第十章 甾体激素类药物的分析.

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第十章 甾体激素类药物的分析

18 12 17 11 19 13 C D 16 1 2 14 9 10 15 8 A B 3 7 5 4 6 基本结构:环戊烷骈多氢菲

第一节 基本结构与分类: 肾上腺皮质激素 雄性激素及蛋白同化激素 甾体激素 性激素 孕激素 雌激素

一 肾上腺皮质激素 天然的皮质激素--氢化可的松

醋酸地塞米松

醋酸地塞米松为地塞米松C21位上的羟基所形成的醋酸酯,肌注延长时间

曲安西龙

地塞米松磷酸钠是地塞米松C21位羟基与磷酸成酯后,又成盐,增大脂溶性。

一、结构与性质 1. 肾上腺皮质激素 主要活性基团 性 质 △4 – 3 – 酮 UV、与羰基试剂反应 C17 – α – 醇酮基 1. 肾上腺皮质激素 主要活性基团 性 质 △4 – 3 – 酮 UV、与羰基试剂反应 C17 – α – 醇酮基 还 原 性

21个碳,A环又共扼,17位位有α-醇铜, 9α-有F,16 α有羟基。

二 雄性激素与蛋白同化激素 丙酸睾酮 酯化吸收减慢,作用时间长。

17位加甲基作用更强

蛋白同化激素 苯丙酸诺龙---

2. 雄性激素及蛋白同化激素 主要活性基团 性 质 △4 – 3 – 酮 UV、与羰基试剂反应 C17 – β – 羟基 可成酯

雄性激素母核有19个碳原子,蛋白同化激素在碳10位上一般无角甲基, 18个碳原子。

三 孕激素 黄体酮

醋酸甲地孕酮

三. 孕激素 主要活性基团 性 质 △4 – 3 – 酮 UV、与羰基试剂反应 C17 –甲酮基 与亚硝基铁氰化纳反应 C17 –乙炔基 三. 孕激素 主要活性基团 性 质 △4 – 3 – 酮 UV、与羰基试剂反应 C17 –甲酮基 与亚硝基铁氰化纳反应 C17 –乙炔基 与AgNO3反应

四 雌激素 炔雌醇

炔雌醇

雌二醇

炔雌酮

炔诺孕酮

四. 雌激素 主要活性基团 性 质 A环为3–OH 苯环 UV、与重氮苯磺酸盐反应 C17 –乙炔基 与AgNO3反应 C17 –羟基 四. 雌激素 主要活性基团 性 质 A环为3–OH 苯环 UV、与重氮苯磺酸盐反应 C17 –乙炔基 与AgNO3反应 C17 –羟基 可成酯

(一)与强酸的呈色反应 母核的反应,机制不明。 第二节 鉴别试验 一 化学鉴别法 (一)与强酸的呈色反应 母核的反应,机制不明。 H2SO4 H3PO4 HClO4 HCl 甾体激素类药物 呈色

与硫酸显色反应 显 色 荧光 加水稀释 醋酸可的松 黄或微 褪色并澄 带橙 清 炔雌醇 橙红 黄绿 絮状↓玫红 炔雌醚 橙红 黄绿 ↓红色 泼尼松 橙 黄→蓝绿 泼尼松龙 深红 絮状↓灰

与硫酸成色操作简便,依颜色与荧光可区别,反应灵敏,为各国药典所用。 如中国药典:氢化可的松,2 mg,硫酸2 mg溶解,5分钟后现棕黄至红,并显绿色荧光,此液倾入10ml水中,变黄色至橙黄,有少量絮状沉淀生成。

(二) 官能团的反应 1 C17 – α – 醇酮基 还原性 A. 呈色反应 肾上腺皮质激素药物 四氮唑盐 OHˉ 呈色

例如中国药典中醋酸泼尼松的鉴别方法:本品1 mg,加乙醇2ml溶解,10 % 2滴。氯化三苯四氮唑试液1ml,显红色。

B. 酮基沉淀反应 肾上腺皮质激素药物 氨制硝酸银 Ag↓黑色 多伦试剂 碱性 酒石酸铜 Cu2O↓橙红色 斐林试剂

2. C3–酮基和C20–酮基 甾酮类激素药物 羰基试剂 呈色 #常用的羰基试剂: 2,4-二硝基苯肼、异烟肼、硫酸苯肼

睾酮 异烟腙(黄色)

