生物药剂学与药物动力学 药剂学教研室

第一章 概述 药剂学教研室

新 药 研 发 之 路 合成 筛选 I期临床试验 II期临床试验 III期临床试验 临床前安全有效性 药物制剂 候选化合物 初步安全有效性研究 设计 申请证书 上市

FDA批准新药数量下降趋势 Nature Reviews Drug Discovery2008, 7, 107.

新药研究体内过程评价贯穿始终 体 内 过 程 研 究 活性筛选 活性化合物确证 先导物确证 候选药物确证 临床前研究 临床前药物代谢动力学 先导化合物发现优化 先导物确证 获选药物发现与确证 候选药物确证 临床前研究 临床前药物代谢动力学 临床试验 临床药物代谢动力学 新药注册 Hodgson J. ADMET--turning chemicals into drugs. Nature Biotechnol. 2001;19:722-6.

学科出现的背景 苯妥英钠胶囊 中毒事件 —— 澳大利亚布里斯班 赋形剂： 硫酸钙 乳糖 中毒 促进苯妥英钠吸收 血药浓度增高

学科出现的背景 阿司匹林——个体差异：溶血性贫血 缺乏： 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶

学科出现的背景 体内、外效果差异大——氯霉素 肝脏代谢

学科出现标志：生物药剂学（biopharmaceutics） Wagner JG. Biopharmacutics. Absorption aspects. J Pharm Sci, 1961,50:359.

一、生物药剂学的基本概念 1、生物药剂学的定义（Biopharmaceutics） 研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、排泄的过程, 阐明药物的剂型因素、机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。 研究对象 研究内容

ADME 2、药物的体内过程 Absorption Distribution Metabolism Excretion 吸收 分布 代谢 排泄

2、药物的体内过程 概念 吸收 (absorption) 分布 (distribution) 代谢 (metabolism) 药物从用药部位进入体循环的过程。 分布 (distribution) 药物从体循环向各组织、器官或者体液转运的过程。 代谢 (metabolism) 药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程，或称生物转化。 排泄 (excretion) 药物及其代谢物排出体外的过程。

药物体内过程 吸收 分布 靶组织 体循环 其他组织 代谢 吸收 排泄

相关概念 转运 (transport)：吸收、分布、排泄（A、D、E） 处置(disposition)：分布、代谢、排泄（D、M、E） 消除 (elimination)：代谢、排泄（M、E）

——ADME 药物的体内过程 Absorption Distribution Metabolism Disposition Excretion      Transport     Disposition  Elimination

药物体内过程与疗效的关系 吸收 ： 影响药物进入体循环的速度和程度 分布 ： 涉及药物到达各组织和器官的能力 代谢与排泄 ： 与药物在体内的存留时间有关

不同剂型给药的体内过程 片剂 胶囊 颗粒 散剂 溶液剂 透皮 肌肉注射 皮下注射 栓剂 口腔粘附片 舌下片 吸入剂 静脉注射 代 谢 粪中排泄 透皮 肌肉注射 皮下注射 栓剂 口腔粘附片 舌下片 吸入剂 静脉注射 尿中排泄

剂型因素 3. 影响剂型体内过程的因素 化学性质 物理性质 剂型及用药方法 辅料的种类、性质与用量 处方中药物的配伍及相互作用 粒子大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速度 倍效灰黄霉素滴丸 化学性质 物理性质 剂型及用药方法 辅料的种类、性质与用量 处方中药物的配伍及相互作用 工艺过程、操作条件与贮存条件

生物因素 种族差异 性别差异 年龄差异 生理与病理条件的差异 遗传因素

研究目的 正确评价药剂质量 设计合理的剂型、处方、生产工艺 为临床合理用药提供科学依据 使药物发挥最佳的治疗作用

二、生物药剂学的地位和作用 （一）生物药剂学的研究内容 （二）在新药开发中的地位 (三) 与相关学科的关系

（一）生物药剂学的研究内容 1．研究药物的理化性质与体内转运的关系 溶解度、分配系数 ----------- 渗透速率 粒径、晶型、晶癖 ----------- 溶出、释放度 稳定性 ----------- 代谢

生物药剂学分类系统 II 溶解度不好 透过性好 III 溶解度好 透过性不好 I 溶解度好 IV 溶解度不好 透过性 溶解度 低 高

溶解度 溶出速率 好 快 透过性 P-糖蛋白底物 相互作用 无影响 稳定 不稳定 生物利用度好 代谢稳定 不好 慢 筛选合适的盐 筛选不同的晶型 改善化合物结构 微粉化 包合物 固体分散体 好 快 透过性 P-糖蛋白底物 相互作用 无影响 增加脂溶性 加入P-糖蛋白抑制剂 胃中稳定性 稳定 代谢稳定性 肠代谢 肝脏代谢 不稳定 以处方保护药物 筛选更加稳定的药物 研究代谢产物 生物利用度好 代谢稳定

2、研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程影响 剂型-----吸收过程------生物利用度 制剂处方-------溶出速率、稳定性--生物利用度 制剂工艺 ------溶出速率、稳定性---生物利用度

