妊娠期甲状腺功能亢进 的诊治 中山大学附属第二医院内分泌科 严 励 妊娠期甲状腺功能亢进 的诊治 中山大学附属第二医院内分泌科 严 励

下丘脑 TRH- + ↓ 垂体 TSH - + ↓ 甲状腺 T4 ↙ ↘ rT3 T3

甲状腺球蛋白(含110个酪氨酸残基) 经碘化 ↙ ↘ T4 T3 (大部份) (仅10-20%) 进入血循环 与蛋白结合 (99 甲状腺球蛋白(含110个酪氨酸残基) 经碘化 ↙ ↘ T4 T3 (大部份) (仅10-20%) 进入血循环 与蛋白结合 (99.95%及99.5%以上) (80%-90%与TBG，其余与白蛋白) T4 ↙ ↘ T3 rT3 (80-90%)

定义 临床综合征，病因多种 分类 甲状腺性甲亢 垂体性甲亢 异源TSH综合征 卵巢甲状腺肿 仅有甲亢症状而甲状腺功能 高(甲状腺炎、药源性甲亢)

诊 断 典型病例 T3、T4分泌过多症状群 甲状腺肿 诊断 眼征 不典型病例(轻症、小儿、老年等) 易误诊 (1)老年病人可以心脏病表现为主， 如心衰、房纤 (2)胃肠道症状为主，如厌食、腹泻、 消瘦等(淡漠 型甲亢) (3)周期性麻庳、重症肌无力、严重肌萎缩 (4)单侧突眼 (5)合并DM、妊娠等 须辅以必要的甲状腺功能检查方可确诊

实验室检查 一、血清甲状腺激素测定 1、FT3、FT4 不受血中TBG的影响，直接反 映甲状腺功能(生物活性成份) 2、TT4 受TBG的影响 3、TT3 常与TT4平行，但较敏感，甲亢与复 发早期、T3型甲亢、治程中观察较好 淡漠型和久病者可不高 TBG 妊娠、雌激素、病毒性肝炎 升高 雄激素、低蛋白血症、糖皮质激素 下降 4、rT3 无生物活性，与T4及T3维持一定比例， 甲亢或复发早期仅有rT3升高

T3型甲亢 (1) TT3、FT3升高，131I升高且不受抑制 (2) FT4、TT4正常或降低 (3) 见于早期、病程中、复发早期 T4型甲亢 1) TT4、FT4升高，rT4 升高 2) FT3、TT3可不高 3) 见于淡漠型甲亢、伴其它严重疾病时

二、甲状腺功能检查 1、甲状腺对放射性碘的摄取率 2uci 3、24小时， 符合率达90%，摄碘率 增高，高峰前移 (1)升高：长期使用女性避孕药、缺碘性甲状 腺肿(T3抑制试验) (2)降低：食物及药物影响:抗甲状腺药物、 溴剂、保 泰松 亚急性甲状腺炎、医源性甲亢、甲状腺肿 样卵巢瘤 ▲ 孕妇及哺乳期禁用 ▲ 不能反映病情严重程度与治疗中病情变化 2、甲状腺显象

三、下丘脑-垂体-甲状腺轴功能估计 1、TSH： 甲状腺性甲亢时降低，与垂体性甲亢鉴别 2、TRH兴奋试验： IV 200ug TRH， TSH升高可排除甲亢， 不升 高则支持甲亢。副作用少，对冠心病或甲亢心者较安全

3、T3抑制试验：甲状腺素60mg, tid×8天 如吸碘率下降<50%→甲亢 意义： 鉴别甲亢或单纯性甲状腺肿、停药 指征之一 禁忌： 冠心病、甲亢心 4、甲状腺抗体测定 TG、TM：明显升高则考虑合桥本病，手术后易复发，但又易甲低，不考虑手术及同位素 TSAb(甲状腺刺激性抗体)：早期诊断、判 断病情、复发、停药 病因诊断

治 疗 一、一般治疗 休息、饮食、情绪安定 避免含碘丰富食物。 二、甲亢的治疗 抗甲状腺药物及辅助药物 放射性碘 手术治疗 治 疗 一、一般治疗 休息、饮食、情绪安定 避免含碘丰富食物。 二、甲亢的治疗 抗甲状腺药物及辅助药物 放射性碘 手术治疗

