PCI相关性血小板减少 哈尔滨医科大学心血管病医院 心内科 韩薇 教授

现病史 72 岁 女患 主诉： 阵发性胸痛6年，加重10天 现病史： 该患6年前开始出现活动后胸痛，每次持续3-5分钟，休息或含服“硝酸甘油”可缓解，无放散痛。10天前上述症状加重，胸痛发作频繁，持续时间延长，与活动无关，含服“硝酸甘油”不缓解。 既往史： 高血压20年、高脂血症 8年

辅助检查 ECG : 正常 血常规 WBC 7.23×109 /L hemoglobin 142g/L platelet 197.4×109/L 肝功、肾功 及凝血项正常 TC:7.02mmol/L ,TG:3.14mmol/L，LDL:4.16mmol/L , HDL:1.28mmol/L

药物治疗 阿司匹林 0.1qd 瑞舒伐他汀 10mgqd 依姆多6omgqd 倍他乐克缓释片 95mgqd 氨氯地平5mgqd

回旋支中段2.5*18mm firebird支架

前降支中段80%弥漫性狭窄植入 3.5*36mm乐普支架

右室后支90%狭窄3.0*33mm firebird支架

术后 替罗非班静点13ml stiv 12ml/h ivgtt 依诺肝素0.4ml bidiH 阿司匹林 0.3qd 瑞舒伐他汀 10mgqd 依姆多6omgqd 倍他乐克缓释片 95mgqd 氨氯地平5mgqd 氯吡格雷 75mgqd

PCI 术后 3 小时 患者皮下出现瘀斑，急检血常规 WBC：5.82×109/L RBC：3.63×1012/L HB：136g/L

PCI 术后 9 小时 患者出现剧烈胸痛 ECG: Ⅰ，aVL， V1-V6 ST 段明显抬高 诊断：急性前壁心肌梗死 冠脉造影显示： 前降支急性血栓闭塞，术中给予支架内25万U尿激酶溶栓，并于前降支远端置入3.0*18mm firebird支架

前降支支架内急性血栓闭塞 前降支支架内25万U尿激酶溶栓前降支远端置入3.0*18mm firebird支架

术后 替罗非班12ml/hivgtt 依诺肝素0.4ml bidiH 凝血项 --PT：12.3S;PT% ：94.3;PTINR：0.98;APTT：35S;APTTR：1.17;FIB：3.34g/L

二次手术后15小时患者再次出现剧烈胸痛

如何进一步治疗？ A：PCI B：溶栓治疗 C：PCI+溶栓治疗 D：其他药物治疗

rt-PA溶栓 溶栓中病人出现： 皮肤多处瘀斑 消化道大呕血 穿刺部位股动脉，桡动脉，静脉输液部位渗血 意识模糊

溶栓后2小时心电图

辅助检查 血小板：30*109/L 血红蛋白逐渐降至 82.4g/L D-二聚体升高：5570ng/ml 凝血项正常

血小板减少的原因？ A：肝素诱导的血小板减少伴血栓形成（HIT） B：氯吡格雷诱导血小板减少 C：阿司匹林诱导血小板减少 D：替罗非班引起血小板减少 E：DIC 这一急诊DIC诊断标准(草案)，主要包括的内容有：全身炎症反应综合征(SIRS)阳性项目数大于3；血小板数大于8万/μk，小于12万μk，或24小时内血小板降低超过30%；凝血酶原时间(PT)比值大于1.2，PT活性低于65%，纤维蛋白原低于350 mg/dk；纤维蛋白降解物(FDP)10～25 μg/mk Colman的诊断标准是：血小板计数低于正常，PT延长，Fbg低于2g／L。如果这三项中只有两项符合，必须补做一项纤溶指标。 例如3P试验是否阳性，凝血酶时间(TT)是否延长达3sec以上，或血浆优球蛋白溶解时间(ELT)是否缩短(<70rain)。

HIT HITⅠ型： 由肝素直接诱导血小板聚集, 导致血循环中血小板计数减少所致，多在50～100×109/L，非免疫机制介导，多无血栓形成和临床症状。 HITⅡ型： 由免疫机制导致血小板减少及血小板活化。发生于初次肝素治疗后第5～14天，发生率为1%～5%，血小板计数常低于50×109，其中30%～75%患者合并肢体缺血坏死和血栓形成。

