主讲人：郭奕斌 中山医学院医学遗传学教研室 《医学遗传学》网络课程 主讲人：郭奕斌 中山医学院医学遗传学教研室

****《医学遗传学》CAI教学 **** 第七章、生化遗传病 2017/3/20 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

为一X光片，示骨变薄，踝关节增大，软骨缺失 二、血友病 为一X光片，示骨变薄，踝关节增大，软骨缺失 示右膝急性关节积血 2017/3/20 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** 引 言：王室病的由来 发展史： 早在二世纪犹太教男孩割礼时就发现致死性出血性疾病。1793年首次描述本病。1803年正式确定其遗传方式。 2017/3/20 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

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****《医学遗传学》CAI教学 **** 血友病的种类 1、甲型血友病：凝血因子Ⅷ即抗血友病球蛋白（AHG）缺乏，为XR； 2、乙型血友病：凝血因子Ⅸ即血浆凝血活酶成分（PTC）缺乏，为XR； 3、丙型血友病：凝血因子Ⅺ缺乏，为AR； 4、血管性假血友病：vWF因子缺乏，为AD或AR。 2017/3/20 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** （一）甲型血友病 1、症状：反复自发性或在轻微损伤后出血不止。体表、体内任何部位均可出血，可以涉及皮肤、粘膜、肌肉内或器官内，如关节腔出血可致关节积血。实验室检查可见凝血时间显著延长，血浆抗血友病球蛋白减少或缺如。在男性中发病率约为1/5000。 2、Ⅷ因子组成：⑴FⅧ:C(AHG)，由X染色体基因控制；⑵FⅧR:Ag(Ⅷ因子相关抗原)；⑶vWF因子。后两者由常染色体基因控制。 2017/3/20 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** 3、FⅧ的基因结构 基因定位于Xq 28, 为XR遗传。基因长186 kb, 由26 个外显子和25 个内含子组成, cDNA 全长约9kb, 编码2351AA,其中N端19AA为引导肽。 4、突变类型：错义、无义、小缺失、小插入、大缺失、大插入、拼接位点突变、插入伴缺失、复杂重排等。 截至2011-11-13，突变类型已多达2295种 。 2017/3/20 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** （二）乙型血友病 1、症状：与甲型血友病类似，出血部位为肌肉、关节 和深部组织。 2、基因结构：Xq27，34kb，8个exons，7个 introns, 461AA, 其中N端的46AA为信号肽及前导肽。成熟的凝血因子Ⅸ由415个氨基酸残基组成。 3、突变类型：已发现574种基因突变，其中点突变524种，缺失38种，插入9种，缺失伴插入3种。突变与表型的关系见表2。截至2011-11-17已报道1101种突变。 2017/3/20 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** 三、胶原蛋白病 胶原是有三条相同或不同的原胶原蛋白分子ɑ（ɑ1ɑ2ɑ3）构成的三螺旋结构。目前发现胶原有3种类型，是不同基因测产物。I型胶原2条为ɑ1链，1条为ɑ2链，II、III型胶原都由3条ɑ1链构成。3条ɑ链均以右手超螺旋的结构盘绕在一起形成原胶原分子，再组合成原纤维，最后黏合成胶原纤维。 2017/3/20 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** （一）Marfan综合征 2017/3/20 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** 一个Marfan综合征的系谱 特征：(1)每代都有患者，说明是显性遗传；(2)从I 1，II3，II4，III3的临床症状可知表现度存在差异，由此推出最可能的遗传方式是AD不规则显性。 2017/3/20 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** 2017/3/20 （二）成骨不全病 成骨不全X片 成骨不全I型 成骨不全II型 2017/3/20 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** 一例成骨不全病系谱 特征：(1)每代都有患者,说明是显性遗传；(2)从Ⅲ 1，2，5，7，8是患者推出Ⅱ2，5应为携带者；(3)携带者不患病跟外显率和表现度有关，故推出最可能的遗传方式还是AD不规则显性。 2017/3/20 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** 第二节、酶蛋白病 酶蛋白病，又称遗传性酶病、先天性代谢缺陷或遗传性代谢病。它是指由于基因突变导致酶的质或量的改变，通过所催化的酶促反应的变化所引起的一类疾病。 基因突变的效应：可表现为酶活性降低、酶活性正常及酶活性增高。遗传方式以AR多见，AD和XR者少见。 2017/3/20 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

