抗心绞痛药 Antianginal Agents 第28章 抗心绞痛药 Antianginal Agents

一、概述 什么是心绞痛？ 缺血性心肌病的常见症状 典型症状： 突然发生的胸骨后紧缩或压榨性疼痛 向左前胸区和左上肢放射 发作原因：心肌氧的供需平衡失调 急剧、暂时缺血缺氧 乳酸，丙酮酸等代谢物↑

耗氧 供氧 决定心肌供氧与耗氧的因素 动静脉氧分压差 心肌收缩力 心率 区域性血流分布 室壁张力 冠状血流 左心室压力 心室容积 冠状血管阻力 主动脉血压

耗氧 供氧 静息时心肌占全身耗氧量12％ 心肌做功增加，耗氧量可增加4倍。 心肌缺氧 心绞痛

决定心肌供O2与需O2的因素 心 力 心 率 每分钟射血时间 心舒张期长短 供O2 需O2 冠状A灌注压 冠A口径 心室内压 心室壁张力 心室容积 侧枝循环 每分钟射血时间 血管外压力

最常见病因冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病） 缺血性心脏病 最常见病因冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病） 粥样硬化引起狭窄和闭塞（95% ） 痉挛性收缩 血栓形成、斑块脱落、栓塞

O2的供需失去平衡 临床表现 供O2 ↓ 冠A粥样硬化 冠A痉挛 冠A血栓形成 需O2 ↑ 运动增加 情绪改变 心肌收缩力↓ 心率↑ 心绞痛 心肌梗死 心功能不全 严重心律失常 猝死

心绞痛分型 WHO分型 劳累性心绞痛 情绪激动、劳累增加心肌需氧量诱发，休息或舌下含硝酸甘油后迅速消失。包括： 稳定型心绞痛 初发型心绞痛 恶化型心绞痛

自发性心绞痛 混合性心绞痛 疼痛发生与心肌需氧增加无明显关系，与冠状动脉血流贮备量的减少有关。时间长且重，不易为硝酸甘油缓解。包括： 卧位型心绞痛 常于休息或熟睡时发生 变异型心绞痛 冠状动脉痉挛诱发 急性冠状动脉功能不全 梗死后心绞痛 混合性心绞痛 需氧量增加或无明显增加都可发生。

习惯性分型 稳定性心绞痛 劳力性心绞痛病程稳定一个月以上 冠脉粥样硬化→冠脉狭窄，心肌耗氧量突然↑时诱发 不稳定性心绞痛 介于慢性稳定性心绞痛与急性心梗之间 原因：斑块破裂、血栓形成、冠脉痉挛 变异性心绞痛 冠脉痉挛诱发，与心肌耗氧量无关；ECG有ST-段抬高

抗心绞痛药物的作用机制 需氧 供氧

增加心肌供O2 （增加冠脉供血） 舒张冠A 解除冠A痉挛 促进侧枝循环形成 降低前后负荷→减小心室舒张末期压力→增加心内膜下区血流  促进侧枝循环形成 降低前后负荷→减小心室舒张末期压力→增加心内膜下区血流 减慢心率→提高冠A血流灌注 抑制或消除血栓的生成

降低心肌耗O2 降低心肌耗O2较之于增加冠脉血流更为有效。 ↓心前后负荷→↓室壁张力 ↓心率 ↓心肌收缩力

药物治疗心绞痛的目的 控制症状 减少心肌损害 预防发作

抗心绞痛药物分类 硝酸酯及亚硝酸酯类（硝酸甘油） β受体阻断药（普萘洛尔） 钙拮抗药 其他类

二 、各类抗心绞痛药物 硝酸酯类 常用药物：硝酸甘油(Nitroglycerin) 作用特点 显效快：1-2分钟 疗效确切，作用强：救命药 二 、各类抗心绞痛药物 硝酸酯类 常用药物：硝酸甘油(Nitroglycerin) 作用特点 显效快：1-2分钟 疗效确切，作用强：救命药 持续时间短：30分钟 使用方便 经济

