第七章 多基因遗传病 Polygenic disease

第一节 多基因遗传 一、质量性状与数量性状 质量性状（qualitative trait） aa AA或Aa 垂体性侏儒和正常人的身高 第一节 多基因遗传 一、质量性状与数量性状 质量性状（qualitative trait） 130 cm 165 cm aa AA或Aa 垂体性侏儒和正常人的身高

第一节 多基因遗传 一、质量性状与数量性状 质量性状（qualitative trait） aa Aa AA 第一节 多基因遗传 一、质量性状与数量性状 质量性状（qualitative trait） 0~5% 45~50% 100% aa Aa AA PKU患者、携带者和正常人PAH的活性

第一节 多基因遗传 一、质量性状与数量性状 质量性状（qualitative trait） 第一节 多基因遗传 一、质量性状与数量性状 质量性状（qualitative trait） 相对性状之间差别显著，常表现为有或无的变异，中间没有过渡类型， 变异在一个群体中的分布是不连续的，这样的性状称为质量性状（qualitative character）。 遗传基础是一对等位基因。

第一节 多基因遗传 一、质量性状与数量性状 质量性状（qualitative trait） 数量性状（quantitative trait） 第一节 多基因遗传 一、质量性状与数量性状 质量性状（qualitative trait） 数量性状（quantitative trait） 130 140 150 160 170 180 190 200 身高(cm) 80 70 60 50 40 30 20 10 变异数

数 量 性 状

第一节 多基因遗传 一、质量性状与数量性状 数量性状（quantitative trait） 第一节 多基因遗传 一、质量性状与数量性状 数量性状（quantitative trait） 某一性状的不同变异个体之间只有量的差别，而无质的不同，其变异在群体中的分布是连续的，这类性状称为数量性状（quantitative character）。如人的身高、体重、血压、智力、肤色等。

第一节 多基因遗传 一、质量性状与数量性状 二、多基因假说

二、多基因假说 ① 数量性状的遗传基础也是基因，但不是一对基因，而是两对以上的基因； ②这些基因彼此之间没有显隐性之分，是共显性的； ③多个基因中的单个基因对表型的作用是微小的，称为微效基因（minor gene），但多个微效基因的作用累加起来，可形成明显的表型效应，这一现象称为基因的加性效应（additive effect），故微效基因也称加性基因（additive gene）； ④这些微效基因遵循孟德尔遗传定律； ⑤表型效应除受多对微效基因的作用影响外，环境因素也起作用。

第一节 多基因遗传 一、质量性状与数量性状 二、多基因假说 三、多基因遗传的特点

多基因遗传的特点 亲代 极高个体 极矮个体 AABB A’A’B’B’ 子1代 中等身高 AA’BB’ 子2代 AB AB’ A’B 亲代 极高个体 极矮个体 AABB A’A’B’B’ 子1代 中等身高 AA’BB’ 子2代 AB AB’ A’B A’B’ AABB AABB’ AA’BB AA’BB’ AAB’B’ AA’B’B’ A’A’BB A’A’BB’ A’A’B’B’

多基因遗传的特点 AA’BB’ AABB’ A’A’BB’ AA’BB AAB’B’ AA’B’B’ AABB A’A’BB

P AABBCC A’A’B’B’C’C’ F1 AA’BB’CC’ F2 Total 0’ 1’ 2’ 3’ 4’ 5’ 6’   ABC A’BC AB’C ABC’ A’B’C AB’C’ A’BC’ A’B’C’ AABBCC AA’BBCC AABB’CC AABBCC’ AA’BB’CC AABB’CC’ AA’BBCC’ AA’BB’CC’ A’A’BBCC A’A’BB’CC A’A’BBCC’ A’A’BB’CC’ AAB’B’CC AA’B’B’CC AAB’B’CC’ AA’B’B’CC’ AABBC’C’ AABB’C’C’ AA’BBC’C’ AA’BB’C’C’ A’A’B’B’CC A’A’B’B’CC’ AAB’B’C’C’ AA’B’B’C’C’ A’A’BBC’C’ A’A’BB’C’C’ A’A’B’B’C’C’ Total 0’ 1’ 2’ 3’ 4’ 5’ 6’ 1 6 15 20 15 6 1

