第六章 细菌的耐药性 Bacterial drug resistance Medical Microbiology 第六章 细菌的耐药性 Bacterial drug resistance

AMR: an old problem 1910 Resistance to quinine 1939 Resistance to sulfonamide 1941 Resistance to penicillin 1946 Resistance to streptomycin 1957 Resistance to chloroquine 1961 Methicillin-resistant Staph. aureus 1977 Multi-drug resistant cholera 1987 Multi-drug resistant S. typhi 2002 Vancomycin-resistant Staph. aureus

现 状 在新加坡举行的国际传染病大会上医学专家警告称，目前有接近60%的亚洲人过量使用抗生素药物，而在加拿大和美国，过量使用抗生素类药物的比例只有15%和30%。 中国已成为世界上滥用抗生素最为严重的国家之一，每年有8万人死于抗生素滥用。

近些年来，动物和人出现了超强耐药的“超级恶菌”和多重耐药性病菌，几乎到了无药可医的地步。 福建省泉州市第一医院检验科从一男性19岁肾结石术后患者的尿液中分离出一株致病细菌，经国际上细菌鉴定的金标准——法国生物梅生埃API20NE鉴定卡鉴定为短稳杆菌，三次重复应用该公司药敏卡检测其体外药敏，结果均为全部耐药

全球关注的多重耐药细菌： 青霉素不敏感肺炎链球菌 Penicillin non-susceptible Streptococcus pneumoniae，PNSSP 苯唑西林/万古霉素耐药金黄色葡萄球菌 Methicillin/Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA/ VRSA 万古霉素耐药肠球菌Vancomycin-resistant Enterococcus， VRE 大环内酯类耐药化脓性链球菌 Macrolide-resistant Streptococcus pyogenes 青霉素/喹诺酮耐药淋病奈瑟菌 Penicillin/Quinolone-resistant N. gonorrhea

全球关注的多重耐药细菌： 多重耐药沙门菌 Multidrug-resistant Salmonella 耐药革兰阴性杆菌Antimicrobial resistant gram-negotive rod 产超广谱β-内酰胺酶细菌Extended spectrum β-lactamase produced bacteria,　ESBLs 氟喹诺酮耐药大肠杆菌Fluoroquinolones-resistant E.coli 三代头孢菌素耐药肠杆菌科细菌Cephalosporin III-resistant Enterobacteriaceae 氟喹诺酮/头孢他啶/碳青霉希类耐药铜绿假单孢菌Fluoroquinolones/Ceftazidime/Carbapenems-resistant Pseudomonas aeruginosa

全球肺炎链球菌耐药状况 来自远东的警告 PRSP > 40 % 10 - 40 % < 10 % 未报道

我 国 住院患者中应用抗生素治疗的约占30％ 据我国医院2000年统计，住院患者中使用抗生素治疗率达80.2％，大大超过国际水平 兽医临床滥用抗生素更严重 2005年“全耐药”细菌在我国的露脸，再次敲响了抗菌药物滥用的警钟。

中国肺链对青霉素耐药性2003,5城市 ％

全国淋球菌耐药监测 (2000年,10078株) 抗生素 S% I% R% 青霉素 0.8 18.9 80.2 青霉素 0.8 18.9 80.2 环丙沙星 0.8 14.0 85.2 头孢曲松 79.5 19.9 0.5 大观霉素 99.6 0.4  

主要内容： 抗菌药物的种类及其作用机制 细菌耐药性产生的机制 细菌耐药性的防治

一、抗菌药物的种类及其作用机制 自然界微生物所产生的抗生素本是一种“抗生物质”，它是细菌或其他微生物在生长末期产生的次级代谢产物。

目的： 用来抑制自身的蛋白质合成和酶功能活动，为进入静止期作好准备。 也用它来杀灭其他微生物以保证自己的生存。 这就是自然界微生物间存在的“抗生”现象。

选择毒性（selective toxicity） 抗微生物药物的突破 1929年英国微生物学家Alexander Fleming发现青霉素 1932年德国药学家Gerhard Domagk发现磺胺 选择毒性（selective toxicity）