1846年，意大利化学家阿斯卡尼欧•索巴里欧合成了硝酸甘油。但当时认为其过于危险而没有实际应用价值。 1867年，阿尔弗雷德•诺贝尔申请了将硝酸甘油和硅石混合为炸药的专利。但这时人们还不知硝酸甘油治疗心绞痛作用。 英国皇家医学院医生布伦顿发现亚硝酸戊酯可缓解心绞痛，但不能长期保存。 1879年，英国伦敦威斯敏斯特医院的威廉•默雷尔将硝酸甘油稀释后变成一种无爆炸性物质，并证实可作为心绞痛的长效治疗药。 但当时认为硝酸甘油过于危险，以致其没有实际应用价值。索巴里欧本人也说：“当我想到那些因硝酸甘油爆炸的牺牲者和其带来的可怕浩劫，我甚至羞于承认自己是它的发现者。”1867年，阿尔弗雷德•诺贝尔申请了将硝酸甘油和硅石混合为炸药的专利。但这时，人们还不知道硝酸甘油会在心绞痛的治疗中起到什么作用。直到英国皇家医学院医生布伦顿发现了一种名为亚硝酸戊酯的物质，它可以缓解心绞痛，同时可以降低血压。虽然亚硝酸戊酯可以减轻心绞痛的临床症状，但却不能长时间保存。为了寻找更持续稳定的治疗药物，科学家们开始筛选包括硝酸甘油在内的一些相关的化学药物。1879年，英国伦敦威斯敏斯特医院的威廉•默雷尔提出将硝酸甘油稀释后就可以转变成一种无爆炸性的物质，该物质可作为心绞痛的长效治疗药。 虽然19世纪的科学家们已经掌握了硝酸甘油作为烈性炸药的工作原理，然而他们却搞不清楚为什么它在治疗心绞痛上也有很好的疗效。1896年，患有心绞痛的诺贝尔在去世前就曾给他的一位同事留言：“医生给我开的药竟是硝酸甘油，难道这不是对我一生巨大的讽刺吗？他们为了不使化学家和公众感到恐惧，把这种药称为三硝酸甘油。”就这样，硝酸甘油缓解心绞痛的作用机理困扰了科学家上百年。1977年，穆拉德教授等人最终解开了这个谜：硝酸甘油通过释放一氧化氮舒张血管周围的平滑肌，从而扩张血管，起到治疗心脏病的作用。他们因此获得1998年的诺贝尔生理学或医学奖。 Alfred Bernhard Nobel 1833.10.21—1896.12.10

药理作用 舒张平滑肌，以松弛血管平滑肌作用最明显 舒张V >舒张小A 减少回心血量 → 降低前负荷 舒张较大的冠状动脉 对正常心脏无明显作用 抑制血小板聚集

抗心绞痛机制 降低 心肌耗O2 舒张V→ 前负荷↓ → 心室舒张末压力↓ →室壁张力↓ 舒张小A→外周总阻力↓ → 后负荷↓ 耗O2

舒张冠A，心肌供血供O2↑ 舒张较大的心外膜血管，狭窄的冠脉，侧枝血管，利于血液流入缺血区 使冠脉血流重新分配 血液从心外膜下区→缺血的心内膜下区 剌激侧枝血管的生成，舒张侧枝血管 降低左心室充盈压，增加心内膜血供 保护缺血心肌细胞

硝酸甘油舒张血管作用 剂量（μg/kg min-1） 舒 张 0.5 V与大的冠A 5.0 外周血管 20.0 心肌阻力血管

硝酸甘油抗心绞痛机制 前负荷↓↓↓ 心率→↑ 收缩力→↑ 后负荷↓ 室壁张力↓↓↓ 狭窄冠脉直径↑ 输送血管直径↑ 心内膜下血流量↑ 心外膜下血流量↓ 心内膜下血流量↑ 硝酸甘油抗心绞痛机制