1、抗甲状腺药物治疗 最常用、基础治疗，但复发率高 常用药物： 硫脲类(PTU、MTU)、咪唑类(他巴唑、 甲亢平) 作用机制： (1)抑制甲状腺激素合成: 抑制甲状腺过 氧化物酶，阻断碘氧化成活性碘，阻断酪氨酸碘化及碘化酪氨酸偶联。 ▲显效需4～12周 ▲禁补碘及含碘丰富食物 ▲PTU半衰期2小时，他巴唑4～6小时 (2)PTU可抑制外周T4转变为T3：重症及甲亢危象 (3)抑制免疫球蛋白合成(TSAb下降)：需较长时间达 到，主张长疗程

适应证 (1)病情轻、甲状腺小 (2)<20岁、孕妇或不能手术者 (3)术前准备 (4)术后复发 (5)放射性碘的辅助治疗。 剂量和疗程 ： 初治期、减量期、维持期 总疗程约2-2.5年

▲加用甲状腺素问题: 阻断替代治疗 目的: 提高长期缓解率 ▲加用甲状腺素问题: 阻断替代治疗 目的: 提高长期缓解率? 方法: 抗甲状腺药物用至维持量时加用 L-T4，50～100ug/d( 抑制垂体)， 当抗甲状腺药物1年半后，单用L-T41年半。 机制: 1)L-T4抑制TSH，使TRAb减少 2)L-T4直接抑制B细胞产生TRAb 3)L-T4直接抑制甲状腺抗原物质的产生(TSH受体或其它)

Tapazol 初治期: 10mg(个别可用至150mg)，tid，约6-8周，临床症状明显减轻或消失，血T3、T4恢复正常。 减量期: 每2-4周减一次，每次5-10mg，至5-10mg/日。 维持量期: 5-10mg/日(甚至2.5mg/日)，约维持2年。 在期间酌情加用甲状腺素(尤其甲状 腺肿大、突眼加重时)。

停药与复发 (1)甲状腺大小 (2)T4与T3的比例 (3)TG、TM (4)维持剂量的大小 (5)T3抑制试及TRH兴奋试验正常 (6)用药时间 (7)血TSAb明显下降或阴转(关键)

副作用 (1)粒细胞减少及粒细胞缺乏 多见于初 用药2-3个月或复治的头2-3周，也可以见于任何时间，急骤减少或渐减少 ①定期复查血白细胞，如<3×109/L或 粒细胞 5×109/L则停药。 ▲如白细胞减少，可换用另一种药物 ▲如粒细胞缺乏，则不能再用 ②如发热、咽痛、关节痛则应查白细胞 ③治疗前血WBC低的处理 ▲处理: 1)停用抗甲状腺药物 2)如白细胞<2000/m3或粒细胞缺乏，使用惠尔血或升白能，150ug/d 3)如发热，使用抗生素 (2)药疹：剥脱性皮炎，换用另一种 (3)中毒性肝炎：用药前检查肝功能

其它药物 复方碘：仅用于甲亢危象及术前准备 心得安： 辅助治疗，治疗早期用改善 心血管症状、 抑制 T4→T3(40mg, Qid时) ▲心衰时慎用，与洋地黄合用 选择性β受体阻滞剂(倍他乐克) 碳酸锂： 0.2, tid，副作用大。

2、放射性碘治疗 作用机理：甲状腺高度摄碘、I131放出B射线 (2mm)─腺泡上皮细胞破坏，甲状腺内LC产生抗体减少 适应证：(1)年令>30岁、中度甲亢 (2)不能使用抗甲亢药物或不宜手术 (3)术后复发 禁忌证：绝对：妊娠、哺乳 相对：儿童、胸骨后甲状腺肿和或巨大甲状腺、重度浸润性突眼、甲状腺摄碘功能不好