黄体酮 异烟双腙(黄色)

例如黄体酮的鉴别:取供试品 0.5 mg,与小试管中,加异烟肼1 mg,甲醇 1mg 溶解,显黄色。

3. 甲酮基的成色反应 具有甲酮基或活泼亚甲基的甾体激素类药物 亚硝基铁氰化钠 间二硝基酚 芳香醛 呈色

黄体酮 蓝紫色 亚硝基铁 氰化钠 淡橙色 不显色 其他甾体 亚硝基铁氰化钠是黄体酮专属而灵敏的反应

黄体酮

蓝紫色

4. 酚羟基的成色反应 雌激素类药物 重氮苯磺酸 红色偶 氮染料

5. 乙炔基的沉淀反应 含炔基的甾体激素 硝酸银 银盐沉淀 ↓

炔雌醇 白

6. 有机卤素的反应 呈色 茜素氟蓝 硝酸亚铈 有机氟 Fˉ 有机破坏 有机氯 Clˉ 硝酸—硝酸银 AgCl↓

茜素氟蓝 F- 铈 蓝紫色

药典规定地噻米松磷酸钠用氧瓶燃烧法处理,在 pH4.3条件下与硝酸亚铈反应成蓝紫。

脂肪链上的氯可水解脱落。中国药典规定氯倍他索,取少许,加乙醇加热,加硝酸2 ml,加硝酸银数滴,成白色沉淀。 氯在母核上(丙酸倍氯米松)不易脱落,要用氧瓶燃烧法处理。

7 酯的反应 香

特臭 特臭

不少药物是C17或C21上羟基的酯类。可根据羧酸的性质来鉴别,如是醋酸酯可用上述方法鉴别。

二 制备衍生物测定m.p. 烦琐,但专属性强 (一) △

羰基和氨基缩合后再测熔点,苯丙酸诺龙的鉴别方法: 取本品50 mg,加甲醇2 ml溶解。加盐酸氨基脲,4 ml,加热回流,30min,水浴浓缩,过滤,洗,干燥。熔点:182 度。

(二)酯的水解 △

(三) 其他 羰基与羟胺成肟 △

羟基与酰氯成酯 KOH

(三) UV法 △4-3-酮 240nm 苯环 280nm

4 –3 酮型 1,6 –3酮 型 1,4 –3酮 型

用最大吸收波长的吸光度的绝对值或两波长吸光度之比值进行鉴别。如中国药典规定:丙酸倍氯米松的乙醇液(20 ug/ml)在239nm处的最大吸收为0.57-0.60。239与263之比值为2.25-2.45。

ν (三) IR法 3750~3300cm-1 3300~3000cm-1 3000~2700cm-1 1900~1650cm-1

炔雌醇 结构特征:酚羟基、C17 –OH C17 –乙炔基

ν ν ν 3300cm-1 1615cm-1 1590cm-1 3610cm- 3505cm- 1505cm-1 苯环的骨架振动 酚羟基 醇羟基

醋酸可的松 结构特征:△4–3–酮、C17 –OH C20 –酮基、 C11 –酮基、醋酸酯

亚甲基、角甲基吸收带 3420cm- 1052cm-1 ν 1232cm-1 1750cm-1 1630cm-1

炔孕酮 结构特征:△4–3–酮、C17 –OH C17–乙炔基

1650cm-1 3300cm- ν 3270cm-1 1615cm-1 ν

五 TLC法 主要用于甾体激素类药物制剂的鉴别 方法:对照品法 要求供试品溶液所显主斑点的颜色和位置与对照品溶液的主斑点相同。

炔诺酮 TLC图 样品要通过前处理,除去辅料的干扰后才进行鉴别试验。

六 HPLC法 主要用于甾体激素类药物制剂的鉴别(如:醋酸曲安奈德软膏、醋酸氟轻松软膏) 方法:对照品法 要求在含量测定项下记录的色谱图中,供试品峰的tR与对照品峰的tR一致。