蛋白病的分类 蛋白病 异常血红蛋白病 抗 凝 血 因 子 缺 乏 症 地 中 海 贫 血 甲 型 血 友 病 乙型血友病 丙型血友病 镰形细胞贫血症 蛋白病的分类 不稳血红蛋白病 异常血红蛋白病 血 红 蛋 白 M 病 抗 凝 血 因 子 缺 乏 症 Hart’s水肿胎 氧亲和力改变 的血红蛋白病 血红蛋白病 H b H 病 α地贫 标准型α地贫 免疫缺陷病 地 中 海 贫 血 静止型α地贫 甲 型 血 友 病 重型β地贫 膜 蛋 白 病 β地贫 蛋白病 乙型血友病 轻型β地贫 血 友 病 中间型β地贫 丙型血友病 HbF持续增多症 受体蛋白病 血管性假血友病 糖代谢 异 常 （如：GSD等） 结缔组织等~ ， 胶原蛋白病 脂类代谢异常 （如：高雪病） 金属代谢异常 ， 酶 蛋 白 病 氨 基 酸 ~ （如：PKU等） 卟啉代谢异常 ， 造 血 组 织 ~ 嘌呤和嘧啶~ （如：LNS等） 其它蛋白病 ， 溶 酶 体 酶 ~ （如：MPS等） 其 它 类 型 ~ ， 2017/3/20

Albinism LNS MPS I MPS II P K U

****《医学遗传学》CAI教学 **** 一、酶蛋白病的分类 1、根据代谢成分的不同，可将遗传性代谢病分为：氨基酸代谢异常（如苯酮尿症、白化病等）、糖代谢异常（如半乳糖血症、糖原贮积症等）、脂类代谢异常（如神经鞘脂贮积症等）、嘌呤和嘧啶代谢异常（如痛风、自毁容貌综合征等）、 金属代谢异常（如肝豆状核变性等）、卟啉代谢异常（如急性间隙性卟啉病等）。 2017/3/20 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** 2、根据受累的代谢组织不同，可分为：血液和造血组织代谢异常（如非球形细胞溶血性贫血等）、溶酶体酶异常（如粘多糖病等）、结缔组织、肌肉、骨骼有关酶异常（如α抗胰蛋白酶缺乏症等）以及其它类型的遗传性代谢病。 3、根据代谢环节的不同，分为下列7种： 2017/3/20 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** 酶 EAB EBC ECD 生化反应 A↑〓 B↑ 〓 C↑─■─D↓ │ EEF └─ E↑── F↑ ⑴中间产物堆积：如半乳糖血症； ⑵底物堆积：糖原贮积症（GSD） ⑶终产物缺乏：白化病(Albinism) ⑷旁路产物增多：苯丙酮尿症(PKU) ⑸反馈抑制减弱：自毁容貌综合征（LNS） ⑹与维生素辅酶作用受损：胱氨酸尿症 ⑺多种酶缺陷：先天性蔗糖不耐受症、枫糖尿症。 2017/3/20 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** 二、有关概念 1、遗传性酶病：是指由于基因突变导致酶蛋白异常,这种异常通过酶的催化活性的改变间接引起代谢失调而产生的疾病。 2、分子病：是指由于基因突变导致蛋白质的质和量的异常,这种异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。 2017/3/20 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

****《医学遗传学》CAI教学 **** 3、酶病和分子病的区别：前者是基因作用于酶,引起的效应是间接的,而后者是基因作用于蛋白质,引起的效应是直接的。 4、基因的剂量效应：杂合基因所产生的酶量往往等于正常基因纯合子和突变基因纯合子所含酶量的一半,这种现象即称之。 5、生产过剩病：酶活性过高导致产物过多引起的一类疾病,称之。 2017/3/20 ****《医学遗传学》CAI教学 ****