院内血糖的管理历程 ——从重要性到策略性 浙江省中医院内分泌科 倪海祥

目 录 一般住院患者的血糖管理 院内高血糖的患病率及血糖控制现状 高血糖与住院不良结局有关 院内血糖管理的策略 院内高血糖治疗

院内血糖升高的分类 院内相关高血糖 已知糖尿病 新诊断糖尿病 已知糖尿病：住院前已被诊断为糖尿病并接受降糖治疗 新诊断糖尿病：住院期间血糖升高符合糖尿病诊断标准并在出院后进一步确诊 院内相关高血糖：住院期间血糖升高但在出院后恢复正常 院内血糖升高主要分为三类： 一、已知糖尿病，即住院前已被诊断为糖尿病并接受降糖治疗； 二、新诊断糖尿病，指住院期间血糖升高符合糖尿病诊断标准并在出院后进一步确诊； 三、院内相关高血糖，指住院期间血糖升高但在出院后恢复正常。 已知糖尿病 新诊断糖尿病 Dungan KM, et al. Lancet 2009;373:1798–1807 ADA 2010

住院患者中糖尿病患者的比例高 住院患者中糖尿病患者比例 美国 12-25%1 中国 15.1%2 内科和外科住院患者中，38%的患者FBG≥ 7.0mmol/L或随机血糖≥11.1mmol/L3 其中，67%已知糖尿病病史，33%未诊为糖尿病 糖尿病在住院患者中普遍存在，研究显示在美国，住院患者中糖尿病的患病率约为12%-25%，中国为15.1%。 在内科和外科住院患者中，38%的患者FBG≥ 7.0mmol/L或随机血糖≥11.1mmol/L，其中，67%已知有糖尿病病史，33%未诊为糖尿病。 Boord JB, et al. Journal of Hospital Medicine 2009;4(1):35–44 广东省糖尿病防治中心. 中华医学杂志 2006.86(12):815-818 Umpierrez GE, et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:978–982

冠心病患者常合并高血糖 中国心脏调查2 (n=3,513) 欧洲心脏调查1 (n=3,444) 23% 25% 33% 44% 77%冠心病患者合并高血糖 欧洲心脏调查1 (n=3,444) 75%冠心病患者合并高血糖 已知糖尿病 新诊断糖尿病 (FPG 检测) 血糖正常 糖尿病前期 新诊断糖尿病 (OGTT) 33% 3% 23% 24% 17% 44% 10% 21% 25% 心血管疾病患者普遍合并糖代谢异常。 欧洲心脏调查入组4961例冠心病患者 ，除近1/3 （n=1,524）已诊断糖尿病的患者外，其余患者中只有1,920例接受OGTT检测糖代谢状况。因此，一共有3444例（1524+1920）患者的血糖状况结果。结果显示，3,444 例冠心病患者中有75％存在糖代谢异常。 中国心脏调查入选3,513 例符合冠心病诊断的住院患者，入组时，1153例（33%）患者既往已经诊断为糖尿病，97例（3%）因为空腹血糖高（>7.0mmol/L）被新诊断为糖尿病患者，其余2263例患者均接受OGTT检测。结果显示3513例患者中77％的冠心病患者存在糖代谢异常。 Bartnik M, et al. Eur Heart J 2004;25:1880–90 Hu DY, et al. Eur Heart J 2006;27:2573–9

住院患者血糖控制状况不佳 美国24个州、37家医院、1718例患者院内血糖控制情况 患者比例 连续两天血糖≥10mmol/L 这是一项回顾性、大样本研究，调查了2004年7月至9月期间37家医院的1718例住院患者，入选者符合以下至少一项标准：24小时内2次连续血糖>180mg/dl，或住院期间接受胰岛素治疗。 研究表明，住院患者血糖控制状况不佳，连续两天血糖≥10mmol/L的患者比例约为50%，连续三天血糖≥10mmol/L的患者比例约为18%。 Boord JB, et al. Journal of Hospital Medicine 2009;4(1):35–44

院内血糖控制的障碍 ——对糖尿病患者的调查 问题发生的次数 105名心胸外科ICU糖尿病患者 累积比例 一项对心胸外科住院糖尿病患者的调查显示了患者认为控制高血糖的障碍。 在此观察性研究中，对2006年9月至2007年1月期间心胸外科ICU糖尿病患者进行问卷调查。血糖>160 mg/dL时开始干预，包括与处方医生讨论、给出治疗建议等。每次干预都由糖尿病护士回顾，并确定与血糖控制不良相关的潜在的障碍。 结果显示，105名患者中，6名表现出良好的血糖控制（其中75%血糖为80-160 mg/dL），不需要干预。其余99名需要干预。研究确定了阻碍充分血糖控制的30个因素，最常见的是忽视住院患者血糖控制，其次是治疗不充分，其中害怕发生低血糖及胰岛素使用经验不足是治疗不充分的常见原因。 Objective: To identify barriers that prevent appropriate control of hyperglycemia in a university teaching hospital and to document their frequency in patients hospitalized for cardiothoracic surgery. Methods: In this observational study, our inpatient diabetes team identified barriers to adequate glycemic control for diabetic patients in the cardiothoracic surgical intensive care unit between September 1, 2006, and January 3, 2007. Data were collected through chart review and patient and staff interviews. Blood glucose concentrations greater than 160 mg/dL prompted intervention, which involved speaking to the prescribing practitioner and making a treatment recommendation. Each intervention was reviewed by the diabetes nurses using the critical incident technique. The nurses determined which underlying barriers were responsible for the lack of glycemic control and had necessitated the intervention. Results: Of 105 patients, 6 (5.7%) demonstrated good glucose control (75% of their blood glucose measurements were 80-160 mg/dL) and did not require intervention, and 99 (94.3%) required intervention. Diabetes nurses intervened 202 times; each patient averaged 2.04 interventions during their hospital stay. Nurses coded 398 barriers to the 202 interventions; each intervention had between 1 and 5 barriers coded as the underlying reason(s) for the intervention. Thirty barriers to adequate glycemic control were identified. Eight barriers represented 74% of the barriers encountered. Therapeutic reluctance was the most common followed by inappropriate titration of medication, lack of basal insulin, lack of weekend staff trained in diabetes management, use of a sliding scale, inappropriate medications being prescribed, knowledge deicit of the weekend staff, and outpatient diabetes medications not being restarted. Conclusions: We identified the most frequent barriers to adequate glycemic control in this group of patients and suggest how limited resources should be focused to improve glycemic control. Barrier incidence should be determined in other populations of diabetic patients. 心胸外科ICU糖尿病患者认为血糖控制的障碍： 最常见：Therapeutic reluctance（忽视住院患者血糖控制） 其次：Titration of medication（治疗不充分），害怕发生低血糖及胰岛素使用经验不足是常见原因 Giangola J, et al. Endocr Pract 2008;14:813–819