剂量与用法 先抗甲状腺药物治疗，症状控制后停药3-5天 服后2-4周症状减轻，3-6个月疗效高峰症状未 控制者辅以药物治疗 并发症 (1)甲减： 国内头一年约5%，以后每年1-2% 亚临床甲减 发生与 (A)剂量(笫一年发生率有关，远期无关) (B)甲状腺大小 (C)TM升高 (D)I131前抗甲状腺药物治疗早期发生率下降，对晚发甲低发生率无明显影响，一旦发生须用甲状腺激素治疗 (2)放射性甲状腺炎：可诱发甲亢危象，一般认为与年令大、 病程长、病情重或伴严重全身疾病有关

妊娠合并甲亢的诊治

妊娠期甲状腺功能的改变 ●TBG的代谢改变：TBG半衰期延长→TT3、 TT4增加，FT3、FT4多数不变 ●碘缺乏：碘清除增加、碘向胚胎转运增多 胎儿与母争碘——母占优势 ●人绒毛膜促性腺激素↑：具有与TSH相同的α 亚单位、相似的β亚单位和受体→妊早期类似 甲亢改变 ●甲状腺激素的脱碘：胎盘内灭活T3、T4的Ⅲ型 脱碘酶使妊后期T3、T4水平下降

妊娠妇女甲状腺功能的生化评价 ● 评价母亲甲状腺功能：测FT3、FT4 ● 决定是否改变剂量：主要依据FT4 ● 妊后期T4下降，可伴TSH增高： 增加了母体自我储备 Ⅱ型脱碘酶增加→使细胞内T4向T3转化增强

母体甲功对胎儿甲功的影响 ● 胎儿10周前脑发育依赖母体的T4在细胞内转为T3 ● 碘化物可透过胎盘 ●胎儿甲状腺第7周有聚碘功能，第10周 开始产生甲状腺激素，此后母体T4很少到达胎儿 ● 妊娠36周胎儿FT4、TT4达成人水平，但 T3水平低（由于外周T4向T3转化不足和 胎盘的T3脱碘）

妊娠剧吐——短暂的生化甲状 腺毒症 ●hCG↑—刺激TSH受体所致 ●40%患者可出现FT4↑和/或TSH↓， 呕吐消失后恢复正常——自限性 ●治疗：纠正呕吐引起的代谢紊乱 无需使用抗甲状腺药物 ●注意排除真正的甲状腺功能亢进

妊娠甲状腺毒症的发病率和特点 ● 约12/1000，其中95%为Graves病 ●典型Graves病的表现出现在妊早期 和产褥期， ●妊中晚期缓解，约30%可终止抗甲 状腺药物治疗 ●产后大多数患者需增加剂量或开始 治疗

妊娠期首次发现的Graves病 的诊断 ●正常妊娠可有代谢亢进和临床表 现， 应与甲亢鉴别 ●应测FT3、FT4 ●禁忌作甲装腺扫描或摄碘率检查

●妊娠期甲状腺疾病活动性的评价较困难   甲状腺疾病症状与妊娠期表现的重叠 ———————————————————— 妊娠 甲亢 甲低 ———————————————————— 怕热 √ 食欲增加 √ 恶心 √ 心悸 √ 心动过速 √ 颤抖 √ 出汗 √ 手掌温暖 √ 甲状腺肿大 √ √ 闭经 √ 体重增加 √ 水潴留 √ 便秘 √ 注意力减低 √ √ 疲乏 √ √ ————————————————————

妊娠甲状腺功能亢进的治疗   ●妊娠期未控制的甲亢的危险性：母婴并发症高 一、胎儿低出生体重危险性 妊娠甲亢的回顾性分析（N=118） 与正常对照组比较 甲状腺功能正常（N=34）：OR为1.0 甲亢但妊娠期得到控制（N=90）：OR为2.4 甲亢但妊娠期未得到控制（N=57）：OR为9.2 二、其它危险 与组一相比：组2早产OR为2.8 组3早产OR为 16.5，子痫OR4.7

●妊娠期甲亢未控制甲亢的危险性 另一报道（Davis）： 未经治疗甲亢妇女的胎儿50%为死胎 36例治疗后甲功正常的妇女生产的胎儿 无一例死胎 62%未经治疗的甲亢妊妇发生充血性心 故建议甲亢控制后才受孕 妊娠期甲亢也应积极治疗

