I型糖尿病遗传学筛查指南建议 目前尚不能在特定的研究对象之外的群体中通过鉴定HLA型别来筛查 美国糖尿病协会 译者Dxyer:lone_king Email:rain_mud@126.com

临床试验 遗传筛查 ＊TRIGR 降低I型糖尿病遗传风险试验 　芬兰－初级预防 ＊DIPP 糖尿病的预测及预防试验

临床试验－抗体筛查 ＊DPT-1 糖尿病预防试验-1 美国－次级预防 ＊ENDIT 欧洲尼克酰胺糖尿病干预试验 欧洲，加拿大-次级预防

遗传筛查 ＊DQB1＊0302和/或＊0201 　－TRIGR，DIPP ＊非DQB1*0602/3或＊301（除外） 　－DPT-1，只适合ICA抗体阳性的患者 ＊非遗传筛查 　－ENDIT

遗传筛查 ＊未能提供遗传咨询 －DIPP除外 ＊遗传筛查及随访对患者产生的心理效应可能比较显著 ＊排除＞1/2未来病例 ＊降低发病率的潜在收益较低

自身抗体筛查 ＊Beta细胞自身抗体（BCA） -胰岛细胞抗原（ICA） -谷氨酸脱羧酶（GAD） -胰岛酪氨酸磷酸酶（IA-2） -胰岛素（IAA） ＊作为临床前标志物

自身抗体筛查 ＊ICA阴性患者（临床试验除外）进展为I型糖尿病 ＊ICA阴性的一级亲属且具有高危险性DQ等位基因者－匹兹堡 12年随访表明危险性＞30% 　Pietropaolo,2000

Beta细胞自身抗体 ＊多数I型糖尿病（约90%）发病时至少1项BCA抗体阳性 ＊调查期间患病率下降 ＊群体总患病率约1% ＊I型糖尿病发病危险性随BCA抗体数目增加而增加 　2项BCA-危险性约为65% 　3项BCA-危险性＞90%

自身抗体筛查 ＊认为是终点 -TRIGR，DIPP ＊ICA抗体阳性进一步检查 -DPT-1，只用于ICA阳性患者 ＊仅ICA阳性 -ENDIT

CM＝牛奶，FDR＝一级亲属，ICA＝胰岛细胞抗体，P＝肠外，O＝口，N＝鼻，GP＝一般群体 研究 干预 目标人群/筛查 TRIGR 禁牛奶 FDR/遗传 DIPP 胰岛素（吸入） GP/遗传 DPT-1 胰岛素（肠外，口服） FDR/ICA/其它 ENDIT 尼克酰胺 FDR/ICA CM＝牛奶，FDR＝一级亲属，ICA＝胰岛细胞抗体，P＝肠外，O＝口，N＝鼻，GP＝一般群体

禁食牛奶的病因假说 ＊分子模拟 在生命早期，尤其是在婴幼儿时期肠道的通透性很高，牛奶蛋白的暴露可诱发体液和细胞免疫反应，随后形成自反应性。 ＊口服耐受被破坏 牛奶中牛胰岛素暴露会干扰机体对胰岛素的口服耐受，导致出现IAA抗体

关于禁食牛奶的争论 ＊支持分子模拟的证据不一致，且缺乏特异性 ＊对自然病史的研究未能表明CM与BCA相关 ＊乳汁中其它营养素暴露或青少年阶段可能都十分重要

DIPP结果 *研究长达4年 *已接受遗传筛查 *随访率达70% *报道结果与发病时BCA阳性/I型糖尿病相关 *未提供研究对象的入选标准及是否接受了鼻吸入胰岛素给药干预等信息 　　Diabetologia 44:290-7.2001

TRIGR 结果 CM HC BF 总数 N＝58 N＝61 入选者年龄 1.9月 3月 暴露 4.8月 3.6月** IAA 2 1 SI至BI 2.2 1.8 1.6* IgG至BI 0.21 0.13* 与三月以上者无差异 *p<0.05 ( Diabetes 49：1657-65，2000)

TRIGR的潜在影响 ＊若牛奶是糖尿病发病的唯一潜在暴露因素，且禁食牛奶可预防所有易感病例，则最多： 　-可预防约30%病例出现 　-约70%的病例不能预防

TRIGR结果 *芬兰随机选择高危幼儿173例 *治疗6-8月 *治疗组ICA阳性率与对照组比较： 3.6%与11.2%，p=0.06 *摘要：1.9%与12.5%，p<0.04 American Diabetes Association,1999

