RELAXIN 2：心衰治疗新希望 中日友好医院心内科：王勇教授

目 录 松弛素RELAXIN简介 PRE-RELAX-AHF 2期临床研究 RELAX-AHF 3期临床研究 RELAX与AHF的后期分析

RELAXIN简介 1926年Frederick等在研究妊娠期间骨盆带变化时首先发现 是一种天然肽类激素 因引起孕妇耻骨韧带明显松弛得名 可影响非妊娠动物的血管结构和功能 心脏和血管是松弛素的 靶器官

RELAXIN与心血管系统 心脏可产生松弛素，并通过局部受体发挥心脏保护和细胞外基质调节作用 人心房/心室存在松弛素受体mRNA表达，且密度较子宫肌层高 心力衰竭患者心房和心室肌中，松弛素表达持续高，与心衰严重程度相关 松弛素在急性心衰治疗中的作用： 扩张体循环血管，扩张肾脏血管，增加动脉顺应性

RELAXIN在心血管系统中的作用 与心脏的变力和变频效应有关 参与血流动力学调节，维持循环稳态 1.诱导NO生成，降低血管张力，拮抗血管对ET-1、AngⅡ和 儿茶酚胺的收缩反应，增加心、肾血流量 2. 影响摄水及对肾功能的调节维持容量平衡 3.参与脉管系统的重塑，改善动脉弹性 抑制心肌肥大：刺激心房肽合成与释放，抑制成纤维细胞活化、增殖，抑制心肌肥大 心肌保护作用：抗心肌缺血/再灌注损伤，减少心律失常 参与心梗后的修复和心肌再生 抗纤维化作用：促进胶原降解，防止或逆转心脏纤维化

RELAXIN发挥作用的信号通路

目 录 松弛素RELAXIN简介 PRE-RELAX-AHF 临床研究 RELAX-AHF 临床研究 RELAX与AHF的综合分析

PRE-RELAX-AHF背景介绍 AHF临床常见疾病，具有高发病率、高致死率和高致残率特点，患者血压多数正常/升高 Relaxin有增加心输出量、降低血管阻力、降低PCWP和BNP的作用，可能对AHF患者有利 Pre-RELAX-AHF研究目的 明确松弛素对血压正常或升高的AHF患者的有效性和安全性 探索更大规模临床研究可能性 探索最佳剂量 寻找合适的判断终点

评价serelaxin（重组人relaxin 2）治疗AHF的有效性/安全性 PRE-RELAX-AHF 研 究 设 计 多中心、随机、双盲、对照试验 评价serelaxin（重组人relaxin 2）治疗AHF的有效性/安全性 N=234，起病时间＜16h，符合AHF入选标准：呼吸困难、胸片肺部充血、BNP＞350pg/ml或NT-pro BNP ＞1400pg/ml升高，轻至中度肾功能不全，收缩压＞125 mmHg 安慰剂N=62 serelaxin N=40 10ug/kg/d serelaxin N=42 30ug/kg/d serelaxin N=38 100ug/kg/d serelaxin N=49 250ug/kg/d 观察指标：心衰症状改善、住院期心衰加重程度、住院天数 发病60天内心源性死亡或再入院，以及发病后180 d内心源性死亡 Lancet 2009; 373:14 29-39，

PRE-RELAX-AHF初步研究结果 14(23%) 17(40%) 0.044 4622mm/h 8614mm/h 0.053 安慰剂组 Serelaxin(30ug/kg/d) P值 6h/12h/24h呼吸困难改善（李克特量表） 14(23%) 17(40%) 0.044 14天呼吸困难改善（视觉类比量表） 4622mm/h 8614mm/h 0.053 住院天数 12(9.6) 10.2 0.18 出院生存率 44.2(14.2%) 47.9(10.1%) 0.16 60天心血管死亡/心衰/肾衰再住院率 17.2% 2.6% 180天心血管死亡 14.3% 0.0% 0.046

Relaxin不同治疗浓度对呼吸困难的影响 PRE-RALAX-AHF初步研究结果 呼吸困难改善程度（mm x h） Relaxin不同治疗浓度对呼吸困难的影响

PRE-RALAX-AHF：随访60天临床结局 生存率（%） Relaxin 10 ugkg/d Relaxin 30 ugkg/d Relaxin 100 ugkg/d Relaxin 250 ugkg/d 安慰剂 Relaxin不同治疗浓度对60天生存率的影响