院内血糖控制的障碍 ——对52名住院医生的问卷调查 Top 5 most frequently 调查对象来自： 内科44% 普外科25% 家庭医学科17% 其他（如泌尿科、神经科）14% 对住院医生（调查对象分别有44%的内科医生、25%普外科医生、17%家庭医学科医生、14%泌尿科或神经科医生等）的问卷调查显示，阻碍院内血糖控制的最常见的5个因素分别是 对最佳胰岛素类型或治疗方案的认识不足 患者病程长短的不可预测性 低血糖的风险 不知道如何调整胰岛素 患者饮食和进餐时间的灵活性 Cook CB, et al. Endocr Pract 2007;13(2):117–125

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血糖水平和住院结局的关系 高血糖是多种疾病的危险因素 危重患者死亡率 心肌梗死 中风 手术并发症（感染，伤口愈合延迟） 高血糖是多种疾病的危险因素，如危重患者死亡率、心肌梗死、中风、手术并发症（感染，伤口愈合延迟）。

合并高血糖时患者住院时间显著延长 内外科住院患者 n=1886 * 住院患者住院时间（天） 9.0 4.5 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 伴发高血糖 血糖正常 住院患者住院时间（天） *P＜0.01 与血糖正常的住院患者相比，伴发高血糖的患者住院结局更差。 本研究目的是确定院内高血糖的患病率及住院患者合并高血糖（无论是否有糖尿病病史）的生存率、住院结局。研究回顾了1998年7月至10月期间乔治亚Baptist医学中心2030名内科及外科的住院患者，其中1886名患者纳入分析。新发生的高血糖定义为入院或住院期间FPG≥126 mg/dl（7 mmol/L），或2次及以上随机血糖≥200 mg/dl（11.1 mmol/L）。住院时，38%的患者伴发高血糖，其中26%已知糖尿病病史，12%无糖尿病病史。 结果显示，与血糖正常的住院患者相比，住院期间新发高血糖的患者的住院时间更长，分别为9.0天和4.5天（P < 0.01）。 Admission hyperglycemia has been associatedwith increased hospital mortality in critically ill patients; however, it is not known whether hyperglycemia in patients admitted to general hospital wards is associated with poor outcome. The aim of this study was to determine the prevalence of in-hospital hyperglycemia and determine the survival and functional outcome of patients with hyperglycemia with and without a history of diabetes. We reviewed the medical records of 2030 consecutive adult patients admitted to Georgia Baptist Medical Center, a community teaching hospital in downtown Atlanta, GA, from July 1, 1998, to October 20, 1998. New hyperglycemia was defined as an admission or in-hospital fasting glucose level of 126 mg/dl (7 mmol/liter) or more or a random blood glucose level of 200 mg/dl (11.1 mmol/liter) or more on 2 or more determinations. Hyperglycemia was present in 38% of patients admitted to the hospital, of whom 26% had a known history of diabetes, and 12% had no history of diabetes before the admission. Newly discovered hyperglycemia was associated with higher in-hospital mortality rate (16%) compared with those patients with a prior history of diabetes (3%) and subjects with normoglycemia (1.7%; both P < 0.01). In addition, new hyperglycemic patients had a longer length of hospital stay, a higher admission rate to an intensive care unit, and were less likely to be discharged to home, frequently requiring transfer to a transitional care unit or nursing home facility. Our results indicate that in-hospital hyperglycemia is a common finding and represents an important marker of poor clinical outcome and mortality in patients with and without a history of diabetes. Patients with newly diagnosed hyperglycemia had a significantly higher mortality rate and a lower functional outcome than patients with a known history of diabetes or normoglycemia. Umpierrez GE, et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:978–982

合并高血糖时住院患者死亡率显著增加 内外科住院患者 n=1886 高血糖 血糖正常 死亡率（%） 死亡率（%） 死亡率（%） 非ICU患者 *P＜0.01 死亡率（%） 死亡率（%） 死亡率（%） 该研究还提示，1886例住院患者中，高血糖是患者（无论有无糖尿病病史）预后较差及高死亡率的重要指标。 所有住院患者中，高血糖的患者死亡率为16%，正常者的死亡率为1.7%；在非ICU患者中，高血糖的患者死亡率为10%，正常者的死亡率为0.8% ；在ICU患者中，新发生高血糖的患者死亡率为31%，正常者的死亡率为10% 。高血糖患者的死亡率均显著高于血糖正常的患者，P＜0.01。 非ICU患者 全部患者 ICU患者 Umpierrez GE, et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:978–982

高血糖增加重症患者的院内死亡率 内外科ICU患者 n=259040 死亡率（%） 与血糖70-110mg/dl比，血糖升高显著增加死亡率p<0.0001 死亡率（%） 高血糖增加重症患者的院内死亡率。 上图回顾性大样本研究分析了259,040例内外科ICU中不同疾病严重程度的患者，其伴发高血糖与死亡率之间的关系。结果显示，高血糖与ICU患者死亡率增高相关，并独立于病情严重程度。随着平均血糖水平的增高，死亡风险相应增加，P<0.0001。 平均血糖（mg/dl） Falciglia M, et al. Crit Care Med 2009;37(12):3001–3009