第三节、 杂质检查 (一)其他甾体 定义 与标示药物结构不同的甾体化合物都称为“其他甾体”

2. 来源 原料、中间体、异构体、降解产物 特点 (1)可能存在多个甾体杂质 (2)结构类似

4. 方法(具有一定分离能力) TLC法(高低浓度对比法) HPLC法(类似高低浓度对比法)

(一)TLC法(高低浓度对比法) 判定方法: 规定杂质斑点数目 规定杂质斑点颜色

氢化可的松检查其他甾体 取本品加氯仿-甲醇(9 :1)制成3.0mg/ml作为供试液,精密量取适量,加氯仿-甲醇(9 :1)稀释成0.06mg/ml作为对照液;照薄层色谱法,各取5μl,分别点于同一硅胶G板上,展开后晾干,在105℃干燥10分钟,放冷,喷以碱性四氮唑蓝试

液,立即检视,供试品溶液如显杂质斑点,不得多于3个,其颜色与对照液的主斑点比较,不得更深。 2 1

特点: (1)简便易行,不需特殊的仪器; (2)需对照品; (3)只能控制单个杂质的限量; (4)要求杂质与主成分的显色灵敏度接近。

(二)HPLC法(高低浓度对比法) 判定方法: 规定杂质峰数目 规定杂质峰面积

黄体酮检查其他甾体 取本品适量,精密称定,以甲醇为溶剂,配制成每1ml含1mg的溶液(1)与每1ml含0.02mg的溶液(2),用含量测定项下的方法和溶液,取5μl注入液相色谱仪,调整仪器灵敏度,使主成分峰高度达记录仪的满量程。再分别取溶液(1)

供试溶液:溶液(1)1mg/ml 对照溶液:溶液(2)0.02mg/ml

特点: (1)需特殊的仪器; (2)不需对照品; (3)可以控制杂质的总量;

剧毒 硒的检查 来源 合成中用二氧化硒(SeO2)脱氢 方法

醋酸氟轻松 检查硒 取本品50mg,照氧瓶燃烧法进行破坏后,将吸收液转移至100ml容量瓶中,用水15ml冲洗燃烧瓶及铂丝,并入吸收液中,用水加至刻度。取硒对照液(0.05ug/ml)和上述供试品溶液分别用氨试液调节pH值至2.0 0.2后,转移至分液漏斗中,用水

少量分次洗涤烧杯,洗液并入分液漏斗中,使成60ml,各加盐酸羟胺溶液(1→2)1ml,摇匀后,立即精密加二氨基奈试液5ml,摇匀,在室温下放置100分钟,精密加环己烷5ml,强烈振摇2′,静置分层,取环己烷脱水后,测A378nm。 规定 A供<A对。

(三)有机溶剂残留量检查-甲醇和丙酮 GC法 甲醇 不得出峰 检测限= 3.1ng (灵敏度法) 丙酮 ≤5.0% 内标法 + 校正因子

地塞米松磷酸钠检查甲醇和丙酮 精密量取甲醇10 μl(≈7.9mg)与丙酮100μl(≈79mg)置 100ml量瓶中,精密加内标溶液20ml, 加水至刻度,作为对照液。精密称取本品0.16g,置10ml量瓶中,精密加内标溶液2ml,加水稀释至刻度,作为供试液;照气相色谱法测定,含丙酮不得过5.0%,并不得出现甲醇峰。

四 游离磷酸 对照品法 地塞米松磷酸钠 氢化可的松磷酸钠 倍他米松磷酸钠 氢化泼尼松磷酸钠

原理: 方法:

地塞米松磷酸钠 检查 游离磷酸 精密称取本品20mg,置25ml量瓶 中,加水15ml溶解,精密加钼酸铵硫 酸试液2.5ml与1-氨基-2-萘酚-4-磺酸溶液1ml,加水至刻度,摇匀,在20℃放置30~50分钟,照分光光度法,在740nm处测定吸收度,与对照液4.0ml同法处理的吸收度比较,不得更大。