  一、放射性碘治疗 妊娠期、哺乳期、最近准备怀孕的妇女禁止此治疗 已行放射性碘治疗者建议至少半年内（有建议2年内）不怀孕 二、手术：极少用 常在妊娠中期进行 适用于：药手治疗失败 甲状腺肿大压迫 疑（确）诊为甲状腺癌

三、药物治疗 一般认为妊娠期应用ATD是安全的，不会增加胎儿畸形的发生率， 至少由此造成的先天异常的机会比未控制或部份控制甲亢要少

选择PTU或MMI？ 人类和动物试验 胎儿或脐血药水平和母亲血药浓度 MMI为0. 7-1. 0 PTU为0. 27-0 选择PTU或MMI？ 人类和动物试验 胎儿或脐血药水平和母亲血药浓度 MMI为0.7-1.0 PTU为0.27-0.35 PTU通过胎盘率较低 药物与白蛋白结合率：PTU》MMI 药物脂溶性有关 但最近有研究显示PTU和MMI在通过胎盘方面无差异

可能与药物相关的先天畸形 ●尚未发现与PTU相关的先天畸形 ●MMI可能与以下先天畸形有关 真皮发育不良 后鼻孔闭 塞 气管-食管漏等   首选PTU  

何时开始ATD治疗 ●仅FT4轻微增高，无明显临床症状者——不用抗甲状腺药物，但应严密随访 ●FT4水平高于正常上限较明显时则 应开始治疗（如FT4正常上限为 2.5ng/dl,如高于2.5ng/dl）

如何用药？ ●诊断中或重度甲亢时， PTU100mg, tid ●如妊前使用MMI者， 妊前或妊娠前三个 月改用PTU ●基础心率最好不<80次/分 ●每月监测甲功一次， 以FT4维持在正常 上限水平 ●TSH正常可能需减量 ●甲功改善后，PTU渐减量 ●PTU减至50-100mg/d， 而TSH正常时， 可停用PTU。

●PTU引起胎儿甲低的风险与药物的 剂量相关不强，故如母亲甲状控制 不好时应加大PTU的剂量 ● PTU剂量偏大可导致胎儿甲状腺肿 大和甲低 ● 约10-20%的新生儿出现短暂无症状 的甲低， 第5天缓解，1-2%的新生 儿有较小的甲状腺肿， 迅速消失

是否需要PTU+甲状腺激素？ 荟萃分析 联合治疗的新生儿甲状腺肿发生 率低于单独PTU者 另一项研究 联合治疗或单独PTU治疗的新生儿脐血T4、T3作TSH之间无差异 无必要采用联合治疗 还可能会无意使PTU过量

ß-受体阻滞剂    ●多不主张应用：增加子宫张力，引 起胎盘过小及胎儿宫内发育迟缓， 出生时可有心动过缓和低血糖 ● 还可增加子宫活动，延缓宫颈扩张， 分娩前慎用

  新生儿Graves病 活动性Graves病母亲的TRab可通过胎盘， 偶引起新生儿的Graves病， 发病风险约2-10%，常在生后7-10天出现症状 轻者无需治疗，3-10周自行消退。中重度者：PTU5-10mg/kg/d。  

哺乳期能否应用ATD治疗？ ●乳汁中PTU排泌量为母服用剂量的 0 哺乳期能否应用ATD治疗？ ●乳汁中PTU排泌量为母服用剂量的 0.025%（为同时血清的浓度的10%） ●即母每天服PTU300mg/d，相当于给婴 儿149μg的PTU，即对于4KG的婴儿， 剂量等同于70KG成人3mg/d的剂量。 ●MMI：较高的乳汁血清的浓度比为1：1 但有报道， 母亲用MMI 20mg/d，未见 婴儿甲低 ●服用ATD者婴儿的智力和体格发育与时 照组比较无差异

PTU  ● 约有0.025-0.077%的PTU进入乳汁 ● 剂量<150mg/d时不会造成甲低 剂量>150mg/d时分次服用，并 监测新生儿的生化改变

结论： 母亲在哺乳期继续使用ATD治疗可能是安全的 ●首选PTU，也可用MMI ●由于有甲功异常的潜在危险， PTU剂量应<450mg/d ●服药与喂奶时间间隔3-4小时 ●监测婴儿的发育情况和母亲的 甲状腺功能（每4周一次）  

甲亢危象的诊治