硝酸甘油松弛血管平滑肌机制 1998年诺贝尔医学生理学奖得主 费里德·穆拉德 路易斯 J•伊格纳罗 他出身贫寒，从小立志成为一名医生。如今，他实现了自己的愿望，他既是执业医师，又是从事基础和临床研究的内科医生，还拥有药理学博士学位，承担了大量医学、药理学和临床药理学的教学工作。 　　他在20世纪70年代末发现，硝酸甘油进入体内后，与机体发生反应，可产生一种被称作一氧化氮（NO）的分子信号物质，能促使心血管扩张，从而揭开了硝酸甘油治疗原理之迷。 　　在他的研究基础上，一氧化氮在细胞信号传导中作用的研究，在过去20年中成为发展最快的生物学领域之一。根据他的理论，美国辉瑞公司开发出了治疗性功能低下的药物——伟哥，因此有人称他为“伟哥之父”。他并不喜欢这个称呼，他和他的研究小组正在进一步探究一氧化氮在神经传递与记忆、神经变性等10多个方面的独特功能。他就是1998年诺贝尔医学生理学奖得主——费里德·穆拉德。 　　穆拉德博士于1936年出生在美国印第安那州。1958年，他在DePauw大学完成医科预科学业与化学本科学业。1965年，获得Case Western大学医学和药理学双博士学位。1970-1981年，穆拉德博士在弗吉尼亚大学医学院工作，任教授。1977年，穆拉德博士成为得克萨斯－休斯顿大学的首位综合生物及药理学系主任以及在1999年成为分子医学研究所的主任。 费里德·穆拉德 路易斯 J•伊格纳罗

在二十世纪70年代，发现硝酸甘油通过释放一氧化氮，促使血管扩张，抑制血栓来缓解心绞痛。并进一步发现一氧化氮可以在心血管系统中作为一种信号分子。　　

松弛血管平滑肌的机制 －SH NO [Ca2+]i↓ 脱磷酸化

体内过程特点 为硝酸多元酯，脂溶性大 首关消除明显，口服生物利用度仅8%，不宜口服给药 舌下含服易吸收，无首过消除，生物利用度80% 起效快速(1～2分钟)，作用持续时间短(30分钟)，急救时常用 2％硝酸甘油软膏或贴膜剂睡前涂抹在前臂皮肤或贴在胸部皮肤，可较长时间维持有效浓度 体内过程特点 硝酸甘油为硝酸多元酯，脂溶性大。口服首过消除明显，不作口服给药。舌下含服易吸收，无首过消除，起效快速(1～2分钟)，作用持续时间短(30分钟)，急救时常用。2％硝酸甘油软膏或贴膜剂睡前涂抹在前臂皮肤或贴在胸部皮肤，可较长时间维持有效浓度。

临床应用 各型心绞痛 特点 治疗 预防 速效、高效、方便、经济、迅速控制发作 提高运动耐量，改善缺血心电图，降低运动时心律失常的发生 一般舌下含0.3～0.6mg或喷雾剂每次 0.4mg 必要时５min再给一次 对发作频繁的重症心绞痛患者，首选硝酸甘油静脉滴注，症状减轻后改为口服给药。 预防 贴膜片剂或其他长效硝酸酯类

治疗急性心肌梗塞 疗效 ↓心肌损伤，缩小梗塞范围 欧美推行短时静脉给药，6小时使BP平均↓10％（但不能<90mmHg） 结果 心前负荷↓54% 侧枝循环血流↑50% 心肌梗塞范围↓51%

治疗难治性心功能不全 指征 长时间或反复胸痛 BP高（>150/100mmHg） 左室功能不全 乳头肌功能失调者 方法 iv drip 舒张全身静脉及小动脉 , 降低心脏前负荷及后负荷 降低心室壁张力及射血时向 ,减轻心脏负担

不良反应 局 部 全 身 面、颈皮肤潮红 头晕、头痛 颅内压↑ 体位性BP↓→晕厥 眼内压↑（？） 血管舒张所致 BP↓→反射性心悸 局 部 全 身 面、颈皮肤潮红 BP↓→反射性心悸 诱发心绞痛 头晕、头痛 颅内压↑ 体位性BP↓→晕厥 眼内压↑（？） 长期大剂量可致高铁血红蛋白血症

耐药性 持续给药可产生耐药性，短时停药即可恢复 机制（多种假说） 血管平滑肌－SH耗竭（ －SH耗竭学说） 对策 小剂量开始少 与AECI（卡托普利）、肼屈嗪合用

