弥漫大B细胞淋巴瘤的 一线治疗 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 洪小南

介于Burkitt和DLBCL之间 不能分类的B细胞淋巴瘤 是暂时的类型不是独立的疾病 形态学处于二者之间的中间状态 Ki-67>95%, CD10+,Bcl-6+，Bcl-2- Myc易位 中大细胞混合存在，核增殖指数很高 WHO第三版中“不典型Burkitt/Burkitt样淋巴瘤” 不应轻易做出这种诊断，多归为DLBCL 4

介于DLBCL和CHL之间的不能分类的B细胞淋巴瘤 指纵隔大B和结节硬化型HL 二者为年轻患者的纵隔淋巴瘤 具有相似的免疫表型和遗传学特征 —B细胞表面抗原丢失 —细胞因子JAK-STAT通路活化 —表达CD30和TRAF1 —NFκB活化 —Tyrosin通路异常活化 这类交界性淋巴瘤也称为“灰区淋巴瘤” 5

不同国家和地区 NHL亚型的发病比例 美 国 德 南非 阿联酋 印度 香港 台 湾 弥漫大B细胞型 28 30 59 33 46 47 边缘带细胞型 6 9 4 10 21 非特异性外周T细胞型 3 8 2 5 滤泡型 31 18 7 15 套细胞型 1 Burkitt 和 Burkitt 样 13 前体T细胞淋巴瘤/白血病 间变大细胞型 小淋巴细胞/慢淋 11 结外 NK/T 细胞型，鼻型 0.5 在几种主要的NHL病理分型中，主要存在着滤泡型淋巴瘤和T细胞淋巴瘤的地区性分布特点。比如，滤泡型淋巴瘤在欧美地区更加多见，而外周T细胞淋巴瘤则在亚洲地区，包括我国比较常见。而弥漫大B细胞淋巴瘤，无论在欧美、中东和亚洲地区都是发病率最高的类型之一。 6

弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗 根据不同年龄，IPI评分，分低高危组 肿瘤细胞起源：GCB，非GCB 原发部位：原发性纵隔大B细胞淋巴瘤，乳腺，睾丸，鼻窦，硬膜外，骨髓侵犯，HIV淋巴瘤 重要脏器功能：左室功能不全

国际预后指数（IPI）对疗效的影响 危险因素 26 44 4, 5 高危 43 55 3 中高危 51 67 2 低中危 73 87 年龄>60岁 血清LDH升高 ECOG 2－4分 III－IV期 结外侵犯>1处 26 44 4, 5 高危 43 55 3 中高危 51 67 2 低中危 73 87 0, 1 低危 5年OS(%) CRR (%) 风险因素数量 不同风险 分组 NEJM 1993; 329:987

年龄调整国际预后指数* (aa-IPI) 对疗效的影响 32 46 3 高危 57 2 中高危 69 78 1 低中危 83 92 低危 5年OS (%) CRR 风险因素数量 不同风险 分组 危险因素 血清LDH升高 ECOG 2－4分 III－IV期 *年龄<60岁适用 NEJM 1993; 329:987

不同化疗方案对Ⅲ、Ⅳ期侵袭性NHL的疗效 化疗方案 例数 3年生存（%） 6年OS 致死毒性 DFS OS （%） （%） CHOP 225 41 54 33 1 m-BACOP 223 46 52 36 5 ProMACE/CytoBOM 233 46 52 34 5 MACOP-B 218 41 50 32 6 n=899 前瞻性随机分组研究 Fisher RI，N Engl J Med 1993；328：1002

不同化疗方案的疗效比较 100 80 CHOP MACOP-B 60 ProMACE-CytaBOM m-BACOD 40 20 CHOP MACOP-B ProMACE-CytaBOM m-BACOD Overall survival (%) 0 5 10 15 Years Fisher. N Engl J Med 1993;328:1002–6

