佳的例 子，而吾人也利用此原理，發明酒精濃度偵測呼出器 以做為舉發酒後開車違規之利器。

肺部循環

外來物質排出體外的其他途徑尚包括唾液(saliva)、汗 (sweat)、乳汁(milk)等。人類或其他哺乳類動物的乳汁 是幼體營養的主要來源，其內含有脂肪(3~5%)、蛋白 質與其他生理之必需元素。母乳對母體本身體內的廢 物或外來物的排除而言，雖然可能較不顯著，然而， 許多脂溶性較高的有機鹵化物（如PCBs、DDT、 dioxins等，參見第七章）與一些金屬（如鉛）卻能藉 由母乳的排出而經由母體傳遞給下一代。另外，臍帶 傳輸(transplacental transportation)對上述物質而言，亦 是不可忽略的途徑。尤其近年來許多環境學者對環境 污染物與孩童健康問題特別的重視，而母乳與臍帶的 傳輸方式也倍受關注。

POPs經母乳及臍帶傳輸

物質經由汗腺的排除，是藉由單純的擴散作用來進行， 通常僅限於一些金屬，例如Cd、Cu、Fe、Pb、Ni、Zn 等。但由於人體產生的汗液量較少，因此，毒化物由 此途徑的排除並不顯著。唾液亦為一較不明顯的排除 途徑，而物質由此方式排出後，絕大部分仍會被吞嚥 後進入食道，並被腸道所吸收。

3.5 外來物質的排除模式與蓄積作用 藥物／毒物動力學為研究物質在體內隨時間的變化情 形。若吾人量測某物質在體內血液或組織的濃度在不 同時間的變化情形，則可發現如圖3.6所示的現象：血 液中的物質濃度隨時間增加而漸減。此現象通常可以 一階動力反應(first order reaction)之模式來描述，其方 程式如下： dC/dt = Kel C

若經積分後，其方程式則被轉換為 ln (C0/Ct) = Kel t Ct：代表t時間的濃度 Kel：排除係數(elimination coefficient) t ：時間 C0：初始時間的物質濃度

物質之排除若以此模式描述則稱為單區域模式(one compartment model)，而一般僅適用於物質經吸收進 入血液後，立即分布於各部位並被排除的情況。其實 以單一模式來描述物質的分布狀況是過於簡單，每一 物質可能因其特性，在進入體內或藉由血液分布時會 有不同的速度及方式，有時更為複雜，而必須以其他 動力模式套用，本文則不在此贅述。

物質排出速率的快慢，可用生物或消除半生期 （biological或elimination half-life, t1/2）來衡量。生物 半生期乃指物質在體內的含量消減為一半所需之時間。 若一物質以單區域模式的方式排除，則t1/2= 0.693/Kel （因Ct = 0.5C0）。在圖3.6中，吾人推估C0（初始時間 的物質濃度）約為500 ppm (mg/L)，而當Ct成為250 ppm（500 ppm之一半）時所需的時間，即為此物質的 生物半生期，在此例中，t1/2約為0.4小時。

當一物質停留在體內的時間愈長，則其生物半生 期愈長。圖3 當一物質停留在體內的時間愈長，則其生物半生 期愈長。圖3.7列舉一些化合物在人體內之半生期。 但要注意的是半生期的推算與量測方法、物種、 觀察部位等有關，因此若要比較不同化合物之生 物半生期長短皆需考量前述因素。

具有長生物半生期的物質，由於其排除體外的速率很 慢，如果生物體再持續的接觸此物質，而排出的速率 小於吸收的速率時，則該物質將累積於生物體內。物 質在生物體內之濃度隨時間而增加的現象，稱為生物 蓄積作用(bioaccumulation)。生物蓄積作用乃泛指物 質經由任何的暴露途徑進入生物體而累積於其中，而 生物濃縮作用(bioconcentration)是屬於生物蓄積作用 的一種，通常專指物質經由與水體（或其他環境介質， 如土壤）的直接接觸而被動性的進入生物體內（例如 水中重金屬經由鰓或表皮滲透進入魚體，而不包括食 入或與底泥接觸的途徑）。

環保署官方定義 生物累積(Bioaccumulation) [名詞;結果] 毒性物質存留於生物組織內，經食物網的互相捕食，造成累積結果。在環境上當此物質之毒性強度低時，此作用更加重要，因為對生理健康的影響要經過長時間才會顯現。 生物濃縮作用(Bioconcentration) [動詞;過程]  指環境中的毒性物質可藉生物系統中食物鏈的循環反應，使其濃度在生物體內形成逐漸累積的效應。 生物放大作用(Biomagnification)：  隨著營養階或生物階的升高，經由生物選擇性的濃縮物質傾向，所以位於食物鏈頂的生物會累積相當高的物質濃度。 

