第十二章 免疫耐受

第一节 概 述 一、免疫耐受（Immunological tolerance） 机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原的特异性无应答现象。 第一节 概 述 一、免疫耐受（Immunological tolerance） 机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原的特异性无应答现象。 二、免疫抑制(Immunological Suppression) 机体在后天外界因素的影响下，对所有抗原的免疫应答能力下调或丧失。 三、免疫缺陷（Immunodeficiency） 非特异性低应答或无应答状态。 四、耐受原---引起免疫耐受的抗原 自身组织抗原  天然诱导耐受； 非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体组 织抗原等) 免疫原  特异性免疫应答 耐受原  无特异性免疫应答

第二节 免疫耐受形成的机制 一、固有性免疫耐受 --- 两种机制 1.吞噬细胞缺乏识别自身抗原的受体； 2.NK细胞存在抑制性受体。 (一) 吞噬细胞对自身抗原的耐受 吞噬细胞 (甘露糖受体） 识别微生物(甘露糖)  杀死微生物； 不识别正常细胞（无相应甘露糖或被遮盖） 不杀伤正常细胞。杀伤异常细胞： A.红细胞衰老死亡  唾液酸结构消失  暴露 N-已酰葡糖胺  被吞噬细胞识别吞噬； B.理化因素(如射线、药物等) 细胞结构改变  被吞噬细胞识别,损伤变性的自身细胞。

(二)NK细胞对自身抗原的耐受 --- 存在KAR和KIR,只杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞，不杀伤正常细胞。 病毒感染细胞  KIR识别分子(如 MHC-I类分子)表达  抑制性信号不足  被NK细胞杀伤。 NK细胞KIR表达  自身免疫病。  

二、中枢免疫耐受 中枢免疫器官(胸腺和骨髓)内，发育中尚未成熟的T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。 2.骨髓内发育中的B细胞(表达mIgM的未成熟B细胞)  阴性选择  识别自身抗原的未成熟B细胞克 隆消除或处于无反应性(anergy)状态。

三、外周免疫耐受 在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自 身或外源性抗原形成的耐受。 产生机制可归纳为六个方面： 1.克隆无反应性导致耐受； 2.活化诱导的细胞死亡导致耐受； 3.克隆忽视导致耐受； 4.免疫调节细胞所致耐受； 5.独特型网络的致耐受作用； 6.新学说---危险模式假说的提出。

1.克隆无反应性（clonal anergy）导致的耐受 指在某些情况下，T、B细胞虽然仍有与抗原反应的TCR或mIg表达，但对该抗原呈功能上无应答或低应答状态。 （1）成熟T细胞  活化信号(两种)之一缺乏  T细胞 不活化，处于无反应状态。 1）自身组织(外周)抗原浓度低  刺激信号弱  T细 胞不活化； 2）APC表达协同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)异 常  提供第二信号不足； 3）活化T细胞(自身反应性)表达CTLA-4  与B7分 子结合  抑制性信号  T细胞不活化。

（2）成熟B细胞  缺少刺激信号  处于无反 应状态。 自身反应性T细胞被清除或无功能  无第 二信号刺激B细胞  B细胞的活化抑制。

2.活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death, AICD）导致的耐受 FasL(自身反应性T细胞) + Fas(自身反应性B细胞)  启动AICD  针对自身抗原的细胞消除。 动物实验证明：如果Fas基因和FasL基因发生突变, 引起自身免疫病。 3.克隆忽视（clonal ignorance）导致的耐受 “隐蔽抗原”（如甲状腺球蛋白、髓磷脂碱性蛋白、晶体、精子等） 不与免疫细胞接触  逃避免疫系统作用。

4.免疫调节细胞所致的耐受 调节性T细胞  分泌TGF-β、IL-10、IL-4等抑制性细胞因子  抑制Th和CTL、B淋巴细胞的免疫应答。 淋巴细胞（CD25＋CD4＋T细胞，免疫耐受小鼠） 转输给正常小鼠  引起对相同抗原（同耐受小鼠）的耐受。 5.独特型网络的致耐受作用 可能机制为： (1) 独特型抗原决定簇(B细胞)+抗独特型抗体  B细胞膜被破坏或抗体产生受抑制； (2) 独特型抗原决定簇(T细胞)+抗独特型抗体  T细胞活化受抑制。