HIT实验室检查 功能检测 --血小板聚集实验 HIT抗体检测 --肝素诱导的血小板聚集实验（HIPA） --荧光集合度法测定肝素诱导的血小板释放三磷酸腺苷实验 --14C-血清素释放实验(14C-SRA) --流式细胞计测定肝素诱导形成的血小板源性微粒。 HIT抗体检测 其中肝素诱导的血小板聚集实验（HIPA）敏感性为91%，特异性为77%。 最常用的检测为HIPA、14C-SRA和ELISA法检测HIT抗体。三者的敏感性分别为91%、88%和97%，特异性分别为77%、100%和86%[5]。14C-SRA被公认为是诊断HIT的“金标准”，但结果阴性并不能排除诊断。

HIT 该患血小板减少发生在肝素接触后3-5小时，发病时间不符合HITⅡ型 肝素诱导的血小板聚集：正常 临床表现和化验室检查可排除HIT！

DIC Colman的诊断标准是： Fbg和凝血项正常可除外DIC！ 血小板计数低于正常，PT延长，Fbg低于2g／L。如果这三项中只有两项符合，必须补做一项纤溶指标。例如3P试验是否阳性，凝血酶时间(TT)是否延长达3sec以上，或血浆优球蛋白溶解时间(ELT)是否缩短(<70rain)。 PT：12.3S；PT% ：94.3；PTINR：0.98； FIB：3.34g/L Fbg和凝血项正常可除外DIC！ 1-5mg/L

阿司匹林？替罗非班？ 服阿司匹林6年，入院时血小板正常，除外阿司匹林。 替罗非班PCI术后静注，替罗非班使用1小时出现血小板减少，用药后并没有过敏反应，如果 1-2小时内血小板197.4×109/L 36.2×109/L，替罗非班可能性小!