具有生物蓄積性的物質通常在環境中與生物體內較不 容易被降解或代謝，有時其脂溶性也較高。生物蓄積 或濃縮性通常以Kow（辛醇／水分配係數）或BCF （bioconcentration factor，生物濃縮係數）數值之大 小作為判斷依據。本國環保署之「篩選認定毒性化學 物質作業原則」以BCF ≥500 L/kg或log Kow ≥3作為第一 類毒化物之判定依據。歐盟對持久、生物濃縮、有毒 物質(persistent, bioaccumulative and toxic, PBT)之認 定生物蓄積性之基準為BCF＞2,000 L/kg者，而美國環 保署則訂為1,000 L/kg。

具有生物蓄積性的化合物包括許多有機氯之殺蟲劑 （第八章）、戴奧辛與PCBs（第十章）、PAHs（第十 一章）、有機錫（第七章與第九章）、鎘、鉛、汞 （第九章）等，而其在人體的生物半生期皆可達數年 至數十年之久（圖3.7）。

在一生態系的食物鏈中，當具有生物蓄積性的物質在 食物鏈中較低營養階層(trophic level)的生物體內蓄積， 而這些生物進而被較高層的消費者攝取時，這些物質 將被累積於更高層或頂層之消費者體內。由於此類物 質本不易被排除體外，因此食物鏈愈高層之生物將累 積愈高的濃度。這種物質在不同食物鏈營養階層動物 體內含量，隨層級增加而提升的現象，稱為生物放大 作用(biomagnification)。

例如圖3. 8中DDT的濃度由水中的0. 00001 ppm與水 中植物的0. 01 ppm增加至最頂層的消費者（人類） 時，已成為6 例如圖3.8中DDT的濃度由水中的0.00001 ppm與水 中植物的0.01 ppm增加至最頂層的消費者（人類） 時，已成為6.0 ppm，而在較高層的動物體內濃度 皆大於低層者。然而有些化合物雖然對一些生物 具有生物蓄積的作用，但因為其在食物鏈較高層 動物體內不易累積（代謝與排除較快速），而並 無明顯的生物放大現象。因此，生物放大作用並 非生物蓄積作用的必然結果。

外來物質可能會累積於生物體內的不同部位。這些外 來物的儲存場所(depot)有時可視為一保護生物體免受 毒害之機制。例如DDT因其高脂溶性（高Kow值）之故， 而較易累積於生物體內的脂肪組織，但也因此使其分 布於會產生傷害部位的含量相對的較少，而毒害也較 低。然而，有時化學物質卻會對其累積的組織造成傷 害。例如氟會累積於骨骼中並會造成氟骨症(fluorosis)， 而具放射性的鍶則會造成骨癌。人體內毒物的儲存場 所包括：血漿中的一些蛋白質可與特定的化合物或金 屬結合；脂肪組織為親脂性(lipophilic)物質（高Kow物 質）累積之處。其他的累積場所尚有肝臟、腎臟、骨 骼等部位。

氟骨症的主要症狀，起初為疼痛、僵硬、麻木等，繼之，不但會導致骨關節畸形、功能受損而失去行動能力，甚至還會造成神經系統、泌尿系統及腎功能的減退。 氟骨症是因人體內長期攝取過量的氟元素，引起氟中毒，波及牙齒及骨骼的一種代謝性疾病。 氟骨症患者骨骼變化的特點是骨質疏鬆。

生物蓄積性與生物放大性之不同，前者為濃度與時間關係，後者為濃度與食物鏈階層關係。

十二指腸 肌紅蛋白 網狀內皮組織 鐵在身體各部位之分布與儲存

3.6 生物轉化 牽涉 P-450 systems 前驅致癌物的生物活化作用(Bioactivation)-危害性 3.6 生物轉化 外來物質一旦進入體內之後，生物體的反應是將其排 泄或將其轉換為較容易排除的代謝物(metabolite)，後 者一般稱為生物轉化作用(biotransformation)。生物轉 化屬於生物體內代謝作用的一部分，並可依其功能分 為兩種不同作用的階段，且通常需要藉由體內許多各 種不同的酵素(enzyme)來完成。圖3.9表示外來物經過 生物轉化之第一階段及第二階段的生化反應後，排出 體外的過程。 牽涉 P-450 systems 前驅致癌物的生物活化作用(Bioactivation)-危害性