(对照液 0.0035%KH2PO4)

第四节 、含量测定 (一)HPLC法 USP、BP、JP均采用 RP-HPLC(大多内标法) 第四节 、含量测定 (一)HPLC法 USP、BP、JP均采用 RP-HPLC(大多内标法) (甾体激素类药物常含有结构相似的其他甾体杂质,对利用结构特征设计的比色法有干扰) 特点 用样量少,灵敏度高,分离效果好,测定速度快。

二 UV法 △4-3-酮 240nm(±) 肾上腺皮质激素 雄性激素和蛋白同化激素 孕激素 苯环 280nm(±) 雌激素

一海炔孕酮的含蓬测定取本品,精密称 定,加无水乙醉溶解并定盈稀释制成每1血约含1呵一的*,分光光度法,在如。的波妹处渴字吸续度,按块孕酮的吸收系数(侧轰)为390计算,即得。 ’‘本法以羌水乙醉为浓荆有己制供试品溶液。一在最大吸收波长2们枷处测定吸收度后,按已知的吸收系数计算含量,即采用吸收系数法计算

2.醋酸地塞米松片的含量测定醋酸地塞米松在240nm处有最大吸收(见图10-5),中国药典采用紫外分光光度法测定醋酸地塞米松片的含量‘·取本品20片,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于醋酸地塞米松不5哪),置沐叩叫量瓶中,加乙攀7侧,箕SQ戈一60弋的水攀冲保温l0min,并时时振摇使醋酸地塞米松溶解,放冷至室温,加乙醉稀释至刻度,摇匀,滤过,精密量取续滤液劲汕,置势二,加耐量瓶中,加艺薛室刻度,摇匀,吞240nm的波长处测定吸收度,按C24 H31拍‘韵瞬雌不数(武篡)为357计算,

1 原理 :C3-酮基和某些位置上的酮基能在酸性条件下与羰基试剂异烟肼缩合 三 比色法 (一)异烟肼比色法 1 原理 :C3-酮基和某些位置上的酮基能在酸性条件下与羰基试剂异烟肼缩合 HCl (缩合)

异烟腙(黄色)

2. 方法对照品法 暗45′

醋酸地塞米松软膏 含量测定 对照液:精密称取醋酸地塞米松对照品 25mg,置100ml量瓶中,加无水乙醇适 量使溶解并稀释至刻度,摇匀。精密量 取5ml,用无水乙醇稀释至50ml,摇匀。 供试液:精密称取本品适量(约相当于 醋酸地塞米松25mg),置烧杯中,加无 水乙醇约25ml,置水浴中加热,搅拌,使醋酸地塞米松溶解,再置冰浴中冷却,

滤过,滤液置100ml量瓶中,同法提取三次,滤液并入量瓶中,用无水乙醇稀释至刻度,摇匀,即得。 别置具塞容器中,置水浴中蒸去乙醇, 残渣中加氯仿10ml,振摇,使残渣溶解, 各精密加0.1%异烟肼甲醇溶液10ml,摇 匀,置55℃暗处保温45分钟,取出,放 冷,用氯仿稀释至25ml。摇匀,在415 nm的波长处分别测定吸收度,计算即得。

3.讨论 (1)溶剂的选择 异烟肼盐酸盐→甲醇、乙醇 无水甲醇 无水乙醇

(2) 酸、异烟肼的量 盐酸 : 异烟肼 = 2 : 1 酸度↑→ 异烟肼盐↓ 酸度↓→ A↓ 样品 : 异烟肼 = 1 : 8 →ν↑ t℃ ↑ → ν↑

(3)水分、 温度、O2与光线的影响 含水量↑→腙水解↑→A↓→%↓ 不挥发溶剂、不吸收水分时→ O2与光线无影响

(4)关于反应的专属性 反应速度 C3= O > C17= O 、 C20= O C11= O 不反应 对C3-酮基最敏感。

(二)四氮唑比色法 1 种类 氯化三苯四氮唑(TTC) 红四氮唑(RT) 三苯甲瓒↓深红

蓝四氮唑(BT)