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外科危重患者强化胰岛素治疗的意义 ——比利时Leuven研究1 重症手术患者的强化胰岛素治疗 前瞻性、随机和对照研究 常规组：血糖>215mg/dL（11.9mmol/L）开始胰岛素治疗 强化组：血糖>110mg/dL（6.1mmol/L）即开始胰岛素治疗 研究对象：外科监护病房的1548例病人 设计： 人数 血糖控制目标 强化治疗组 765 80～110mg／dl（ 4.4-6.1mmol/L ） 常规治疗组 783 180～200mg／dl（10-11.1mmol/L） 2001年《新英格兰医学杂志》发表了比利时Van Den Berghe等关于对外科ICU危重病人应用强化胰岛素治疗进行严格血糖控制的策略。 该前瞻性、随机、对照研究将外科监护病房的1548例病人随机分为两组，强化胰岛素治疗组(血糖>110mg/dl即开始胰岛素治疗，并将血糖控制在80~110mg/dl)和常规治疗组(血糖>215mg/dl开始胰岛素治疗，并将血糖控制在180~200mg/dl)。 van den Berghe G, et al. N Engl J Med. 2001;345:1359–1367

外科危重患者强化胰岛素治疗： 显著降低并发症发生率 强化治疗组：98.7%患者应用胰岛素，最终空腹血糖5.7±1.1mmol/L 常规治疗组：39.2%患者应用胰岛素，最终空腹血糖8.5±1.8mmol/L 败血症 透析 多发性神经病变 输血 46% P=0.003 41% P=0.007 44% P<0.001 50% -60 -50 -40 -30 -20 -10 N = 1,548 强化治疗组较常规治疗组降低比例 (%) 结果显示，强化胰岛素治疗可防止器官衰竭、严重感染，降低多发性神经病变的发生率。 强化胰岛素治疗较常规治疗显著降低外科危重病人败血症、多发性神经病变等并发症的发生率，分别为46%和44%。此外，强化治疗组接受透析和输血的患者比例也较常规治疗组更低，分别降低41%和50%。 van den Berghe G, et al. N Engl J Med. 2001;345:1359–1367

外科危重患者强化胰岛素治疗： 显著减少住院天数和死亡率 需要在ICU住院2周以上的患者减少39％ 常规治疗组 P=0.01 强化治疗组 10.9% P<0.04 15.7% ＊＊P=0.01 8.0% 7.2% 11.4% 死亡率（%） 在ICU中持续住院14天以上的患者比例（%） 4.6% 强化胰岛素治疗（目标: 80-110 mg/dl (4.4-6.1 mmol/l)能减少ICU患者住院时间，常规治疗组在ICU中住院大于14天的患者为15.7%（123例），强化治疗组为11.4%（87例），较前者降低39%，p=0.01。 ICU及住院期间死亡率比较结果显示，强化治疗组ICU患者死亡率及整体住院期间死亡率均低于常规治疗组，且差异有统计学意义。提示强化治疗组患者获益更多。 ICU期间 整体住院期间 van den Berghe G, et al. N Engl J Med. 2001;345:1359–1367

Leuven-1研究结论 外科危重患者强化胰岛素治疗可以 显著降低外科监护病房中死亡率 减少住院死亡率 减少并发症发生率 减少ICU住院天数 Leuven-1研究提示，强化胰岛素治疗能将血糖维持在不超过110 mg/dl的水平，可显著降低外科监护病房中死亡率、住院死亡率和并发症发生率，减少ICU住院天数。 van den Berghe G, et al. N Engl J Med. 2001;345:1359–1367

胰岛素强化血糖控制改善内科危重症预后 ——比利时Leuven研究2 方法： 研究对象：内科监护病房（ICU）的1200例病人 常规组：血糖>215mg/dL（11.9mmol/L）开始胰岛素治疗 强化组：血糖>110mg/dL（6.1mmol/L）即开始胰岛素治疗 设计： 人数 血糖控制目标 强化治疗组 595 80～110mg／dl（ 4.4-6.1mmol/L ） 常规治疗组 605 180～200mg／dl（10-11.1mmol/L） 结果： 缩短患者机械通气时间（P=0.03） 减少急性肾损伤（P=0.04） 缩短ICU住院时间（P=0.04） 提早出院（P=0.05） 降低ICU住院＞3天者住院期间死亡率（52.5%对43%，P=0.009） 在随后的比利时Leuven-2研究中，研究者纳入内科ICU中的1200例患者，采用了同样的研究方案，结果显示，与常规治疗组相比，强化胰岛素治疗可降低并发症发生率，包括缩短机械通气的时间和ICU住院时间，减少急性肾损伤。在ICU中至少住院3天的767例亚组患者中，与常规治疗相比，强化治疗可降低住院期间的死亡率(43.0％对52.5％，P＝0.009)。 van den Berghe G, et al. N Engl J Med 2006;354:449-61.