3'-磷酸腺苷－5'－磷酸硫酸

第一階段(phase I)生物轉化的最主要作用是將具極性 的官能基(functional groups)加於外來物上，以增加其 水溶性並有利於其排除體外。常見的官能基有氫氧基 (-OH)、胺基(-NH2)、羧基(-COOH)等。若此代謝物仍 無法被排除，該代謝物則進入第二階段(phase II)的作 用。在第二階段的酵素作用下，代謝物經抱合反應 (conjugation)加入一更大型的分子，並形成次代謝物。

表3.1列出常見的第一與第二階段生化反應及範例，這 些不同的反應則是藉由不同的酵素來完成。在第一階 段的反應中，與環境中有機污染物較有關的是混合功 能單氧酶(mixed-function monooxygenase, MFO)，又 稱為細胞色素P450 (cytochrome P450)酵素系統。MFO 系統是包含許多不同酵素的氧化系統，其最主要作用 是將-OH（氫氧基）加諸於外來物上，並將其氧化， 其基本的反應如圖3.10所示。

NADPH 在生物體中之合成作用，皆屬於還原反應，其中 NADPH（reduced form，nicotinamide adenine dinucleotide phoshphate，菸鹼醯胺嘌呤雙核苷磷酸鹽）是主要的電子提供者，其氧化態為NADP+，且需 ATP 的參與。

NADPH

人體內第一與第二階段的生物轉化作用(續) 穀胱甘肽

UDP 磷酸尿嘧啶核苷;二磷酸尿苷

Glutathione

Glutathione 它是一種三胜肽含有麩氨(Glutamic acid)、硫胱氨酸(Cysteine) 、甘膠酸(Glycine)。 穀胱甘肽和外來有毒的異物化學物質(Xenobiotics)結合，主要是靠硫胱氨酸(Cysteine)的硫氫基(Sulfhydryl)。  GSH是很重要的細胞內還原劑。在還原的狀態下，它協助維持必要的硫氫基分子(SH)。  細胞內GSH之抗氧化功用，除了可以直接捕捉自由基及以穀胱甘肽過氧化酶與活性氧物質 (reactive oxygen species, ROS) 作用以達防禦功能外，亦可與其他抗氧化物如Vit. C、Vit. E等形成共同抗氧化防禦系統，而更有效的防止細胞受到氧化傷害。 

由於MFO系統是代謝外來物的主力，為了應付較高污 染物的負荷，細胞會產生更多的酵素以加速其作用， 而其體內的含量則因此而提升，此現象稱為誘發作用 (induction)。生物體中的MFO受污染物之誘發可做為 該生物受暴露的一種生物標記(bioindicator; biomarker)，並可為監測環境污染發生之用。

生物轉化作用可能發生在生物體內的任何部位，只要 該處的細胞具此特殊代謝之功能。外來物在人體中生 物轉化的部位，以肝臟最為重要。大部分的異物皆由 食入的途徑進入人體，而由腸道吸收後，必先經由肝 臟，而肝細胞則內含相當豐富且種類繁多的代謝酵素。 因此，肝臟也是體內最重要的解毒(detoxification)器官。 其他具生物轉化功能的組織尚有肺與腎臟，而皮膚和 生殖腺體的類似功能則較弱。

一般的生物轉化作用為生物體內主要的解毒機制，因 物質較易被排除之故。但有時物質經生物轉化作用後， 雖然水溶性較高，但產生的代謝物，其毒性反而較原 物質毒性為強，此種毒性增強的現象稱為生物活化作 用(bioactivation)。例如被混於一般酒精飲料中做為假 酒販賣的甲醇(methanol)在人體內會被代謝成為甲醛 (formaldehyde)。在正常的酵素作用下，甲醛會繼續的 被代謝為甲酸(formic acid)，進而成為二氧化碳與水。 然而由於人類眼睛缺乏將甲醛氧化成甲酸的酵素。

甲醇之代謝

因此，當由甲醇轉化的甲醛累積在眼部時，則會造成 傷害，進而造成失明。另外，有許多的致癌物已被證 實須經活化作用後，才能形成終極致癌物(ultimate carcinogen)而導致癌細胞的生成與惡性腫瘤（有關致 癌物的介紹，詳見第五章）。表3.2列舉出一些生物活 化作用的例子。 毒性物質在生物體內的毒物動力學相當複雜，且因化 合物與生物的種類而異，但也是影響最終毒性的主要 因素之一。藉由不同的分析化學技術，吾人可瞭解一 化合物在體內的宿命為何？並配合毒理機制的研究， 尋求降低毒害之道。

終極致癌物 B(a)P

S-腺苷甲硫胺酸

止痛退燒藥