硝酸异山梨醇酯 （Isosorbide Dinitrate） 特点 起效较慢 口服30分钟起效，舌下含服1-2分钟起效， 较持久 作用持续时间为4小时 可口服但作用较弱 口服用于预防心绞痛 舌下含服用于缓解心绞痛

单硝酸异山梨酯 (isosorbide-5·mononitrate) 口服生物利用度100％ 半衰期4-5小时，持续作用时间长达8小时 主要用于预防心绞痛 效果较硝酸异山梨酯好

β肾上腺素受体拮抗药 （β Receptor Blocker） 药理作用 减慢心率，降低耗氧量 阻滞过多的CA兴奋β受体 →心率、心肌收缩力↓ →耗O2量↓↓ 抑制心收缩力，使心室容积增大，射血时间延长 → 耗O2量↑ 心肌总耗O2量↓

缺血区血供增加 缺血区缺氧，血管扩张，非缺血区血管收缩，从而易使血液流向缺血区 心内膜区血流↑ 心率↓，心舒张期延长，使血液易从心外膜流向心内膜区

临床应用 稳定型与不稳定型心绞痛；对伴心律失常及高血压者尤适用 特别有利于预防因体力或精神应激引起的心绞痛发作 防止心肌梗死发生 禁用于变异性心绞痛！

注 意 抑制心脏→心率↓ →回心血量↑ →心室容积↑ →心肌耗氧量↑ 〔并用硝酸酯类〕 抑制心脏→冠脉阻力↑ →冠脉血流量↓〔变异型心绞痛忌用〕

硝酸酯类和β受体阻断药合用抗心绞痛优点 协同降低耗氧量 β受体阻断药 硝酸甘油 取消硝酸甘油引起反射性的心率加快和心肌收缩力增强 缩小β受体拮抗药所扩大的心室容积和心室射血时间延长

注意事项 心动过缓及传导障碍者忌用 血管痉挛性心绞痛不可单独应用 停药“反跳”，久用后心肌β受体反馈上调 β受体阻断，α受体占优势，易致冠脉收缩 停药“反跳”，久用后心肌β受体反馈上调 加剧心绞痛发作，引起心肌梗塞

钙通道阻滞药 常用药物： 硝苯地平（Nifedipine，心痛定） 维拉帕米（Virapamil， 异搏定） 地尔硫卓（Diltiazem）

抗心绞痛作用 阻断L-型电压依赖性Ca2+通道 舒张外周阻力血管→↓后负荷→↓室壁张力与心室射血时间→心肌耗O2 ↓ （硝苯地平无此作用） 强大舒张冠A作用→↑心肌供O2 保护缺血心肌细胞：减轻Ca2+超载 抑制血小板聚集

临床应用 抗心绞痛 急性心肌梗塞 联合用药 对各型心绞痛有效， 变异心绞痛疗效首选nifedipine 可促进侧枝循环, 缩小梗塞范围 硝苯地平+β受体阻断药 心绞痛伴高血压，运动时心率加快

三、临床用药原则 迅速救治急性发作 立即使用硝酸甘油 长期用药防治 硝酸异山梨酯对三型心绞痛均有效 β受体阻断药主要用于稳定型而禁用于变异型 迅速救治急性发作 立即使用硝酸甘油 长期用药防治 硝酸异山梨酯对三型心绞痛均有效 β受体阻断药主要用于稳定型而禁用于变异型 钙通道阻滞药虽对三型心绞痛均有效，但对变异型疗效好

合理配伍提高疗效 选择最佳给药时机 硝酸甘油或钙通道阻滞药应与β受体阻断药合用，取长补短，提高疗效，延缓耐受性产生 稳定型心绞痛宜在早晨用药 变异型心绞痛宜在睡前用药 使用长效药物能提高依从性

各类抗心绞痛药物临床适应症比较 急性发作 稳定型心绞痛 不稳定型心绞痛 变异型心绞痛 硝酸甘油 Yes 硝酸异山梨酯 β受体阻断药 No 钙通道阻滞药 yes

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