NICE-SUGAR研究：不同的发现 6104例ICU患者 37%外科ICU患者；63%内科ICU患者 强化治疗（IIT） 如BG> 6mmol/L则应用胰岛素 目标：4.5-6.0mmol/L 传统治疗（CIT） 如BG>10mmol/L 应用胰岛素 目标：8-10mmol/L 然而，2009年3月发表在《新英格兰医学》杂志上的NICE-SUGAR研究，对Leuven研究的结果提出质疑。 这项试验共入选了6104名内科ICU或外科ICU的危重患者，随机分为强化降糖组（n=3054)和常规降糖组（n=3050）。强化降糖组血糖控制在4.5～6.0mmol/L，常规降糖组血糖控制在 8~10.0mmol/L。 在胰岛素的应用和血糖控制目标值方面，强化血糖控制组患者应用胰岛素比例更高 (97.2% vs. 69.0%, p < 0.001)，强化血糖控制组平均血糖值更低 (6.4 ± 1.0 mmol/L vs. 8.3 ± 1.3 mmol/L, p < 0.001) 97.2%应用胰岛素 BG= 6.4mmol/L 69%应用胰岛素 BG= 8mmol/L NICE-SUGAR Study Investigators. N Engl J Med. 2009;360:1283–1297

NICE-SUGAR研究：强化组90天死亡率增加 强化控糖组90天死亡率增加 (27.5% vs. 24.9%） 时间（天） 强化血糖控制组 传统血糖控制组 P=0.03 生存率 显示，90天的死亡率，强化降糖组显著高于常规降糖组(27.5% vs. 24.9%）。此结果对ICU危重患者血糖控制策略具有重大影响。 NICE-SUGAR Study Investigators. N Engl J Med. 2009;360:1283–1297

强化血糖控制增加低血糖发生率 胰岛素强化治疗低血糖发生率明显增加 低血糖发生率 强化组 常规组 比利时Leuven研究1 5.2% 0.7% 外科ICU 5.2% 0.7% 比利时Leuven研究2 内科ICU 18.7% 3.1% NICE-SUGAR研究 内科ICU、外科ICU 6.8% 0.5% 本研究中，强化血糖控制组发生严重低血糖的患者比例较常规组明显升高 (强化6.8% vs.常规0.5%，p < 0.001)。同样，比利时Leuven研究1和Leuven研究2中，强化治疗组的低血糖发生率均高于常规治疗组。 van den Berghe G, et al. N Engl J Med. 2001;345:1359–1367. van den Berghe G, et al. N Engl J Med 2006;354:449-61. NICE-SUGAR Study Investigators. N Engl J Med. 2009;360:1283–1297.

VADT研究： 低血糖是预测心血管死亡首要因素 风险比（可信限） P值 低血糖 4.042(1.449,11.276) 0.01 HbA1c 1.213(1.038,1.417) 0.02 HDL 0.699(0.536,0.910) 0.01 年龄 2.090(1.518,2.877) <0.01 统计预测CV死亡的危险因素，主要是低血糖、糖化血红蛋白、HDL 、年龄、既往的心血管病史，以低血糖排在首位。由此可见，胰岛素强化治疗使低血糖发生率明显增加，提示降糖治疗时要关注低血糖风险。 VADT（退伍军人糖尿病研究）VADT研究是在美国进行的一项前瞻性、双组、随机临床试验，目的是比较强化血糖控制（HbA1c目标值<7%）与标准血糖控制（HbA1c目标值为8%~9%）对复合心血管事件终点（心肌梗死、卒中、新发充血性心力衰竭或原有心力衰竭的加重、因缺血性坏疽截肢的、创伤性冠状动脉介入或外周血管疾病、心血管原因死亡）的影响。共有n=1791例平均年龄60岁的2型糖尿病（T2DM）患者参加此项研究，经过5~7.5年随访后，于2008年5月31日正式结束试验。 试验结果显示：两组患者在主要终点上未达到统计学差异（HR=0.868,P=0.12），但与常规治疗组相比，强化治疗组在除心血管死亡的其它终点上都有减少的趋势。  该研究所选患者的平均病程长达12年，80%患者有高血压，50%有血脂紊乱，40%的患者受试前发生过心血管事件，包括心脏病，卒中，冠状动脉或下肢血管分流术等。 近期在EASD年会上VADT的最终结果已经揭晓，强化及标准组心血管收益并没有统计学差异。但研究分析了影响心血管死亡的危险因素，这些因素包括心血管病史、年龄、HDL、HbA1c、低血糖。这之中以低血糖排在首位，其次就是心血管病史。 3.116(1.744,5.567) <0.01 既往事件 2 4 6 8 10 12 Duckworth WC et al. ADA June 2008,OP.

AACE/ADA 2009年共识：不可忽视危重病人和非ICU病人的血糖控制 在对多种情况的住院病人进行的大量研究基础上，对高血糖不加以控制很明显与不良预后有关 尽管在较大数量的接受强化胰岛素治疗（BG目标为80~110mg/dl[4.4~6.1mmol/L]）的患者中观察到严重低血糖事件，但这种风险很可能通过放宽控制目标、改进和标准化治疗方案和医生的谨慎执行而降至最低 较之未控制的高血糖，对病人预后主要的有益作用或许源于比80~110mg/dl更高的强化降糖目标 2009年美国内分泌医师协会和美国糖尿病学会（AACE/ADA）联合发表了住院患者的血糖控制共识，表明了他们目前处理这些患者的意见：   在对多种情况的住院病人进行的大量研究基础上，对高血糖不加以控制很明显与不良预后有关。 尽管在较大数量的接受强化胰岛素治疗（BG目标为80~110mg/dl[4.4~6.1mmol/L]）的患者中观察到严重低血糖事件，但这种风险很可能通过放宽控制目标、改进和标准化治疗方案和医生的谨慎执行而降至最低。 较之未控制的高血糖，对病人预后主要的有益作用或许源于比80~110mg/dl更高的强化降糖目标。 Moghissi ES, et al. Diabetes Care. 2009;32(6):1119–1131

ADA 2010、AACE/ADA2009 控制院内高血糖的临床推荐/目标 血糖控制目标尚需个体化 密切监测血糖，尽量减少低血糖 基础——餐时胰岛素皮下注射治疗为非危重患者的首选 静脉胰岛素治疗为危重患者的首选 大部分患者不适合使用口服降糖药 危重患者 7.8-10mmol/L 外科重症监护患者 6.1-7.8mmol/L 2010年ADA指南和2009年AACE/ADA共识建议控制院内高血糖的临床推荐/目标： 危重患者血糖控制在7.8-10mmol/L；非危重患者：餐前血糖<7.8mmol/L，随机血糖<10mmol/L；外科重症监护患者血糖控制在6.1-7.8mmol/L。 此外，血糖控制目标尚需个体化，并密切监测血糖，尽量减少低血糖。 对于危重患者，首选静脉胰岛素治疗；对于非危重患者，基础-餐时胰岛素皮下注射治疗为首选。大部分患者不适合使用口服降糖药。 非危重患者 餐前<7.8mmol/L 随机<10mmol/L ADA. Diabetes Care 2010;33(suppl 1):s11-s61 Moghissi ES, et al. Diabetes Care. 2009;32(6):1119–1131

