第二章 药物代谢动力学 主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律(运用数学原理和方法研究药物在体内的量变)。

本节主要掌握药物吸收、分布、代谢和排泄的基本规律，熟悉常用药动学参数的意义。

一 药物分子的跨膜转运 药物的药动学，首先必须跨越多层生物膜，进行多次转运。 生物膜是由蛋白质和液态的脂质双分子层（主要是磷脂）所组成。 一 药物分子的跨膜转运 药物的药动学，首先必须跨越多层生物膜，进行多次转运。 生物膜是由蛋白质和液态的脂质双分子层（主要是磷脂）所组成。 药物的跨膜转运方式，按其性质不同可分为两大类：

（一）被动转运（下山转运） 特点：（1）药物顺浓度差转运 （2）不耗能

1、脂溶扩散（简单扩散）： 大多数药物是通过该方式转运。

①膜两侧浓度差：药物在脂质膜的一侧浓度越高，扩散速度越快，当膜两侧浓度相同时，扩散即停止。 ②药物的脂溶性：药物的脂溶性大，药物扩散就越快。 ③药物的解离 ：非解离型药物因其脂溶性大，才能溶入脂质膜中，易于通过生物膜 。 药物的pKa及所在环境的pH。决定药物的解离度。

当药物pKa不变时，改变溶液的pH，可明显影响药物的解离度，从而影响药物的跨膜转运。 总结：弱酸性药物在酸性环境中，解离少，吸收多；而在碱性环境中，解离多，吸收少。

2、滤过扩散（膜孔或水溶扩散）： 指分子量小的水溶性物质如尿素、水、乙醇等。受流体静压或渗透压的影响，通过膜孔被动转运。 3、易化扩散 (载体转运） 易化扩散指顺浓度差的载体转运，不耗能。如体内葡萄糖和一些离子（Na+、K+、Ca2+等）的吸收，其转运的速度比脂溶扩散要快。

（二）主体转运 需要载体参与，有饱和限速及竞争抑制。 主动转运（active transport） 特点：（1）药物逆浓度差转运 （2）耗能 （3）需要载体 （4）有饱和限速及竞争性抑制

简单扩散 滤 过 载体转运 主动转运 易化扩散

二、 药物在体内的过程 （一）吸收 定义：药物自给药部位进入血液循环的过程。静脉注射和静脉滴注直接进入血液，没有吸收过程。

1.口服给药 首关消除（首关效应）：指口服给药后，部分药物在胃肠道、肠黏膜和肝脏被代谢灭活，使进入体循环的药量减少的现象。 肠壁 门静脉 粪 作用部位 检测部位 肠壁 门静脉 药物经肝静脉入全身循环 上腔静脉 药物经肝门静脉入肝脏 小肠吸收药物

2.直肠给药 经直肠给药仍避免不了首关消除。吸收不如口服。唯一优点是防止药物对上消化道的刺激性。 因可经痔上静脉通路进入门静脉到达肝脏。 3.舌下给药 由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，适合经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药物。如硝酸甘油、异丙肾上腺素。

特点是吸收迅速、完全。适用于在胃肠道易被破坏或不易吸收的药物（青霉素G、庆大霉素）；也适用于肝中首过消除明显的药物（硝酸甘油 ）。 4.注射给药 特点是吸收迅速、完全。适用于在胃肠道易被破坏或不易吸收的药物（青霉素G、庆大霉素）；也适用于肝中首过消除明显的药物（硝酸甘油 ）。 但有些药物注射后因为注射部位发生理化性质改变，导致吸收障碍和注射部位的不适或疼痛，吸收反而比口服的差（地西泮、地高辛、苯妥英钠）。

5.吸入给药 气体和挥发性药物经呼吸道直接由肺泡表面吸收，产生全身作用的给药方式，如吸入麻醉药（乙醚）等。

6.经皮吸收 仅脂溶性极强的有机溶剂和有机磷酸酯类。皮肤单薄部位（耳后、胸前区、臂内侧等）或有炎症病理改变的皮肤，经皮吸收增加。 药物加入促皮吸收剂如氮酮等制成贴皮剂或软膏，经皮给药后都可达到局部或全身疗效。

(二) 分布 定义：指吸入血液的药物被转运至组织器官的过程。 (二) 分布 定义：指吸入血液的药物被转运至组织器官的过程。 药物作用快慢和强弱取决药物分布进入靶器官的速度和浓度，消除的快慢取决药物分布进入代谢和排泄器官（肝脏、肾脏）的速度。

1.与血浆蛋白结合 药物 + 蛋白质 复合物 无活性、贮存型、难进入组织

由于血浆蛋白总量和结合能力有限，加上结合的非特异性，出现两个问题： ①当药物结合达到饱和后，继续增加药量，游离型药物浓度增加，出现药物作用或不良反应增强； ②同时使用两种以上的药物时，相互竞争与血浆蛋白结合，使其中某些药物游离型增加，出现药物作用或不良反应增强。如同时口服抗凝药双香豆素及解热镇痛药保泰松时，前者可被后者置换。

当血液血浆蛋白过少（慢性肾炎、肝硬化）或变质（尿毒症），使可与药物结合的血浆蛋白下降，也容易发生药物作用增强和中毒。 研究此规律，预测药物作用、毒性及药物间相互作用，对调整剂量、合理用药意义重大。

2.体液的pH 体液的pH决定药物分布重要因素，一般弱碱性药物在细胞内浓度较高，弱酸性药物在细胞外液浓度较高。利用这一原理对药物中毒进行解毒。 （细胞外液PH为7.4，细胞内液PH为7.0）

3.组织器官的血流量 吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移的现象，称为再分布。 4.药物与组织的亲和力

