降脂治疗是否需要LDL-C目标值？ 解放军总医院 叶平

2013 AHA/ACC 降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南更新 Stone NJ, et al. JACC (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002.

ACC/AHA 指南更新要点 心血管疾病）长期风险减低 2.取消LDL-C和非 HDL-C治疗目标 3. 一级预防的全球风险评价 1.强调在4类他汀治疗获益人群的ASCVD(动脉粥样硬化性 心血管疾病）长期风险减低 2.取消LDL-C和非 HDL-C治疗目标 3. 一级预防的全球风险评价 4. 安全性推荐 5. 生物标记物和非创伤性检测的角色 到了新版2013年指南，有了比较重大更新，首先，在总结既往他汀治疗的循证证据的基础上提出了他汀治疗可获益即可减少ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）的4类人群，已存在ASCVD，LDL-C>190mg/dl,1型或2型糖尿病患者，预期10年内心血管疾病风险>7.5%的人群. 2.不再设置降脂治疗的LDL-C和非HDL-C的治疗目标值,主要原因是专家组在回顾证据时,并未发现可以支持将患者的血脂控制在特定的LDL-C和非HDL-C的水平,患者可以额外获益的证明,而更多是采用不同强度的他汀治疗在减少ASCVD风险方面存在差异.同时不再推荐针对LDL-C的非他汀治疗,认为非他汀治疗与他们潜在的不良反应风险相比未能提供可接受的降低ASCVD风险降低的获益. 3.提出一项新的汇总队列方程来评价人群10年内ASCVD风险大小,作为一级预防的主要参考. 此外,还有一些安全性推荐,定义生物标记物和非创伤性检测的角色以及对未来血脂指南的更新建议. 下一张 Circulation. published online November 12, 2013

新指南明确了4类他汀获益人群 循循证证据表明，在这4类人群中他汀治疗的获益明显 超过潜在风险，这4类人群应直接启动合适强度的他汀 确诊ASCVD的患者； 原发性LDL–C升高 ≥190 mg/dL的患者； 无ASCVD，年龄40-75岁，LDL–C 70-189mg/dL 的 糖尿病患者 无ASCVD 或糖尿病， LDL–C 70-189 mg/dL ，且10 年ASCVD 风险≥7.5% 的患者 循循证证据表明，在这4类人群中他汀治疗的获益明显 超过潜在风险，这4类人群应直接启动合适强度的他汀 Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.

取消LDL-C和非HDL-C治疗目标值 为什么摒弃目标值的概念？ 三条原因： 1. 目前的RCT证据不能说明目标值是多少 2. 我们不知道更低的目标值是否能带来ASCVD风险的进一 步降低 为了达到一个特定的目标多药使用可能带来潜在的不良 事件。 Circulation. published online November 12, 2013

基线LDL-C水平70~189mg/dl，直接启动合适强度的他汀 核心原则：取消LDL-C靶标，积极强化他汀治疗 依据新指南的胆固醇管理策略 4类获益人群 启动治疗： 基线LDL-C水平70~189mg/dl，直接启动合适强度的他汀 （大部分人群使用高强度他汀，包括确诊ASCVD者，家族性高胆固醇血症患者， 40-75岁的糖尿病患者伴有10年ASCVD危险评分≥7.5%） 治疗目标： 无需了解LDL-C目标水平，持续高强度他汀治疗，检测血脂，仅了解LDL-C是否降低≥50%或30~50% 核心原则：取消LDL-C靶标，积极强化他汀治疗 Stone NJ, et al. JACC (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002.

新指南明确了不同他汀的治疗强度 高强度他汀 中等强度他汀 低强度他汀 LDL-C降幅≥50% 的日剂量 LDL-C降幅30-50%的日剂量 阿托伐他汀 (40)80mg 瑞舒伐他汀20(40)*mg 阿托伐他汀10（20）mg 瑞舒伐他汀（5）10mg 辛伐他汀20-40mg 普伐他汀40（80）mg 洛伐他汀40mg 氟伐他汀 XL 80mg 氟伐他汀 40mg bid 匹伐他汀2-4mg 辛伐他汀10mg 普伐他汀10-20mg 洛伐他汀20mg 氟伐他汀20-40mg 匹伐他汀1mg Stone NJ, et al. JACC (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002.