8-12mmol/L，特殊情况可放宽至13.9mmol/L 住院高血糖患者的血糖控制目标 2013年发布的《中国成人住院患者高血糖管理目标专家共识》强调住院患者血糖管理需遵循个体化原则，共识将住院患者的血糖控制目标分为三个层次：一般控制、宽松控制和严格控制，其相应的控制水平如下： 血糖控制目标等级 空腹血糖(FBG)或 餐前血糖(PMBG) 餐后2h血糖(2hPBG)或 不能进食时任意时点血糖水平 严格控制 4.4-6.0mmol/L 6-8mmol/L 一般控制 8-10mmol/L 宽松控制 8-12mmol/L，特殊情况可放宽至13.9mmol/L 2013年发布的《中国成人住院患者高血糖管理目标专家共识》强调住院患者血糖管理需遵循个体化原则，共识将住院患者的血糖控制目标分为三个层次：一般控制、宽松控制和严格控制， 一般控制适用于心脑血管病高危人群、糖皮质激素治疗和接受器官移植手术的糖尿病患者 宽松控制适用于低血糖高危人群、已患心脑血管病的患者、肝肾功能不全者、老年人、预期寿命<5年(如癌症等)、精神或智力障碍、重症监护病房(ICU）和普通大中小手术患者 严格的血糖控制适用于新诊断、非老年、无并发症及伴发疾病、降糖治疗无低血糖和体重增加(超重及肥胖患者)的患者，以更好地控制血糖，预防或延缓并发症。 严格的血糖控制适用于新诊断、非老年、无并发症及伴发疾病、降糖治疗无低血糖和体重增加(超重及肥胖患者)的患者，以更好地控制血糖，预防或延缓并发症。 中华内分泌代谢杂志. 2013;29(3):189-95 26

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Wesorick D, et al. J Hosp Med. 2008;3(Suppl 5):17-28 住院患者的胰岛素治疗 住院患者 饮食成分和饮食量变化极大， 饮食时间不固定 由于进食状况和其他治疗情况不断变化，住院患者的降糖治疗方案需要更为灵活 生理性胰岛素治疗方案是更好的选择 需要灵活方便的给药 围手术期 由于进食状况和其他治疗情况不断变化，住院患者的降糖治疗方案需要更为灵活，生理性胰岛素治疗方案是更好的选择。 ICU Wesorick D, et al. J Hosp Med. 2008;3(Suppl 5):17-28

糖尿病患者的胰岛素分泌缺陷 胰 岛 素 分 泌 速 率(pmol/min) 健康对照 2型糖尿病患者 时 间 餐时胰岛素 基础胰岛素 500 400 300 基础胰岛素 200 正常人的胰岛素分泌分为基础胰岛素和餐时胰岛素两部分，大约各占50%。正常的生理性餐时胰岛素的特点是在进餐后迅速出现胰岛素分泌高峰，以降低进餐后升高的血糖，之后在血糖下降后能够迅速的回落到基础水平。正常的生理性基础胰岛素的特点是24小时作用平稳，无明显的作用高峰，能够维持进餐以外的24小时血糖在正常水平。而糖尿病患者的餐时胰岛素分泌高峰后延、峰值低，不能够控制餐后血糖，基础胰岛素的分泌水平下降。从而导致高血糖。 100 6am 10am 2pm 6pm 10pm 2am 6am 时 间 Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1996; 334: 777-783.

餐时+基础胰岛素进行胰岛素强化治疗 ——最生理的胰岛素治疗方案 餐时胰岛素可以以任意比例与基础胰岛素联合，为患者提供更生理的个体化治疗 餐时-基础胰岛素治疗方案是最生理的胰岛素治疗方案，其中餐时胰岛素可以以任意比例与基础胰岛素联合，为患者提供更生理的个体化治疗。 Best practice &research clinical gastroenterogy 2002;3(16):475－492

基础餐时方案： 更加符合生理胰岛素分泌 2012 ADA/EASD共同声明指出，胰岛素的使用原则是尽可能地模拟生理模式3 速效胰岛素 2012 ADA/EASD共同声明指出，胰岛素的使用原则是尽可能地模拟生理模式3 基础胰岛素 胰岛素(μunit/mL) 早餐 午餐 晚餐 睡前 生理胰岛素分泌 预混胰岛素特点决定了其更容易引发低血糖 2012 ADA/EASD共同声明指出，胰岛素的使用原则是尽可能地模拟生理模式，基础餐时方案中的基础胰岛素符合生理基础胰岛素分泌，3次餐时胰岛素符合生理餐时胰岛素分泌，从而整体上更符合生理胰岛素分泌。预混胰岛素比例固定，灵活性差，无法模拟生理分泌，容易导致餐间低血糖和夜间低血糖 预混胰岛素 夜间低血糖 胰岛素(μunit/mL) 餐间低血糖 早餐 午餐 晚餐 睡前 Leahy JL et al. Insulin Therapy 2002: 87-112. Jeffrey S et al. J Am Osteopath Assoc. 2009;109(1):26-36. Inzucchi SE et al. Diabetologia. 2012;55(6):1577-96 31

权威指南推荐住院患者采取基础餐时强化治疗 2012年ENDO《非急诊住院患 者高血糖管理指南》建议基础 强化胰岛素皮下注射治疗方案 是多数非危重糖尿病住院患者 的首选方案 2012年ENDO《非急诊住院患者高血糖管理指南》建议基础强化胰岛素皮下注 射治疗方案是多数非危重糖尿病住院患者的首选方案 中华医学会糖尿病分会. 中国2型糖尿病防治指南 2010 ADA/EASD. Diabetes Care.2012;35(6):1364-1379 32