双甲瓒(暗蓝)

2 原理 肾上腺皮质激素类药物的含量测定方法。C17 -α-醇酮基,具强还原性,四氮唑盐成有色的甲瓒。 OH - [还原]

反应机制 [O] 分子重排 OH-

3. 方法 对照品法 醋酸泼尼松龙软膏含量测定 对照液:精密称取醋酸泼尼松龙对照品20mg,置100ml量瓶中,加无水乙醇振摇使溶解,并稀释至刻度,摇匀,即得。

供试液:精密称取本品4g(约相当于醋酸泼尼松龙20mg),置烧杯中,加无水 乙醇约30ml,置水浴上加热,充分搅拌, 使醋酸泼尼松龙溶解,再置冰浴中冷却, 滤过,滤液置100ml量瓶中,同法提取

三次,滤液并入量瓶中,加无水乙醇稀 释至刻度,摇匀,即得。 测定法:精密量取上述溶液各1ml,分 别置干燥具塞试管中,各精密加无水乙 醇9ml与氯化三苯四氮唑试液2ml,摇匀, 再各精密加氢氧化四甲基铵试液1ml, 摇匀,在25℃暗处放置40~50分钟,照 分光光度法,在485nm的波长处分别测 定吸收度,计算,即得。操作应避光。

4. 讨论 (1) 基团对反应速度的影响 C11= O> C11-OH C21-OH> C21-酯 C16无论何种取代基ν↓

(2) 溶剂、水分的影响 含水量>5%→ν↓ — 无水乙醇 含水10%→A↓10% 含水30%→几无反应 —无醛无水乙醇 醛 → A↑

(3)碱的种类及加入顺序 反应应在强碱性(pH13.75) 条件下进行 以氢氧化四甲基铵的结果最佳 加入顺序:

(4) O2与光线的影响 怕光 →避光、快速 反应过程 反应产物 O2影响颜色强度和稳定性 →隔绝空气、 快速、充N2

(5) 温度与时间 t℃↑→ν↑→甲瓒分解↑→%↓ ChP 25℃ 40~45′ BP 30℃ 1h

4. 特点: 缺点 影响因素太多 优点 测定结果能指示药品 的稳定性(氧化及降解产物无此反应)

(三)Kober反应比色法 1. 原理 雌激素与硫酸乙醇反应呈色 △ λmax=465 λmax=515

2. 特点: 优点 较高的灵敏度 具有一定的选择性 缺点 非化学计量反应 反应控制条件、注意平行原则

第十章 复习内容 1、熟悉本类药物的分类,掌握其结构 特征与分析方法的关系 2、掌握红外光谱鉴别法及某些官能团 的呈色反应,了解其他鉴别方法 第十章 复习内容 1、熟悉本类药物的分类,掌握其结构 特征与分析方法的关系 2、掌握红外光谱鉴别法及某些官能团 的呈色反应,了解其他鉴别方法 3、掌握本类药物中其他甾体的检查方 法,了解其他特殊杂质的检查

4、掌握四氮唑比色法、异烟肼比色法的原理、方法及测定条件。了解UV法、Kober反应比色法及HPLC法在其含量测定中的应用

参 考 习 题

甾体激素类药物的结构中能和 四氮唑盐发生显色反应的基团 A. 酚羟基 B. 活泼次甲基 C. 甲酮基 D. C17 -α-醇酮基 E. 酮基

用异烟肼比色法测定甾体激素药物含量时,其溶液的环境是 A.强酸性 B.中性 C.强碱性 D.弱碱性 E.以上都不对

B A C D D A.维生素B1 B.醋酸地塞米松 C.两者皆是 D.两者皆不是 31. 异烟肼比色法 32. 硫色素反应 33. 紫外分光光度法 34. 羟肟酸铁反应 35. 绿奎宁(Thaciaquin)反应 B A C D D