危险信号  活化APC  活化T细胞  引 6.新学说 --- 危险模式(danger model)假说 认为机体免疫系统并不能区分“自己”和“非己”，只区分危险信号。 危险信号来源：损伤、异常死亡细胞；微生物的产物。 预存型：如甘露糖和线粒体； 诱导型：如热休克蛋白。 机制： 危险信号  活化APC  活化T细胞  引 起免疫应答； 无危险信号  APC未活化  T细胞耐受。

第三节 人工诱导免疫耐受形成 一、人工诱导免疫耐受形成的意义 1.用于自身免疫病治疗 (1) MBP(口服) 小鼠  治疗实验性变态反应 性脑脊髓炎（EAE）； (2) 胰岛素  治疗非肥胖性糖尿病（NOD）。 2. 用于超敏反应性疾病治疗 脱敏疗法治疗I型超敏反应。 3. 器官移植预防与治疗 单体抗原或免疫抑制剂（静脉） 受者(移植 前) 对移植物的耐受(一定程度)。

二、人工诱导免疫耐受形成的条件 (一)抗原方面 1.抗原的性质 (1)结构简单、分子小、亲缘关系近  易诱 发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。 (2)表位不同 鸡卵溶菌酶(天然,含N端表位) 诱导Ts细 胞活化  致免疫耐受； 鸡卵溶菌酶（去除N端3个氨基酸） 诱导Th 细胞活化  辅助B细胞产生Ab。 2.抗原的剂量 小剂量TD-Ag  T细胞耐受 大剂量TD-Ag和TI-Ag  T细胞和B细胞耐受

表12- 1 低带耐受和高带耐受的主要特征 低带耐受 高带耐受 诱生抗原 小剂量TD抗原 大剂量TD或TI抗原 参与细胞 T细胞 T和B细胞 产生速度 快，1天 慢，8～15天 持续时间 长,120～135天 短，40～50天

3.抗原注射的途径 诱导耐受 经鼻内、口服、静脉注射 > 腹腔注射 > 皮下及肌肉注射。 4.抗原在体内的持续时间 抗原持续刺激  免疫耐受； 抗原消失  免疫耐受逐渐消退。 5.不添加佐剂 抗原不加佐剂易致耐受，添加佐剂则易诱导免疫 应答。

（二）机体方面的因素 1.免疫系统的成熟程度 抗原  胚胎期或新生期 易诱导免疫耐受； 抗原  成年期  不易诱导免疫耐受。 2. 动物的种属和品系 (1) 不同种属： 大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受； 家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受。 (2) 同一种属不同品系： HGG(0.1mg) C57BL/6小鼠  产生耐受性； HGG(1.0mg) A/J小鼠  产生耐受性； HGG(10mg) BALB/c小鼠  产生耐受性。

3.免疫抑制的主要措施 （1） 亚致死量X线全身照射，杀灭绝大多数淋巴 细胞； （2） 胸导管引流，除去循环中的淋巴细胞； （3） 用抗淋巴细胞单克隆抗体破坏相应淋巴细 胞； （4） 应用大剂量免疫抑制剂(如环磷酰胺、环孢酶 素A或FK506)，抑制免疫反答。

（三）新方法的应用 --- 使用第二信号阻断剂 1. CTLA4-Fc(Ig)融合蛋白  与B7结合  阻 断B7-CD28结合； 2. 抗CD40L  与CD40L结合  阻断CD40-CD40L 结合； 3. 异体胰岛  注入糖尿病大鼠胸腺内  血糖 恢复正常,再移植胰岛于肾包膜下不被排斥。

第四节 人工终止耐受 一、意义 治疗一些临床疾病, 如肿瘤、慢性感染性疾病。 二、举例 理化或生物因素  耐受原结构改变； 交叉抗原  与耐受原结构类似。

本章要点 1. 免疫耐受的特点及其生物学意义。 2. 免疫耐受形成的主要机制。 3. 在哪些情况下须打破免疫耐受；哪些情况下须建立免疫耐受。打破或建立免疫耐受的原则。