5.细胞膜屏障 血脑屏障：具有保护脑组织作用。 胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。几乎所有药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿，只是程度和快慢不同。 另外还有血-眼屏障、血-关节囊屏障

(三)代谢 定义：药物作为外源性活性物质在体内发生化学结构的改变。 代谢的场所：肝脏

1、药物转化的方式、步骤 第一步： 药物 氧化、还原、水解 代谢产物 （葡萄糖醛酸） 结合 第二步： 药物或代谢物 结合产物 第一步： 药物 氧化、还原、水解 代谢产物 （葡萄糖醛酸） 结合 第二步： 药物或代谢物 结合产物 （活性消失或降低、 水溶性增加易于排出）

2、代谢的结果： 1）大多数药物灭活成为无活性的代谢产物； （灭活：药物经转化后活性降低或消失的现象） 2）少数药物仍有药理活性； （活化：药物经转化后由无活性转变为有活性的现象。 ） 3）药物经代谢后水溶性和极性增加。

3、药物转化的酶系统 1）专一性酶： 专一性强，主要催化水溶性较大的药物。如AchE、MAO。 2）肝药酶（非专一性酶） 是混合功能氧化酶系统。主要存在于肝细胞内质网上，可促进多种脂溶性药物的转化，其中CYP450酶系统是促进药物转化的主要酶系统。

药酶抑制药：凡能够减弱药酶活性的药物（异烟肼、西咪替丁、保泰松等）。合用时，使其他药效力增强，并可产生中毒，应减少其他药的剂量。 4、肝药酶的诱导剂和抑制剂 CYP450选择性低、变异性大、易受药物的影响而出现增强或减弱现象。 药酶诱导药：凡能够增强药酶活性的药物（巴比妥类、苯妥英钠、利福平等）。合用时，使其他药效力下降，并可产生耐受性，应增加其他药的剂量。 药酶抑制药：凡能够减弱药酶活性的药物（异烟肼、西咪替丁、保泰松等）。合用时，使其他药效力增强，并可产生中毒，应减少其他药的剂量。

(四) 排泄 排泄是指药物及其代谢物被排出体外的最终过程，肾脏是药物排泄的主要器官。 排泄途径：肾脏是主要的排泄器官，胆汁、乳腺、汗腺、唾液腺、泪腺也可排泄。

1、经肾脏排泄 （1）肾小球滤过：绝大多数游离型药物和其代谢产物均可滤过。血细胞、大分子物质及结合型的药物不能滤过。 （2）肾小管被动重吸收：脂溶性高、非解离型的药物和代谢产物又可经肾小管重吸收入血。 若改变尿液pH 值，则可影响药物的解离度。 （讨论见17页题）

（3） 肾小管主动分泌：少数药物是经肾小管主动分泌排泄 。如丙磺舒可抑制青霉素的主动分泌。 2、经胆汁排泄 肝肠循环：某些药物经肝脏转化后，并自胆汁排入小肠，被相应的水解酶转化成原型药物，被重吸收，称之。 洋地黄毒苷、地高辛等有明显肝肠循环，使t1/2延长。

3、其他途径： 通过唾液、乳汁、汗液、泪液等排泄。乳汁pH略低于血浆，碱性药物（吗啡、阿托品）可较多自乳汁排泄。应注意。

三 药动学的基本概念 (一)时间-药物浓度曲线 ：以时间作用横 坐标，血药浓度作纵坐标，绘制出一条反 映血药浓度随时间动态变化的曲线。

血药浓度mg/l 时间 残留期 持续期 药峰时间 潜伏期 药峰浓度 最低中毒浓度 最低有效浓度 安全范围 转化排泄过程 一次给药的药时曲线

药峰时间（Tmax）和药峰浓度（Cmax） 药峰时间是指用药以后，血药浓度达到峰值所需的时间。药峰浓度是指用药后所能达到的最高血药浓度。 时量曲线下面积AUC 是指由坐标横轴与时-药浓度曲线围成的面积。它代表一段时间内，血液中的药物的相对累积量，也是研究药物制剂的一个重要指标。

(二)药动学的主要参数 1. 生物利用度（F） 是指血管外给药时，药物吸收进入血液循环的速度和程度。

(1）绝对生物利用度：口服给药的AUC与静注AUC之比。 (2）相对生物利用度：F=试药AUC/参比药AUC。为评价药制剂的质量指标。

2.表观分布容积（Vd） 药物在体内达到平衡后，按血药浓度（C）推测体内药物总量（D）在理论上应占有的液体容积，即 Vd = D（mg）/C（mg/L） 意义：主要估计药物在体内分布的情况，Vd大，分布广，血药浓度低；反之，血药浓度高。

3.半衰期（t1/2） 临床指导意义： 指血浆中药物浓度下降一半所需的时间,用 t1/2表示。t1/2=0.693/k （1）确定给药的间隔时间； （2）预测按t1/2的间隔连续给药，血药浓度达到稳 定状态所需时间为5个t1/2 ； （3）预测病人治愈停药后血中药物基本消除的时间 为5个t1/2 .

4.清除率（CL） CL是指单位时间内有多少表观分布容积的药物被清除。

(三)多次给药的时间-药物浓度变化和给药方案 1.等量分次给药 每隔一个t1/2等量给药一次，约经过5个t1/2血药浓度可达到一个稳态/坪值。药时曲线开始呈峰值与谷值交替组成的锯齿形上升，然后逐渐趋于平稳。 2、负荷量-维持量方案 3、间歇用药 4、给药方案的个体化

血药浓度 2 Cmax Cmin 1 1 2 3 4 5 6 时间 多次给药的药时曲线