PRE-RALAX-AHF：安全性 安慰剂 10ug/kg/d 30ug/kg/d 100ug/kg/d 250ug/kg/d 10（16%） 7（18%） 7（17%） 3（8%） 8（16%） 30d天不良事件 45（74%） 32（80%） 25（60%） 24（63%） 25（51%） 第5d天Cr升高≥25% 8（13%） 4（10%） 9（21%） 11（29%） 12（24%） 第5d天Cr升高≥26umol/L 11（19%） 3（18%） 7（19%） 9（27%） 10（23%） 5d/14d天Cr升高≥26umol/L 4（7%） 3（7%） 4（11%） 7（15%） 30d严重不良事件：包括心衰、室颤、非心源性胸痛、高血压、急性呼吸衰竭、肺炎、支气管炎、泌尿系感染、脑血管事件、肾衰、尿潴留 30d不良事件：15-30d的任何不良事件以及低血压、高血钾、低钠等

PRE-RALAX-AHF初步研究结果 有效性：松弛素可改善AHF患者的症状和 体征，改善出院后生存率 安全性：良好，无明显肾损伤， 250ug/kg/d肾损增加，与受体下 调，激活血管扩张负调节有关 最佳有效剂量：30ug/kg/d 可进行更大规模的临床研究

目 录 松弛素RELAXIN简介 PRE-RELAX-AHF 2期临床研究 RELAX-AHF 3期临床研究 RELAX与AHF的后期分析

评价serelaxin（重组人relaxin 2）治疗急性心力衰竭的有效性 RELAX-AHF 研 究 设 计 多中心、随机、双盲、对照试验 评价serelaxin（重组人relaxin 2）治疗急性心力衰竭的有效性 N=1161，起病时间＜16h，符合AHF入选标准：呼吸困难、胸片肺部充血、BNP＞350pg/ml或NT-pro BNP ＞1400pg/ml升高，轻至中度肾功能不全，收缩压＞125 mmHg 安慰剂，n=580 安慰剂, ivgtt 48h Serelaxin，n=581 30ug/kg/d, ivgtt 48h 随访5d，观察一级终点 1.与基线相比，用视觉类比量表评价治疗5天后患者自觉呼吸困难程度的变化 2.治疗6、12、24h后用李克特量表定性评估患者患者自觉呼吸困难程度的变化 Lancet 2013; 381: 29-39，

研 究 设 计 RELAX-AHF 安全性终点：不良及严重不良事件发生率 二级终点：60天存活率 心血管死亡或心衰/肾衰的再住院率 随访14天 安全性终点：不良及严重不良事件发生率 随访60天 二级终点：60天存活率 心血管死亡或心衰/肾衰的再住院率 随访180天 安全性终点：180天死亡率 Lancet 2013; 381: 29-39，

RELAX-AHF：基线资料 RELAX-AHF 安慰剂 relaxin

RELAX-AHF：基线资料 RELAX-AHF 安慰剂 relaxin

视觉类比量表评价患者呼吸困难程度的变化 RELAX-AHF 呼吸困难自基线的变化值（mm） 随访天数 relaxin组（n=581）：曲线下面积 2756 mm×h 安慰剂组（n=580）： 曲线下面积 2308 mm×h P=0.007 呼吸困难自基线的变化值（mm） 随访天数

李克特量表评估患者自觉呼吸困难程度的变化 RELAX-AHF 李克特量表评估患者自觉呼吸困难程度的变化 显著改善 中度改善 轻度改善 无变化 轻度恶化 重度恶化 患者数（%） 安慰剂 relaxin 安慰剂 relaxin 安慰剂 relaxin

RELAX-AHF：第2天心衰症状体征改善率 劳力性呼吸困难 夜间阵发性呼吸困难 水肿 湿罗音 中心静脉压 轻度 患者例数（%） 无 无 无 中度 1个枕头 重度 2个枕头 极重 安慰剂 relaxin 安慰剂 relaxin 安慰剂 relaxin 安慰剂 relaxin 安慰剂 relaxin

RELAX-AHF：其他结果 RELAX-AHF 安慰剂组 serelaxin P值 前5天中重度呼吸困难改善程度 1.9 (2.1) 1.5(1.9) 0.002 前14天心衰恶化 91(15.7%) 66(11.4%) 0.024 静脉利尿剂总量(mg) 213(358) 161(265) 0.006 住院时间天数 10.5(9.6) 9.6(9.1) 0.039 CCU住院天数 3.9(7.0) 3.5(7.1) 0.029

RELAX-AHF：60d心血管死亡及再住院率 心血管死亡或心衰肾衰再入院例数（%） 安慰剂组： 75例（13.0%） relaxin组： 76例（13.2%） P=0.89 随机后的时间（天数）