抗菌药物的种类 抗生素（antibiotics） 杀菌药（bactericidal drug） 青霉素类、氨基甙类 抑菌药（bacteriostatic drug） 四环素、磺胺 抗生素（antibiotics） 微生物来源的抗菌药物，以及人工化学修饰或半合成的衍生物

抗菌药物的种类 分类 代表药物 β-内酰胺类 大环内脂类 氨基糖甙类 四环素类 氯霉素类 化学合成药物 抗结核药物 多肽类抗生素 青霉素类、头孢霉素类等 红霉素、螺旋霉素等 链霉素、庆大霉素等 四环素、多西环素等 氯霉素、甲砜霉素等 喹诺酮类（氟哌酸、环丙沙星） 利福平、异烟肼 多粘菌素类、万古霉素

抗菌药物的作用机制

抗菌药物的作用机制 干扰细菌细胞壁的合成 损伤细胞膜的功能：两性霉素， 影响蛋白质合成： 抑制核酸合成：喹诺酮 DNA

在人类发现抗生素并利用它作为化疗制剂后，微生物间的抗生现象由简单而变得愈来愈复杂。 1943年青霉素刚问世时对金葡的最低制菌浓度为20ng/ml，几年后，其耐药性比原始菌株提高了1万倍； 1943年严重感染的病人每天只需注射10万u的青霉素，现在成人每天要注射640万u左右，新生儿也不少于40万u。

青霉素的母核

二、细菌的耐药性 （drug resistance） 细菌耐药性的分类 固有耐药：细菌对某种抗菌药物的天然耐药性。 获得性耐药：在正常情况下，敏感的细 菌中出现了对抗菌药物有耐药性的菌株。

天然耐药　 肠道阴性杆菌 青霉素 链球菌属　　 　　 庆大霉素 绿脓杆菌　　　　 　 氨苄西林

一、耐药的遗传机制 1.染色体突变 自然发生，突变率10-12~10-7 与抗菌药物无必然关系 相对稳定 可回复突变 2.质粒介导的耐药性 1.染色体突变 自然发生，突变率10-12~10-7 与抗菌药物无必然关系 相对稳定 可回复突变 2.质粒介导的耐药性 多重常见、可丢失、可转移 3.转座子介导的耐药性 4.整合子与多重耐药

细菌耐药的遗传物质 染色体 耐药质粒（R质粒） 转座子（transposon，Tn） 利福平耐药 编码水解或修饰药物分子的酶 β-内酰胺酶、氯霉素乙酰转移酶（CAT）、乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶等 转座子（transposon，Tn） 耐药转座子：①转座酶（transposase）基因；②转座酶抑制基因；③耐药基因

染色体、质粒编码的耐药 药　物 编码基因位置 β-内酰胺 氨基甙类 氯霉素 大环内脂类 四环素 磺胺 质粒、染色体 质粒

二、细菌耐药的生化机制 钝化酶的产生 药物作用的靶位发生改变 抗菌药物的渗透障碍 主动外排机制 抗菌药物的使用与细菌耐药性的关系

细菌耐β-内酰胺类的机制 细菌染色体或质粒编码β-内酰胺酶（β-lactamase），水解β-内酰胺环，导致β-内酰胺类药物分解 染色体突变导致细菌细胞壁的PBP缺陷 β-内酰胺药物不能激活细菌细胞壁的自溶酶，细菌虽被抑制，但不被杀死，常见于葡萄球菌和链球菌

1、β-内酰胺酶：分解β -内酰胺环 2、氨基糖甙类钝化酶：羧基磷酸化 3、氯霉素乙酰转移酶：乙酰化 4、甲基化酶：嘌呤甲基化

质粒耐药的重要性 耐药质粒普遍存在于各种细菌，尤其是革兰阴性杆菌 质粒编码的耐药性通常是多重耐药（multiple drug resistance，MDR） 质粒可通过接合在菌株间高频传递

细菌耐药的控制 合理使用抗菌药物，维持高水平药物浓度 联合使用两种没有交叉耐药的药物 避免滥用药物 严格执行消毒隔离制度 加强药政管理 研制新的抗菌药物 破坏耐药基因

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