年轻低危的DLBCL的治疗选择 aaIPI<2

DSHNHL NHL-B-1研究：年轻低危DLBCL CHOP vs. CHOEP 无事件生存 (EFS)比较 显示CHOEP方案优于CHOP 1.0 （n=362) .9 CHOEP-21 .8 % event-free （n=362) CHOEP .7 .6 CHOP-21 CHOP .5 （n=348) .4 DSHNHL NHL－B－1研究显示：CHOEP方案优于CHOP方案 etoposide (n=362) no etoposide (n=348) .3 .2 p = 0.004 .1 0,0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 M o n t h s Pfreundschuh et al. Blood 2004

类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL (MInT研究) :小结 美罗华＋CHOP治疗初治年轻低危DLBCL 显示生存益处: 不增加化疗毒性 6疗程美罗华＋CHOP成为标准方案 R-CHEMO CHEMO P值 3年EFS 79 59  0.0001 3年OS 93 84 =0.0001 MINT研究显示：6疗程美罗华＋CHOP成为治疗初治年轻低危DLBCL的标准方案。 Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91

年轻低危的DLBCL的治疗选择 年轻低危可分两组： 1. IPI=0，无大肿块 2. IPI=1 +/- 大肿块

R 预后非常好的亚组aaIPI=0, 无大包块 FLYER (6-6/6-4) 研究设计 R R R R R R Stage I/II C H O P C H O P C H O P C H O P C H O P C H O P 方案： 6R－CHOP21 VS 6R－4CHOP14 R R R R R R Stage I/II aaIPI=0 无包块 18-60岁 R d 1 d 64 d 106 FLYER 研究目的在于：在预后非常好的亚组中研究CHOP化疗疗程能否进一步减少？ 既往在这部分患者中多采用CHOP6疗程作为标准治疗方案，但是在确保疗效的情况下，化疗疗程能否进一步减少？ FLYER 研究设计：患者随机接受6R－CHOP21 或 6R－4CHOP14的治疗，目前正在进行中。 C H O P C H O P C H O P C H O P R R R R R R

IPI=1和/或„大包块“的治疗 UNFOLDER (21/14) 研究设计 随机化 R R R R R R R R R R R R C H O P 21 C H O P 21 C H O P 21 C H O P 21 C H O P 21 C H O P 21 + / - 放疗 Bulk / E 随机化 R R R R R R d 1 d 1 d 75 d 105 在了解了预后最好的亚组：IPI=0，无大包块的患者进一步缩短CHOP化疗疗程的设想之后，我们来看一下对于预后次好的亚组：IPI=1和/或大包块的患者治疗方案的设想， 在08NCCN指南中，大包块患者可以采用放疗+3疗程RCHOP治疗，这里我们看到，在欧洲，特别德国的观点还是倾向于用密集方案进一步提高这部分患者的治疗疗效 6R－CHOP21 VS 6R－CHOP14 C H O P 14 C H O P 14 C H O P 14 C H O P 14 C H O P 14 C H O P 14 + / - 放疗 Bulk / E R R R R R R

年轻高危的DLBCL的治疗选择 aaIPI ≥ 2

CHOEP-14+R 或 HDT (MegaCHOEP)+R 侵袭性B细胞淋巴瘤 初治侵袭性淋巴瘤 18~60岁 aaIPI：2~3 CHOEP-14 ×8 + 6R R 随访 MegaCHOEP-21 ×4 +6R 传统化疗vs HDT/ASCT一线治疗年轻高危病人的结果常自相矛盾。R联合传统化疗或HDT的随机研究还没有。 一项随机III期研究的中期分析：比较8×CHOEP-14+6R 和 MegaCHOEP+6R 治疗疗效 MegaCHOEP-21 ×4 Schmitz et al. Blood 2009 114: Abstract 404.

研究结果： 已入组 346例; 216例随机 .中位年龄 72 岁. 中位观察29月. MegaCHOEP CHOEP-14 ×8 N=16 CHOEP-14 ×8 N=15 CHOEP-14 ×8 + 6R N=91 MegaCHOEP + 6 x R N=94 病人特征 中位年龄48 岁, LDH > N 97 %, III~IV 96%, ECOG > 1 35% 疗效 3y EFS 3y PFS 3y OS 71% 76% 83.8% 56.7% 64.6% 75.3% 安全性 显著常见粘膜炎, 腹泻, 感染。 治疗相关死亡率 1/ 94 ( 5.3%) 5 / 94 ( 5.3%) p = 0.05 p = 0.119 p = 0.142 p = 0.211 Schmitz et al. Blood 2009 114: Abstract 404.