基础餐时方案： 更加符合生理胰岛素分泌 2012 ADA/EASD共同声明指出，胰岛素的使用原则是尽可能地模拟生理模式3 速效胰岛素 2012 ADA/EASD共同声明指出，胰岛素的使用原则是尽可能地模拟生理模式3 基础胰岛素 胰岛素(μunit/mL) 早餐 午餐 晚餐 睡前 生理胰岛素分泌 预混胰岛素特点决定了其更容易引发低血糖 2012 ADA/EASD共同声明指出，胰岛素的使用原则是尽可能地模拟生理模式，基础餐时方案中的基础胰岛素符合生理基础胰岛素分泌，3次餐时胰岛素符合生理餐时胰岛素分泌，从而整体上更符合生理胰岛素分泌。预混胰岛素比例固定，灵活性差，无法模拟生理分泌，容易导致餐间低血糖和夜间低血糖 预混胰岛素 夜间低血糖 胰岛素(μunit/mL) 餐间低血糖 早餐 午餐 晚餐 睡前 Leahy JL et al. Insulin Therapy 2002: 87-112. Jeffrey S et al. J Am Osteopath Assoc. 2009;109(1):26-36. Inzucchi SE et al. Diabetologia. 2012;55(6):1577-96 33

替代治疗的方法 四次注射 R R R (三餐前） NPH 睡前 目前临床上常使用的方案， 符合大部分替代治疗 不足：基础胰岛素缺乏者 (NPH14-16H)

人胰岛素分类 短效(餐时) 如:诺和灵® R 、优泌林R，甘舒霖R 中效(基础) 如:诺和灵® N、优泌林N，甘舒霖N 预混(餐时+基础) 如:诺和灵® 30R、诺和灵® 50R、优泌林70/30、甘舒霖30R,50R NPH：不是新的胰岛素种类，它是短效胰岛素中加入鱼精蛋白后形成， 诺和灵30R=30％诺和灵R＋70％诺和灵N（NPH） 35

胰岛素替代治疗的注意点 基础设定： 替代治疗要求： NPH:起效时间3小时，达峰时间6－8小时，持续时间14－16小时。 睡前 Ⓗ 对FBG最好；故NPH 一次/日,不能全部覆盖NPH,10Pm Ⓗ 基础,空白区2Pm --晚餐前 因此NPH一般两次注射/日： 8Am ±10Pm 长效胰岛素，能覆盖24小时较好！ 基础量设置过小：餐前血糖下降不满意，造成餐前R用量过大

替代治疗方案 胰岛素泵治疗 采用连续皮下胰岛素输注方式 符合生理需要 适用于胰岛素敏感，容易发生低血糖的患者 多用于1型糖尿病患者 费用昂贵

胰岛素类似物弥补了人胰岛素制剂的不足 更好地模拟生理性胰岛素分泌 餐时胰岛素 门冬胰岛素（诺和锐®） 赖脯胰岛素（优泌乐 ） 基础胰岛素 甘精胰岛素（来得时 ） 地特胰岛素（诺和平® ） 预混胰岛素 门冬胰岛素30（诺和锐® 30） 赖脯胰岛素25/75（优泌乐 25/75）

符合生理并且简单的治疗方案: 首先控制基础高血糖,然后针对由进餐引起的高血糖 符合生理并且简单的治疗方案: 首先控制基础高血糖,然后针对由进餐引起的高血糖 mg/dL mg/dL 400 400 首先用基础胰岛素（来得时） 控制基础高血糖 300 300 进餐相关的高血糖 200 200 基础高血糖 100 100 正常血糖 正常血糖 关键点：1.基础高血糖对A1C具有显著贡献，空腹血糖正常化是个体化治疗的前提 2.基础治疗策略：首先控制基础高血糖（空腹血糖）使之正常化，由进餐引起的高血糖也会随之下降，“水落船低”简便有效地促进A1C达标。 解说词：综上，每位糖尿病患者的血糖谱虽然不同，但一致的是基础高血糖对A1C具有显著贡献，尤其在OAD控制不佳的患者中，基础高血糖对A1C的贡献超过3/4，所以说空腹血糖正常化是个体化治疗的前提；这就是基础治疗策略的由来：首先控制基础高血糖（空腹血糖）使之正常化，这时升高的餐后血糖也会随之下降，这就是“水落船低”的过程，简便有效地促进A1C达标。 0600 1000 1400 1800 2200 0200 0600 0600 1000 1400 1800 2200 0200 0600 B L D B L D 一天中的时间 一天中的时间 Adapted from Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239. 39

基础血糖和餐后血糖：流行与经典的变奏 基础血糖是全天血糖的基础 基础血糖成因简单，易于控制 餐后血糖是在基础血糖之上的增高，成因复杂 近年学术界热衷于探讨餐后血糖与心血管并发症的关系，并尚无临床干预的确切证据 Lavernia F. Diabetes Technol Ther. 2011 Jun;13 Suppl 1:S85-92.