可用于氢化可的松鉴别的试剂有 A.氨制硝酸银 B.异烟肼 C.红四氮唑 D.硫酸 E.重氮苯磺酸

可用于甾体激体类药物的测定方法有 A.高效液相色谱法 B.四氮唑盐法 C.紫外分光光度法 D.异烟肼比色法 E.Kober反应比色法

能与亚硝基铁氰化钠反应生成兰 紫色的药物是 A.雌二醇 B.黄体酮 C.醋酸可的松 D.苯丙酸诺龙 E.以上都不对

各国药典对甾体激素类药物常用HPLC或GC法测定其含量,主要原因是 A. 它们没有特征紫外吸收,不能用 紫外分光光度法 B. 不能用滴定分析法进行测定 C. 由于“其它甾体”的存在,色谱法 可消除它们的干扰 D. 色谱法比较简单,精密度好 E. 色谱法准确度优于滴定分析法

异烟肼比色法测定甾体激素类药物时,药物的呈色基团是 A. 酮基 B. 酚羟基 C. 活泼次甲基 D. 炔基 E. 甾体母核

四氮唑比色法可用于下列哪个药物的含量测定 A. 可的松 B. 睾丸素 C. 雌二醇 D. 炔雌醇 E. 黄体酮

D C A B A 可适用的药物: A. 可的松 B. 雌二醇 C. 两者均可 D. 两者均不可 亚硝酸钠滴定法 高效液相色谱法 能与羰基试剂缩合 可用铁酚试剂比色法测定 可用四氮唑比色法测定 D C A B A

Kober反应是 A. 雌性激素与硫酸乙醇共热呈色 B. 皮质激素与硫酸一乙醇共热呈色 C. 雌性激素与硫酸-乙醇共热呈色, 用水或稀硫酸稀释后加热颜色改变 D. 维生素A与无水三氯化锑的无醇氯 仿溶液呈色 E. 异丙嗪于酸性条件下与钯离子呈色

黄体酮在酸性溶液中可与下列哪些试剂反应呈色 A. 2,4-二硝基苯肼 B. 三氯化铁 C. 硫酸苯肼 D. 异烟肼 E. 四氮唑盐

Kober反应适用于哪一药物的含量测定 A. 黄体酮 B. 雌二醇 C. 甲基睾丸素 D. 甲基炔诺酮 E. 氢化可的松

用四氮唑比色法测定皮质激素类药物,是利用C17 –α醇酮基的何种性质 A.氧化性 B.还原性 C.可加成性 D.酸性 E.碱性

红外吸收光谱图中,羟基的伸缩振动范围约为: A. 3600-3300cm-1 B. 3300-3000cm-1 C. 3000-2700cm-1 D. 2400-2100cm-1 E. 1900-1650cm-1

红外吸收光谱图中,羰基的伸缩振动波数为 A. 3600-3300cm-1 B. 3300-3000cm-1 C. 3000-2700cm-1 D. 2400-2100cm-1 E. 1900-1650cm-1

可与重氮苯磺酸作用生成红色偶氮染料的甾体激素类药物是 A. 醋酸可的松 B. 睾酮 C. 黄体酮 D. 雌二醇 E. 炔诺酮

II 雌二醇-3-甲醚 Li/NH3 C2H5OH 弱酸 苯丙酸诺龙的合成路线 I

课 件 素 材

强酸 苯丙酰氯 III HCl

炔雌醇

五 雌酮 原理 Zimmermann反应 高纯度 碱性KOH乙醇

40~45′ 暗 ChP TTC(RT) BP TTC(RT) USP BT

雌二醇-3-甲醚 λmax=465 λmax=515

铁-酚试剂Iron-phenol Reagent [(NH4)2Fe(SO4)2 + H2SO4 + H2O2 + 苯酚] * 铁盐的作用 加快黄色产物的形成、转化 加强红色产物的稳定性 * 酚的作用 加快红色产物的形成 消除反应产生的荧光

强分光光度活性药物 弱、非分光光度活性药物 (二)反应分光光度法 强分光光度活性药物 弱、非分光光度活性药物 化学反应 1. 适用于非分光光度活性药物 2. 使待测组分光谱位移,避免干扰 3. 增加测定灵敏度 4. 增加选择性 提问可采用什么方法来提高甾体激素类药物的分光光度活性。