老年DLBCL的治疗选择

CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL (LNH98-5研究) :试验设计 欧洲成年淋巴瘤研究组-GELA发起了LNH98-5研究， 用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCL患者的有效与安全性 随 机 CHOP-21 x 8 周期 (每3 周) 美罗华 + CHOP-21 x 8周期 (在CHOP疗程的第一天使用) 侵袭性 NHL ( 85%为DLBCL) II–IV期 60-80 岁 未接受过治疗 必讲要点： 1.从1998年7月开始,在欧洲86个中心开展了美罗华联合CHOP的随机试验； 2.共有399为60-80岁的侵袭性淋巴瘤老年患者入组.分别接受8个疗程的美罗华+CHOP或单用CHOP的治疗； 美罗华 375mg/m2 i.v. day 1 环磷酰胺 750mg/m2 i.v. day 1 长春新碱 1 .4mg/m2 i.v. day 1 阿霉素 50mg/m2 i.v. day 1 强的松 40mg/m2 p.o. days 1–5 Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10

CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5研究) ：评估 (10年随访)   R-CHOP (%) CHOP (%) p value 10年EFS 34 19 <0.0001 10年OS 43.5 28 10年DFS 64 43 Coiffier B, et al. J Clin Oncol. 2007;25:18S (8009)

RICOVER 60研究(DSHNHL1999-1) 研究设计 6 x CHOP-14 + 36 Gy (大包块, 结外) 8 x CHOP-14 + 36 Gy (大包块, 结外) 1222位 61-80岁的老年 DLBCL患者 6 x CHOP-14 + 36 Gy (大包块, 结外) + 8 x 美罗华 必讲要点： 1.根据 NHL-B2 和GELA 98-5 的研究结果结果，德国高度恶性淋巴瘤研究组进一步进行了 Ricover 60 研究； 2.对1330位年龄在 61~80 岁 I~IV 期 初治DLBCL 患者进行前瞻随即临床研究，随机接受 4 种方案中的一种：6 或 8 周期 CHOP-14，加或不加利妥昔单抗，无论化疗 6 或 8 周期，利妥昔单抗均注射 8 次； 3.有巨大肿块或结外病灶者接受放疗。 背景知识： 既往研究表明，高龄DLBCL患者应用双周CHOP方案（CHOP-14）可使疗效改善；根据 NHL-B2 和GELA 98-5 的研究结果结果，德国高度恶性淋巴瘤研究组进一步进行了 Ricover 60 研究。对1330位年龄在 61~80 岁 I~IV 期 初治DLBCL 患者进行前瞻随即临床研究，随机接受 4 种方案中的一种：6 或 8 周期 CHOP-14，加或不加利妥昔单抗。无论化疗 6 或 8 周期，利妥昔单抗均注射 8 次。有巨大肿块或结外病灶者接受放疗。828中位年龄 68 岁，38%患者有大肿块，55%有结外病灶，45%为 III/IV期。 美罗华给药时间: 1,15,29,43,57,71,85,99 8 x CHOP-14 + 36 Gy (大包块, 结外) + 8 x 美罗华 DSHNHL 09-19-00