DIPP结果 *22例幼儿进展为I型糖尿病 *12例参加DIPP项目 　3例已拒 　7例非易感已排除（32%） *修正的遗传筛查策略会遗漏5例（23%） Diabetologia 44:290-7,2001

胰岛素干预　病因假说 ＊动物研究表明预防性的胰岛素治疗可延长I型糖尿病的发病时间 ＊可能参与的机制 -Beta细胞处于静息状态 -免疫调节 -免疫耐受

关于胰岛素干预的争论 *经任一种常规给药方式的作用机制仍不明 *动物研究表明胰岛素治疗可诱导I型糖尿病 *得出人类研究初步结果的试验研究对象很小且随访期短

关于胰岛素干预的争论 *注意在治疗组可能出现严重低血糖 *每天胰岛素治疗的长期生理及心理后果尚不清楚

DPT-1 *假设高度危险组（＞50%）：每日注射胰岛素达5年者可降低I型糖尿病发病率风险约35% *群体：1级和2级亲属≥3年 *筛查：ICA，IV/OGTT, IAA, DQ *治疗：胰岛素　2X/天，IV 1X/年 *对照组：安慰剂

DPT-1 *假设中度危险组（25-50%）：每日口服胰岛素达5年者可降低I型糖尿病发病率风险约35% *群体：1级和2级亲属≥ 3年 *筛查：ICA，IV/OGTT, IAA, DQ *治疗：胰岛素每日口服 *对照组：安慰剂

臂内注射胰岛素结果 *筛查＞89,000亲属 *3.5%有ICA抗体 *收集339高危个体 *年龄范围：4-45；平均年龄＝11岁 *5年后 　约60%干预和对照组进展为I型糖尿病 美国糖尿病协会，2001

臂内注射胰岛素结果 *未见副作用报道 *入选的研究对象仍在随访 *仍存在的问题 　-疾病进展快 　-剂量不正确 　-可能对成年人有效 *Oral insulin arm is still recruiting 美国糖尿病协会，2001

行为科学研究大会 *确立关于I型糖尿病干预试验 　疾病危险告知方法不够充分 　有效应用筛查信息时，存在障碍

行为科学研究大会 *强调必须 尽量发挥确定危险度的益处 尽可能降低告知危险度的负面心理效应 提供准确的危险度信息 教育儿童、家庭及遗传筛查检验卫生职业者

I型糖尿病遗传/自身抗体检测 *高危家庭和一般人群均应检查 　-为当前研究目的 　-为将来的临床目的 *关键在于必须要： 　-考虑利弊两方面因素 　-形成恰当的识别危险、告知危险及评价危险的策略方法

匹兹堡计划 将新的先进技术用于提高对I型糖尿病的预测及预防 　M　Trucco, PI 以往DOD基金资助的悬浮微阵列技术用于HLA分子分型

目前DOD建议 *Trucco博士发展的分子技术现可用于I型糖尿病的筛查 *悬浮微阵列技术 　遗传学：HLA　DR-DQ 　免疫学：BCA，TCR Vβ7 　环境：科萨奇病毒

提议的子项目 “对军属家庭人员进行的I型糖尿病遗传检测：将实验室结果深入应用到社区” J　Dorman GSPH D Charron-Prochownik 护理学院 L　Siminerio UPMC

确认危险状态 *基于群体分子流行病学资料的危险度算法 遗传/环境-特异性危险因素 可从WHO　DiaMond分子流行病项目获得，包括中国

确认危险状态 *评估I型糖尿病与下列分子在流行病学上的相关/相互作用： 　-HLA　DR-DQ　-TCR　Vβ7 　-BCA, 其它AA　–科萨奇病毒 *形成并验证I型糖尿病危险度算法 *允许“个性化”的方法用于危险度的估算

危险度告知 *发展并评估用于遗传危险度信息通讯的材料及程序 目标为互联网的计划 远程遗传学

危险度告知 *考虑与遗传检测相关的伦理问题 *发展、贯彻并评估高度互动、有文化性，并基于互联网的教育计划 　-军队及其亲属 　-健康护理职业

危险度评估 对已接受I型糖尿病危险度信息的个体及随访者评估其心理/行为影响 形成减弱不安情绪的策略

危险度评估 *探索对理解危险度的医学、行为及心理因素 *发展及发布相关信息，以用于做出全面的决策

*为制定（以往）基于分子流行病学的研究（进行）遗传学解释的标准提供机会 建议的子项目 *为制定（以往）基于分子流行病学的研究（进行）遗传学解释的标准提供机会 *作为由Task　Force的NHGRI制定的关于遗传检测的指南 *随着人类基因组计划的即将完成，（子项目）具有重要性 此次译文未能吃透原文，抱歉，只好直译啦！