3、根据机体的生理功能设计缓控释制剂 设 计 胃 肠 道 给 药 系 统 胃漂浮制剂 消化道各pH值 结肠定位给药 药物转运时间 酶与细菌对药物及辅料的作用

根据机体的生理功能设计缓控释制剂 胃肠道定位给药系统的设计 部位 pH 长度（cm） 表面积 转运时间 胃 1-4 —— 小 0.5-3h 十二指肠 4-6 20-30 较大 6s 空肠 6-7 150-250 很大 1.5-7h 回肠 6.5-7.5 200-350 盲肠/右结肠 5.5-7.5 90-150 较小 14-80h 左结肠/直肠 6.1-7.5 1

4．研究微粒给药系统在血液循环中的命运

抗癌或抗炎药物制成微粒制剂具有靶向肿瘤组织的能力，这种能力往往被称为被动靶向。 癌症或炎症组织的毛细血管通透性增加

5．研究新的给药途径和给药方法

6、研究中药制剂的溶出度和生物利用度 阐明中药成分的体内动态变化规律，筛选新药，改善剂型，控制质量，提高中药的临床疗效具有重要的理论和现实意义。

7、研究生物药剂学的研究方法 研究溶出速率测定方法 如改进溶出度测定装置、溶出介质等实验条件

7、研究生物药剂学的研究方法 建立各种新给药途径体外实验方法 如以Caco-2细胞模型研究药物的小肠吸收 示意图 Millipore插入式培养皿

7、研究生物药剂学的研究方法 建立模拟体内吸收的体外模型 鼻腔给药、口腔黏膜给药、经皮给药等体外实验

（二）在新药开发中的地位 制剂研究 评价剂型设计的合理性 合成和筛选 药物体内的转运和转化因素 进行动物和人体药动学研究 安全性评价 临床前和临床试验 进行动物和人体药动学研究 安全性评价 为毒性实验设计提供依据

(三)生物药剂学与相关学科的关系

三、生物药剂学的发展 （一）研究内容和进展 1、生物药剂学分类系统 （biopharmaceutics classification system，BCS) 其他分类系统： 生物药剂学处置分类系统（BDDCS）、 定量生物药剂学分类系统（QBCS）、 基于渗透系数的分类系统（PCS）。 Dr. Gordon Amidon

四、生物药剂学的发展 2、药物的吸收预测 40% 生物药剂学与药物动力学性质不适 新药开发过程失败原因

研究药物在剂型中的物理化学性质与药物吸收之间的关系 2、药物的吸收预测 研究药物在剂型中的物理化学性质与药物吸收之间的关系 根据药物的分子结构特别是空间构象来预测药物吸收 生物药剂学的重要内容 分子生物药剂学的新发展

当化合物的理化参数满足下列任意两项时，化合 物在小肠中的吸收就差： 当化合物的理化参数满足下列任意两项时，化合 物在小肠中的吸收就差： 分子量大于500； 氢键给体数大于5个； 氢键受体数大于10个； logP值大于5.0 柔性对分子吸收也有重要影响： 动力学分子极化表面积>140 氢键给体+受体数之和>12 可旋转的连接键<10

3、分子生物药剂学 （molecular biopharmaceutics） （1）概念 是以飞速发展的分子生物学、细胞生物学、材料学等学科为基础，在分子和细胞水平解释制剂特性、体内处置过程，研究剂型因素对药物作用的影响的一门新兴的分支学科。

（2）研究方向 ①药物的细胞内靶向与胞内动力学 药物释放系统：定向于细胞内的各种细胞器 外源性大分子药物： 如多肽、蛋白质、DNA等 通过剂型设计达到药物细胞内靶向并调控药物在细胞内的药物动力学过程 分子生物药剂学研究 的主要内容之一

受体介导的基因载体

②药物转运器的研究 了解对药物吸收的转运机制 为新药开发和临床用药中改善药物处置、减少药物相互作用等提供理论依据。

主动靶向制剂与细胞膜受体的结合

③基因给药 跨过 细胞膜屏障 注射部位 细胞 细胞核 在体液中的稳定性和靶向性 药物最大限度的释放、不被溶酶体酶降解， 并通过核孔 病变部位 选择合适的载体材料： 降低血清和调理素对基因的影响 减少网状内皮系统的吞噬 延长血液循环中的停留时间 提高细胞膜的亲和性和靶细胞摄取效率 避免内体的吞噬和减少溶酶体的降解，增加核的摄取。

④辅料与载体的结构对药物生物转运的影响 载体： 靶向给药制剂的基础 载体的结构和特性决定靶向效率。

在药理、毒理及吸收特性等方面存在较大差异 4.药物对映体的生物药剂学研究 构成对映体的两个光学异构体在普通条件下： 理化性质和旋光相同 旋光方向不同 在药理、毒理及吸收特性等方面存在较大差异 药物对映体： 一种对映体：有显著药理活性 另一对映体： 没有活性或活性较弱

“反应停” 事件——沙利度胺

（二）新技术和新方法 1.细胞模型的应用 Caco-2,Calu-3,NDCK-MDR1模型等

2.人工生物膜技术 （二）新技术和新方法 模拟生物膜色谱（MBC）： 模拟药物的被动吸收过程 胶束液相色谱(MLC): 反映了药物与生物膜的作用强度 平行人工膜渗透分析(PAMPA): 预测被动扩散

（二）新技术和新方法 3.生物和物理实验技术 表面等离子共振技术 正电子发射断层显影术 微透析 人工神经网络