血栓性血小板减少性紫癜 诊断标准 ①微血管性溶血性贫血。贫血多为正细胞正色素性中重度贫血；黄疸与深色尿；血片中可见到较多的畸形红细胞（＞2％）与红细胞碎片；网织红细胞计数升高；骨髓代偿性增生；血胆红素升高，以间接胆红素为主。 ②血小板减少性紫癜与其他出血倾向 ③神经精神异常 ④肾脏损害 ⑤发热 4.血栓性血小板减少性紫癜特点是①溶血性贫血；②血小板减少；③中枢神经系统症状，90％病例有肾脏受累。病人可有发热，Coomb′s试验阴性。骨髓象呈增生性贫血。 血栓性血小板减少性紫癜症是一种并不常见的微血管病性溶血和血栓性微血管病。目前对此病症的发病原因尚不十分明确，感染、妊娠、胶原血管病、肿瘤、药物和遗传等因素与该病症的发生存在着一定的关系。 血栓性血小板减少性紫癜的病理特点为：各种病因损害微血管内皮细胞，导致胶原和基底膜暴露，引起血小板和纤维蛋白沉积。某些病人血浆中存在一种或多种血小板聚集因子（PAF）或缺乏正常血浆中存在的PAF抑制因子，诱发血小板聚集。有人在TTP病人血浆中分离出VWF巨多聚体，在体外能聚集血小板，认为VWF的代谢异常也可能与TTP发病有关。 血栓性血小板减少性紫癜症导致的病变常主要累及末梢动脉和毛细血管，微血管阻塞引起多脏器功能衰竭。本病起病急骤，进展迅速，少数可较慢而反复发作。 什么是血栓性血小板减少性紫癜症？ 悬赏分：0 - 解决时间：2008-5-19 11:16 血栓性血小板减少性紫癜症是一种并不常见的微血管病性溶血和血栓性微血管病。目前对此病症的发病原因尚不十分明确，感染、妊娠、胶原血管病、肿瘤、药物和遗传等因素与该病症的发生存在着一定的关系。 血栓性血小板减少性紫癜的病理特点为：各种病因损害微血管内皮细胞，导致胶原和基底膜暴露，引起血小板和纤维蛋白沉积。某些病人血浆中存在一种或多种血小板聚集因子（PAF）或缺乏正常血浆中存在的PAF抑制因子，诱发血小板聚集。有人在TTP病人血浆中分离出VWF巨多聚体，在体外能聚集血小板，认为VWF的代谢异常也可能与TTP发病有关。 血栓性血小板减少性紫癜症导致的病变常主要累及末梢动脉和毛细血管，微血管阻塞引起多脏器功能衰竭。本病起病急骤，进展迅速，少数可较慢而反复发作。 血栓性血小板减少性紫癜症多发于30-40岁的女性，主要表现为出血、微血管性溶血性贫血、神经精神症状、发热和肾损害，称为TTP五联征。神经精神症状常为间歇性或波动性。血栓性血小板减少性紫癜症患者进行实验室检查或见：血小板明显减少，中至重度贫血，网织红细胞升高，血片中可见巨大血小板、有核红细胞及红细胞碎片，骨髓中红系及巨核系代偿性增生、凝血检查基本正常。 血栓性血小板减少性紫癜(TTP)是由于微循环血管内弥散性血栓形成,导致微循环阻塞而产生的一种综合征,主要症状包括溶血性贫血、血小板减少、神经症状、发热和肾功能损害. 3诊断标准 　　主要诊断依据：①微血管性溶血性贫血。贫血多为正细胞正色素性中重度贫血；微血管病性溶血；黄疸与深色尿，偶可见蛋白尿；血片中可见到较多的畸形红细胞（＞2％）与红细胞碎片；网织红细胞计数升高；骨髓代偿性增生，以红系为主，粒细胞与红细胞比例下降；血胆红素升高，以间接胆红素为主；可有血浆游离血红蛋白升高，亲血色蛋白（结合珠蛋白，Haptoglin）、血红素结合蛋白（HernoPex－in）减少，乳酸脱氢酶升高。②血小板减少性紫癜与其他出血倾向。不同程度的紫癜及其他出血表现；血小板计数下降，血片中有巨大血小板；骨髓中巨核细胞数常增多，且有成熟障碍。③神经精神异常。具有一过性、反复性、多样性与多变性的特点，可表现为头痛、性格改变、神志异常、感觉与运动障碍、抽搐、病理反射呈阳性等。若以上3项同时具备称之为三联征。④肾脏损害。主要表现为实验室检查结果异常，如尿蛋白呈阳性，尿中有红细胞、白细胞和管型，血尿素氮、血肌酐升高。发生肾功能衰竭者少见。⑤发热。多为低、中等度发热。若以上五项同时具备则为五联征。

治疗 初步考虑氯吡格雷诱导非免疫性血小板减少 立即停止氯吡格雷口服 因胃肠道出血停止阿司匹林 给予替罗非班持续静点 依诺肝素iH

治疗转归 治疗一周后，病情稳定，化验指标好转 PLT：145*109/L 血红蛋白：100g/L D-二聚体：4251ng/ml 治疗反应支持血小板减少与氯吡格雷有关！

血小板再次减少 PCI术后第11天，替罗非班持续静点后第8 天 再次出现血小板下降至119*109/L。 D-二聚体升高至6142ng/ml。

血小板二次减少原因 A：肝素诱导的血小板减少伴血栓形成（HIT） B：阿司匹林诱导血小板减少 C：替罗非班引起血小板减少 D： DIC E：血栓性血小板减少性紫癜（TTP） 这一急诊DIC诊断标准(草案)，主要包括的内容有：全身炎症反应综合征(SIRS)阳性项目数大于3；血小板数大于8万/μk，小于12万μk，或24小时内血小板降低超过30%；凝血酶原时间(PT)比值大于1.2，PT活性低于65%，纤维蛋白原低于350 mg/dk；纤维蛋白降解物(FDP)10～25 μg/mk Colman的诊断标准是：血小板计数低于正常，PT延长，Fbg低于2g／L。如果这三项中只有两项符合，必须补做一项纤溶指标。 例如3P试验是否阳性，凝血酶时间(TT)是否延长达3sec以上，或血浆优球蛋白溶解时间(ELT)是否缩短(<70rain)。