RELAX-AHF：180天心血管死亡 心血管死亡例数（%） 随机后的时间（天） 安慰剂组： 55例心血管死亡例数（9.6%） relaxin组： 35例心血管死亡例数（6.1%） HR 0.63（0.41-0.96），P=0.028 随机后的时间（天）

RELAX-AHF：180天全因死亡 全因死亡发生率（%） 随机后的时间（天） 安慰剂组： 65例（11.3%） relaxin组： 42例（7.3%） HR 0.63（0.43-0.93），P=0.02 全因死亡发生率（%） 随机后的时间（天）

RALAX-AHF研究结论 Treatment of acute heart failure with serelaxin was associated with dyspnoea relief and improvement in other clinical outcomes, but had no effect on readmission to hospital. Serelaxin treatment was well tolerated and safe, supported by the reduced 180-day mortality. Serelaxin可改善AHF患者呼吸困难症状和体征，改善其它临床终点，包括减少心衰恶化、减少利尿剂用量、缩短住院天数等，但不降低AHF再住院率 安全性：耐受性和安全性良好，降低180天死亡率

研究局限性 局限性：样本量不够大、随访时间不够长、厂家参与以及全因死亡或心血管死亡并非事先设定的效益终点 争论：松弛素能改善AHF患者呼吸困难，但真能降低死亡率吗？

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Serelaxin治疗急性心衰过程中对反映心脏、肾脏、肝脏损伤的生物标记物的影响

RELAX治疗 & 180天生存曲线 生存率（%） 随机后的时间（天） 安慰剂 Serelaxin组 安慰剂 Serelaxin组 安慰剂

反映脏器功能的化验指标 & 180天死亡风险 横坐标：随访天数；纵坐标：累计风险 心衰恶化 累计风险 累计风险 累计风险 累计风险 累计风险 升高 升高 升高 累计风险 累计风险 累计风险 心衰恶化 升高 降低 无心衰恶化 心衰恶化 累计风险 累计风险 累计风险 横坐标：随访天数；纵坐标：累计风险

Serelaxin治疗对心脏损伤指标：TNT的影响 与基线比较的变化值 Hs-TNT 随机后的时间（天）

Serelaxin对肾脏损伤指标：血清光抑素的影响 与基线比较的变化值 血清光抑素Cyt-C 随机后的时间（天）

Serelaxin对充血指标：NT-pro-BNP的影响 与基线比较的变化值 随机后的时间（天）

Serelaxin治疗对其它肝/肾指标的影响 尿酸 肌苷 尿素氮 谷草转氨酶 谷丙转氨酶 白蛋白

早期应用Serelaxin 治疗急性心衰，可降低患者180天死亡率，且可能与治疗初期患者器官损伤更小，充血症状缓解更快有关 结 论 Early administration of serelaxin was associated with a reduction of 180-day mortality, and this occurred with fewer signs of organ damage and more rapid relief of congestion during the first days after admission. (J Am Coll Cardiol 2013;61:196–206) 早期应用Serelaxin 治疗急性心衰，可降低患者180天死亡率，且可能与治疗初期患者器官损伤更小，充血症状缓解更快有关

No time to relax in acute heart failure 问题与争论 研究仅针对特定人群 呼吸困难的评估难以定量、客观 死亡率降低更多反映安全性，而非长期有效性，研究证明死亡率的效力不够 治疗后体重下降不明显与再住院率增加有关 迄今为止，尚无研究证明在未降低心衰再住院率的情况下能够降低死亡率 No time to relax in acute heart failure

呼吸困难评估难以定量客观，故研究设定两种评定方法，达到任何一个终点即为有效 尽管死亡率下降37%，但因为并非预先设定终点，因此降低死亡率的效力强度不够 体重下降不明显与该药引起液体重新分布，而非体重丢失有关 死亡率下降可能与药物预防和延缓脏器损伤有关 需要更大规模更高质量的前瞻性的随机临床实验进行评估

总 结 RELAXIN是一种天然肽类激素 可明显改善AHF患者呼吸困难症状和体征 减少心衰恶化、减少利尿剂用量 缩短住院天数等 总 结 RELAXIN是一种天然肽类激素 可明显改善AHF患者呼吸困难症状和体征 减少心衰恶化、减少利尿剂用量 缩短住院天数等 改善AHF患者治疗初期的脏器功能 安全性好，可降低AHF患者180天的生存率 是急性心衰患者治疗的新希望

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