DLBCL 的一线治疗－RICOVER60研究6-8疗程 CHOP-14方案8疗程美罗华治疗老年DLBCL 编号 方案 PFS 3 年 1 6x CHOP-14 47.2% P<0.05 6/8xCHOP-14 VS 6/8x CHOP-14 + 8 x R 2 8x CHOP-14 53.0% 3 6x CHOP-14 + 8 x R 66.5% 4 8x CHOP-14 + 8 x R 63.1% OS 3 年 66% P<0.05 6/8xCHOP-14 VS 6/8x CHOP-14 + 8 x R 68% 78% 72% P>0.05 P>0.05 必讲要点： RICOVER60研究证实： 1. R-CHOP 在OS及EFS方面均显著优于 CHOP; 2. 6x CHOP-14 Vs 8x CHOP-14 EFS有显著性差异，这种差异在加入美罗华后变得中和; 3. 6x CHOP-14 + 8 x R Vs 8x CHOP-14 + 8 x R OS及EFS均无显著性差异; 4. 6x CHOP-14 + 8 x R 从疗效及安全性两方面评估为最佳方案; R-CHOP 在OS及EFS方面均显著优于 CHOP 6x CHOP-14 Vs 8x CHOP-14 EFS有显著性差异，这种差异在加入美罗华后变得中和 6x CHOP-14 + 8 x R Vs 8xCHOP-14 + 8 x R OS及EFS均无显著性差异 6x CHOP-14 + 8 x R 从疗效及安全性两方面评估为最佳方案

R-CHOP14 vs R-CHOP21 治疗老年DLBCL LNH03-6B GELA研究 q2w×8 DLBCL 60~80岁 aaIPI ≥ 1 n=600 随机化 R-CHOP21 q3w×8 Gela 证实R-CHOP21 治疗老年DLBCL有生存获益。为了 德国2 项 研究提示CHOP14比CHOP21 ；R-CHOP14 比 CHOP14生存有改善。 为了进一步证实美罗华+CHOP-14和美罗华+CHOP-21那个方案更适合老年DLBCL患者，GELA开展了LNH03－6B研究 2009年ASH公布了LNH03-6B 中期分析: 多中心, III期开放性, 随机试验，评估R-CHOP14 和R-CHOP21的疗效, 现已入组 202例,中位随访2年. 至少观察1年 Delarue et al. Blood 2009 114: Abstract 406.

研究结果 202 例随机, 201例治疗.中位年龄 72 岁. 中位随访2y. 病人特征 疗效 安全性 RCHOP21 RCHOP14 N=98 RCHOP14 N=103 病人特征 aaIPI 2-3 B 症状 完成8疗程无进展 接受G-CSF 59% 43% 76% 66% 67% 37% 71% 90% 疗效 RR（CR+CRu） 2y EFS 2y PFS 2y DFS 2y OS 75% 61% 63% 70% 48% 49% 57% 安全性 3-4 度毒性 血液 血液以外 RCHOP14组更常见, 如红血球和血小板输注，发热性中性粒减少, 住院等. 两组间无差异。 p=NS p=NS p=NS p=NS Delarue et al. Blood 2009 114: Abstract 406.

DLBCL: 基因表达与预后

Germinal-center B-cell–like Activated B-cell–like 根据肿瘤细胞起源不同的预后分组 DNA 芯片可以用于化疗后患者的预后评估 High Level of gene expression 1.0 Low Germinal-center B-cell–like Probability 0.5 Germinal-center B-cell–like Type 3 Activated B-cell–like Genes Type 3 Activated B-cell–like 在DLBCL 的基因芯片分析中，有3种不同的基因型（1）生发中心型B细胞样， 占所有患者的50% 左右，细胞有 t(14;18) bcl2 和 c-rel基因的扩增。（2）活化的B细胞样型，占30% 左右，胞核内的因子NF-kB活化（3）Type 3 型 生发中心型的5年生存率高，基因表达谱可以用于预测化疗后的预后。 左侧的图显示，57种基因的不同表达水平可以用于区别3组DLBCL。 生发中心型、活化型和type 3 型。 Kaplan-Meier曲线显示了不同亚组患者化疗后的生存曲线。 0.0 2 4 6 8 10 Overall survival (years) Rosenwald A et al. N Engl J Med. 2002;346:1937-1947.

GCB / non-GCB判定方法 （免疫组化） + + CD10 MUM1 - + - GCB BCL-6 - Non-GCB Hans CP, Blood, 2004, 103(1): 275-282

不同原发部位DLBCL的特殊处理 原发乳腺，睾丸，鼻窦，硬膜外，骨髓侵犯，HIV淋巴瘤，结外受累部位≥ 2个，强调中枢神经系统MTX 和/或 Ara-C 预防性注射 原发性纵隔DLBCL

脏器功能不全的DLBCL治疗的选择