NPH的吸收变异性导致GIR的不稳定 中效人胰岛素葡萄糖钳夹试验 葡萄糖输注率mg/(kg.min) 理想的胰岛素应该是在单一剂量下重复性好，GIR曲线相近。这是通过葡萄糖钳夹实验证实的同一患者，四次葡萄糖钳夹实验得出的葡萄糖输注率，可以看出，相同的中效胰岛素剂量，0.4u/kg/d，每天的输注速率都不同，变异性很大。导致了临床上剂量的难以调节，低血糖发生率高。

长效胰岛素类似物 甘精胰岛素（Glargine）（来得时） 地特胰岛素（Detemir）（诺和平）

基础胰岛素起始和调整方法 空腹血糖目标 4.4-6.0 mmol/L，60岁以上且合并心血管者控制到小于7.0 mmol/L 起始剂量为 0.2U/(kg·d) 通常每3～5天调整1次 根据2，4，6方案调整血糖水平* 2005 IDF Global Guideline for Type 2 Diabetes 2010《中国2型糖尿病防治指南》 *中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范

来得时胰岛素剂量优化的2－4－6方案 （0.2单位/公斤体重起始） 该方案源自众多循证研究 根据个体情况，60岁以下患者空腹血糖控制在4.4～6.0mmol/L；60岁以上又合并有心血管疾病＜7.0 mmol/L。基础胰岛素的起始剂量可为0.2单位/公斤体重，根据最近的空腹血糖水平每3-5天调整一次基础胰岛素剂量 基础胰岛素 剂量调整 +6 +4 +2 -2 IU/天 关键信息：1. 在临床实践中，需要根据患者的具体情况，个体化地制定空腹血糖控制目标。 2. 中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范推荐的基础胰岛素剂量调整方案规定,根据个体情况，60岁以下患者空腹血糖控制在4.4～6.0mmol/L，基础胰岛素的起始剂量可为0.2单位/公斤体重，根据患者最近的空腹血糖水平每3-5天调整一次基础胰岛素剂量。 3. LANMET, Treat-to-target, LAPTOP,INITIATE, AT-LANTUS等研究表明，2型糖尿病患者采用来得时联用二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类等口服药的治疗方案时，可以选择5.6mmol/L的空腹血糖控制目标，通过调整剂量，降低空腹血糖实现A1C达标。 解说词：来得时可0.2单位/公斤体重起始, 使用简单方便的剂量调整方案，通过降低空腹血糖实现A1C达标。 在临床实践中，需要根据患者的具体情况，个体化地制定空腹血糖控制目标。最近中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范推荐的基础胰岛素剂量调整方案规定，根据个体情况，60岁以下患者空腹血糖控制在4.4～6.0mmol/L，60岁以上又合并有心血管疾病＜7.0 mmol/L。基础胰岛素的起始剂量可为0.2单位/公斤体重，根据患者最近的空腹血糖水平每3-5天调整一次基础胰岛素剂量。患者空腹血糖水平在6.1-7.8mmol/L时，基础胰岛素剂量增加2个单位；空腹血糖水平7.9-10.0，剂量增加4个单位；大于10.0mmol/L时剂量增加6个单位。一旦患者空腹血糖水平低于4.4mmol/L，基础胰岛素剂量减少2个单位。 同时，众多临床研究证实,使用来得时的患者可安心地达到空腹目标5.6mmol/L。LANMET, Treat-to-target, LAPTOP,INITIATE, AT-LANTUS等研究表明，2型糖尿病患者采用来得时联用二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类等口服药的治疗方案时，可以选择5.6mmol/L的空腹血糖控制目标，通过调整剂量，降低空腹血糖实现A1C达标。 FPG 10 7.8 6.0 4.4 ( mmol/L) 5.6 mmol/L Rosenstock J ,et al, Diabetes. 2001;50(2):A520 Diabetes Care. 2005;28(2):254-9 LAPTOP 中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范 44

经过循证医学证据验证剂量调整方案： “ 1-2-3”阶梯式剂量调整 经过循证医学证据验证剂量调整方案： “ 1-2-3”阶梯式剂量调整 LANMET研究采用的剂量调整方案 首先锁定空腹血糖 目标：FBG<100mg/dl (5.6mmol/l) 如果连续3天FBG>100mg/dl, 剂量增加 2U ＋ 2 U 3天 ＋ 2 U 剂量(U/天) 3天 ＋ 2 U 3天 ＋ 2 U 3天 ＋ 2 U 3天 起始剂量 *如果连续3天FBG>180mg/dl, 剂量增加 4U 时间 . Yki-Järvinen H, et al. Diabetologia. 2006 Mar;49(3):442-451 

Treat-to-target研究显示：血糖控制随 来得时胰岛素剂量调整而逐步改善 FPG目标值: 100mg/dL ( 5.6 mmol/L) FPG mg/dl HbA1C % 治疗期间来得时平均剂量与FPG、A1C水平的相关性 45 IU 118 mg/dL FPG 6.9 % 胰岛素剂量：起始 10 IU 终点剂量： 0.48±0.01 IU/kg/d Rosenstock J ,et al, Diabetes. 2001;50(2):A520

积极调整剂量－ 中国注册研究：LEAD研究剂量调整方案(123方案) 胰岛素起始剂量0.15IU／kg体重 根据空腹血糖进行剂量调整，治疗目标为FBG≤120mg/dL 如果没有达标，每3天增加剂量2IU 治疗期间来得时胰岛素平均剂量与FPG水平的相关性 终点剂量：32.5 IU/d (平均终点体重：65.5 kg) * IU 0.5IU/kg A1C较基线降低 FPG(mmol/L) 来得时日剂量(IU) 1.4% * * * * * * * 中国、24周、随机、开放、NPH平行对照和多中心临床研究。将122例磺脲类药物单用或与其他口服降糖药联合应用而血糖控制不佳（FBG >120 mg/dl，HbA1c 7.5%～10.5%）的2型糖尿病患者随机分入甘精胰岛素组(来得时 ＋亚莫利）和NPH组（NPH+亚莫利）治疗，随访11次共24周 吕朝晖等，中华内分泌代谢杂志2009, 25(6):617-621