作为A类推荐，指南强调对亚裔人群， 需要调整剂量的决策 有过出血性卒中史的人群和 亚裔人群使用高剂量他汀需 要谨慎！ Circulation. published online November 12, 2013

降脂治疗取消LDL-C目标值过于武断 1. 高质量RCT数据不能完全替代临床复杂情况 2. 设立LDL-C目标值来源于不同类型的临床研 究数据 3. LDL-C目标值的理念多年来已为广泛接受并 采用，具有指导价值 4. 亚裔人群、无基线值、或降脂药物剂量滴定 人群无法操作

RCT入选患者的高选择性 vs 临床患者的复杂性 临床实际中，患者情况复杂多样 vs RCT主要用来评价治疗干预的有效性和安全性，而不是用来解决临床问题，因此RCT均有严格的入选和排除标准 RCT证据中经常缺乏的患者群： 女性、老年、亚裔人群、多种 合并症、手术相关人群（如瓣 膜性心脏病等） 老年 肝功能异常 肾功能异常 心功能异常 各种心脏手术 ……

流行病学调查显示， 总胆固醇降至150mg/dL,CHD风险显著下降 MRFIT(多因素干预试验)纳入356222例无心梗住院史、35~57岁人群，进行长期随访，结果显示，总胆固醇水平与CHD死亡率持续强，当总胆固醇低至150mg/dL,CHD死亡风险大大降低。 总胆固醇150mg/dL相当于LDL-C100mg/Dl或非HDL-C130mg/dL（ATP III） Stamler J, et al. JAMA 1986;256:2823-8.

遗传研究证实， 基因突变致LDL-C保持在100mg/dL，CHD发病率极低 冠心病发病率%： PSCK9突变 vs 无PSCK9突变 基因学研究证实，在伴或不伴PCSK9突变的患者中，终生低LDL水平带来的获益。 PSCK9突变者(+)LDL水平较低(<100mg/dL)，无突变者(-)LDL水平较高(平均138mg/dL) 伴PCSK9突变者几乎无CHD发病，而不伴突变者发生CHD风险如预期水平 PSCK突变 PSCK无突变 Cohen JC, et al. NEJM 2006;354:1264-72.

一级预防证实， LDL-C降至100mg/dL，CHD风险显著降低 LDL-C与CHD发病率之间的关系 临床研究显示5年内，通过一级预防将LDL-C降至100mg/dL，能够显著降低ASCVD事件发生率。 与100mg/dL水平相比，LDL-C降至70mg/dL所带来的绝对获益并无显著增加 An IAS Position Paper: Global Recommendations for the Management of Dyslipidemia. 2013

二级预防RCT: LDL-C水平70-80mg/dL时ASCVD风险更低 LDL-C水平与ASCVD风险 他汀降低LDL-C水平与CHD风险降低呈持续线性关系 结果显示：二级预防中LDL-C的理想水平接近或低于70mg/dL

二级预防中LDL-C水平与ASCVD关系的研究 Meta-analysis HPS trial TNT trial

“LDL-C目标值”理念已使用25年， 临床广为熟悉 1988 1993 2001 2004 4S (1994) HPS (2002) WOSCOPS (1995) Framingham心脏研究，MRFIT, 非他汀临床终点研究 Helsinki心脏研究, 影像学研究，荟萃分析 PROSPER (2002) CARE (1996) ALLHAT-LLT (2002) LIPID (1998) AFCAPS/TexCAPS (1998) ASCOT-LLA (2003) MIRACL (2001) PROVE IT (2004) NCEP ATP I 启动药物治疗最低 LDL-C 水平：≥160 mg/dL 最低LDL-C 目标： <130 mg/dL NCEP ATP II 启动药物治疗最低 LDL-C水平： ≥130 mg/dL 最低LDL-C 目标： ≤100 mg/dL NCEP ATP III 启动药物治疗最低 LDL-C 水平：≥130 mg/dL 最低LDL-C 目标： <100 mg/dL NCEP ATP III 更新 理想的 LDL-C 目标： <70 mg/dL

2007中国成人血脂异常防治指南 高危患者，建议将LDL-C降至100mg/dl； 极高危患者，建议将LDL-C降至80mg/dl Chin J Cardiol,May 2007,Vol 35 No.5

<1.8mmol/L (70 mg/dL)和/或 2011 ESC/EAS血脂异常管理指南 危险 程度 患者类型 目标值 证据等级 极高危 CVD、T2DM、T1DM合并靶器官损害、中重度CKD、SCORE评分>10% <1.8mmol/L (70 mg/dL)和/或 LDL-C下降>50% I/A 高危 单个危险因素显著升高、5%≤SCORE<10% <2.5mmol/L (100 mg/dL) Ⅱa/A 中危 1%≤SCORE<5% <3.0mmol/L (115 mg/dL) Ⅱa/C European Heart Journal 2011;32:1769–1818

2013IAS血脂异常管理指南 在一级预防， “理想LDL-C值”应该是<100 mg/dL（或Non-HDL-C<130 mg/dL） 在二级预防， “理想LDL-C值”应该是<70 mg/dL（和Non-HDL-C<100 mg/dL）

总 结 流行病学、遗传学和临床试验数据为降脂治疗的目标值提供了重要的证据 按照心血管病危险分层设定的LDL-C目标值是长期以来各国血脂指南的基本策略 从指南到实践，强化降脂需要有目标值 对我国ASCVD的降脂治疗仍需要有标可循，实现广覆盖、个体化和长期坚持

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