替罗非班引起血小板减少！ 血小板减少<5万发生率为0.3%。 静脉用药不应超过108h (4.5天) 第二次应用或长期应用

GP IIb/IIIa拮抗剂相关血小板减少 通常为免疫反应 不同于其他药物引起的免疫反应，发生快，在首次接触药物后几天到几个小时发生， 进展迅速 [1,2]； 小分子替罗非班和依替巴肽在体内代谢清除迅速， 给药后几个小时作用消失 [3]。 1. Bougie. Blood 2002;100:2071–2076. 2. S.M. Said. Clin Res Cardiol 2007,96:61–69 3. Kondo K。 Clin Pharmacokinet.2002 ;41:187–195

GP IIb/IIIa拮抗剂相关血小板减少 GP IIb/IIIa拮抗剂引起血小板减少机制与HIT相似[1]； 治疗 如考虑为GP IIb/IIIa拮抗剂引起血小板减少应 立即停用肝素和 GP IIb/IIIa拮抗剂[2]。 1. Slava Epelman. Thromb Thrombolysis (2006) 22:151–154 2. Burcu Demirkan. J Thromb Thrombolysis (2006) 22:77–78

治疗 停替罗非班 停克塞iH，改用直接凝血酶抑制剂阿加曲班ivgtt 血小板计数上升，第17天PLT： 156×109/L 。 D-二聚体下降 肝素诱导的血小板聚集：正常 替罗非班引起血小板减少!

血栓形成 血小板血栓：氯吡格雷抵抗!替罗非班反应不佳！ ADP诱导的血小板聚集正常（4次） 花生四烯酸诱导血小板聚集5% (3次) 血栓弹力图（TEG）：肝素反应正常 MA不受抑制 血小板血栓：氯吡格雷抵抗!替罗非班反应不佳！ GP IIb/IIIa受体拮抗剂 抵抗 Am J Cardiovasc Drugs. 2004;4(1):1-10. Related Articles, Links A perspective on the toxicological mechanisms possibly contributing to the failure of oral glycoprotein IIb/IIIa antagonists in the clinic. Sy SK, Levenstadt AL. Centre for Nonlinear Dynamics in Physiology and Medicine, Department of Physiology, McGill University, McIntyre Medical Sciences Building, Montreal, Quebec, Canada H3G 1Y6. sherwin.sy@mail.mcgill.ca In clinical trials in patients with acute or unstable coronary syndromes and/or undergoing percutaneous coronary intervention, oral glycoprotein (GP) IIb/IIIa antagonists did not show therapeutic benefit over aspirin during long-term administration. Moreover, high-dose oral administration of these agents was associated with greater fatality risk compared with that of lower doses. This article postulates that continuous exposure of the GP IIb/IIIa receptor (integrin alpha(IIb)beta(3)) to these agents may result in some form of resistance or activation of other biological systems. These toxicological mechanisms may help explain some factors that could potentially contribute to the failure of these agents in clinical trials. Several hypotheses are presented: (i) modulation of platelet response because of long-term exposure to GP IIb/IIIa antagonists; (ii) role of related integrins and associated proteins to compensate for the loss of platelet activity because of dysfunctional GP IIb/IIIa receptors occupied by inhibitors; (iii) effects of the GP IIb/IIIa antagonists on other cellular systems such as the caspase and procaspase enzymes in apoptosis and possibly the ryanodine receptor involved in sarcoplasmic reticulum calcium release.These toxicological mechanisms could potentially limit the utility of these oral agents in long-term administration.

随访1年个月 出院后口服药口服阿司匹林，华法林（INR2.5） 随访中患者未发生不良心血管事件及出血倾向。血小板及血红蛋白正常。

不足和展望 氯吡格雷和替罗非班引起血小板减少具体机制不清？ 不能确定氯吡格雷和替罗非班引起血小板减少和血栓形成是否有直接关系？ ？ ？ ？

Thanks for Your Attention 根据指南管理患者,改善患者预后 谢谢 Thanks for Your Attention Thanks! 谢谢大家参与 !