FPG目标(mg/dl)/(mmol/L) 积极调整至足量，促进A1C达标 国内外临床研究一致提示，根据FPG正常化目标，积极调整>0.4 IU/kg 临床研究 FPG目标(mg/dl)/(mmol/L) 剂量调整方案 终点来得时®剂量 (IU/kg)/(IU/d) A1C下降幅度 Treat-to-Target1 ≤100 10U起始，2,4,6,8方案 0.48+0.01 -1.65% LAPTOP 2 10U起始， 2,4,6,8方案 28.2+15.2 -1.64% LEAD3 <120mg/dl 10U起始，每3天增加2 IU 32.1+17.6 -0.99% 中国研究4 <6mmol/L A1C≤8%者，起始=原预混总量 x 0.8 x 0.7 A1C>8%者，起始=原预混总量 x 0.8 每3天增加2 IU 0.58+0.29 -0.8% LANMET5 72-100 10U/20U起始*， 123方案 0.69+0.05 -2.36% 如何确定来得时的合理剂量呢？一方面，可以以空腹血糖达标为依据，通过推荐的调整方案来优化来得时剂量；另一方面，也可以参照我们已有的循证证据。在近几年发布的主要临床研究中(包括国内和国外)，来得时的剂量基本上在0.4-0.7IU/kg范围内，即来得时推荐的使用剂量。 *LANMET： 原双胍类治疗者10U起始；原磺脲类＋双胍类治疗者20U起始 1-Diabetes care 2003 (26) 3080 Treat-to-target 2-Diabetes Care. 2005;28(2):254-9 LAPTOP 3- Diabetes Res Clin Pract 2007; 76:111-118 LEAD 4-中华医学杂志2007年11月27日第87卷第44期 5-Diabetologia 2006(49) 442-51 LANMET 48

基于基础胰岛素的阶梯性强化治疗可持续血糖控制 +3针餐时速效胰岛素 基础胰岛素 +2针速效胰岛素(在血糖波动最大的两餐前) 基础胰岛素 +1针速效胰岛素(在血糖波动最大的一餐前) 基础胰岛素 1次/天 (剂量优化) 口服单药 或 联合治疗 饮食与运动 A1C 未达标 A1C未达标, 空腹血糖达标， 餐后血糖＞8.8mmol/L(＞160mg/dL) 时间 Raccah D, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2007 May;23(4):257-64.

基础胰岛素治疗方案：可在原方案基础上灵活追加餐时胰岛素，真正实现个体化治疗 预混（1针） 预混（3针） 预混（2针） 基础胰岛素方案 预混胰岛素方案 基础起始 基础追加（1针） 基础餐时 OAD 治疗失败 β-细胞功能的进展性衰退 基础起始 基础追加（1针） 基础追加（2针） 预混胰岛素由于比例固定无法实现真正个体化的治疗

基础胰岛素治疗方案： 符合个体化的阶梯治疗原则 基础餐时 基础+3针餐时胰岛素 FPG达标 A1C不达标 基础追加 在主餐前加用餐时胰岛素 FPG不达标 A1C不达标 基础起始 加基础胰岛素并调整剂量 口服药单药和联合治疗 生活方式改变 β-细胞功能的进展性衰退 Leahy JL.Endocrinol Metab Clin North Am. 2012 Mar;41(1):119-44. Raccah D. Diabetes Obes Metab. 2008 Jul;10 Suppl 2:76-82.

2012 ADA/ EASD共识：经起始基础治疗策略控糖未能达标时应在原方案基础上添加餐时胰岛素注射 非胰岛素方案 注射 次数 1 3+ 2 低 中 高 方案 复杂性 基础胰岛素单药 (常规与口服药联用) 预混胰岛素 2次/日 基础胰岛素 +1剂 (餐时给药) 速效胰岛素注射 基础胰岛素 +≥2剂 (餐时给药) 速效胰岛素注射 灵活性 更好 更差 Inzucchi SE, et al. Diabetologia. 2012 Jun;55(6):1577-96.

基础餐时强化治疗的起始剂量推荐 用量举例：一位体重70kg的2型糖尿病患者每日胰岛素总剂量为： 0.5 U/Kg×70kg=35U，其中基础胰岛素16U，餐时胰岛素16U，3针餐时胰 岛素用量均为5U 基础餐时强化治疗的起始剂量推荐：起始胰岛素总量一般为0.5U/(kg.d) ，可根据BMI与血糖高低适当增加或减少。其中基础胰岛素剂量占到总胰岛素剂量的一半，餐时胰岛素剂量占总胰岛素剂量一半，然后餐时胰岛素再根据早中晚三餐将餐时胰岛素剂量平均分配。 用量举例：一位体重70kg的2型糖尿病患者每日胰岛素总剂量为： 0.5 U/(Kg.d)×70kg=35U/d，其中基础胰岛素16U，餐时胰岛素为16U，其中3针 餐时胰 岛素用量均为5U AACE. Endocr Pract 2013, 19(2):327-336 UmpierrezGE,etal.Diabetes Care.2007;30(9):2181-6 53

小 结 住院患者常见高血糖 严重高血糖增加死亡率和并发症风险 住院患者要在控制高血糖的同时避免低血糖，血糖目标应个体化 小 结 住院患者常见高血糖 严重高血糖增加死亡率和并发症风险 住院患者要在控制高血糖的同时避免低血糖，血糖目标应个体化 速效胰岛素类似物和长效胰岛素类似物治疗住院患者具有更多优势 基础血糖是全天血糖的背景，餐后血糖是在基础血糖之上进一步增高；控制基础血糖，餐后血糖也可随之下降，从而更好地控制全天血糖（水落船低） 低血糖发生风险低 灵活方便 减少心血管发生风险 减少血糖波动 促进病情恢复 实践--起始来得时胰岛素需积极调整剂量,确保疗效 推荐0.2IU/kg起始 ;维持剂量0.4-0.5IU/kg 低血糖风险小，可兼顾疗效与安全 综上述，住院患者常伴高血糖。严重高血糖增加死亡率和并发症风险，需要积极控制，但住院患者在控制高血糖的同时要避免低血糖，血糖目标应个体化。 速效胰岛素类似物诺和锐®治疗住院患者具有更多优势： 更好的控制餐后血糖 低血糖发生风险低 灵活方便 减少心血管发生风险 减少血糖波动 促进病情恢复

谢谢！