多基因遗传的特点 20 15 6 1 0’ 1’ 2’ 3’ 4’ 5’ 6’ 高 矮

多基因遗传的特点 两个极端变异(纯种)的个体杂交 两个中间类型的子1代个体之间杂交 子一代随机杂交的群体 20 15 6 1 高 矮 0’ 1’ 2’ 3’ 4’ 5’ 6’ 高 矮

第二节 多基因遗传病

第二节 多基因遗传病 一、易患性和阈值 易感性(susceptibility) ：多基因遗传病中由遗传基础决定的一个个体患病的风险称为易感性。 易患性(liability) ：多基因遗传病中一个个体在遗传基础和环境因素共同作用下患某种多基因遗传病的风险称易患性。

第二节 多基因遗传病 一、易患性和阈值 易患性与阈值假说 阈值（threshold）：使个体发病的易患性限度称阈值。 正常人 第二节 多基因遗传病 一、易患性和阈值 易患性与阈值假说 阈值（threshold）：使个体发病的易患性限度称阈值。 阈值(threshold) 低 高 易患性 60 50 40 30 20 10 变异数 平均值 使） 正常人 患者

μ σ 68.28 % 95.46 % 99.74 %

第二节 多基因遗传病 一、易患性和阈值 二、遗传率 第二节 多基因遗传病 一、易患性和阈值 二、遗传率 多基因病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率(heritability)，又称为遗传度。一般用百分率(%)来表示。

疾病名称 群体发病率（%） 先证者一级亲属发病率（%） 遗传率（%） 哮喘 4.0 20 80 精神分裂症 1.0 16 原发性高血压 4～8 20～30 62 消化性溃疡 8 37 强直性脊椎炎 0.2 7（男性先证者） 70 2（女性先证者） Ⅰ型糖尿病 2～5 75 Ⅱ型糖尿病 2～3 10～15 35 冠心病 2.5 7 65 先天性幽门狭窄 0.3 2（男性先证者） 10（女性先证者） 先天性髋关节脱位 0.07 4 先天性畸形足 0.1 3 68 先天性巨结肠 0.02 8（女性先证者） 无脑畸形 0.5 2 60 脊柱裂 蜃裂±腭裂 0.17 76 腭裂 0.04

第二节 多基因遗传病 一、易患性和阈值 二、遗传率 三、多基因遗传病的遗传特点 发病有家族聚集现象。 发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。

表7－2 某些多基因遗传病（畸形）患者不同级别亲属的发病风险 表7－2　某些多基因遗传病（畸形）患者不同级别亲属的发病风险 　疾病名称　　　 群体发病率 患者亲属的发病风险 单卵双生　 一级亲属　 二级亲属　 三级亲属 　唇裂±腭裂　　　　 0.001　　　×400　　　 ×40　　 　×7　　　　×3 　足内翻　　　　　　 0.001　　　×300　　　 ×25　　 　×5　　　　×2 　先天性髋关节脱位　 0.002 ×200 ×25 ×3 ×2 　先天性幽门狭窄　　 0.005 ×80 ×10 ×5 ×1.5

第二节 多基因遗传病 一、易患性和阈值 二、遗传率 三、多基因遗传病的遗传特点 发病有家族聚集现象。 发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。 第二节 多基因遗传病 一、易患性和阈值 二、遗传率 三、多基因遗传病的遗传特点 发病有家族聚集现象。 发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。 群体发病率存在种族（民族）差异。

表7－3 某些多基因遗传病（畸形）的种族差异 疾病名称 发病率 中国 美国 先天性髋关节脱位 0.015 0.007 表7－3　某些多基因遗传病（畸形）的种族差异 　疾病名称　　　 发病率 中国 美国 　先天性髋关节脱位　　　　 0.015 0.007 　　　 　先天性畸形足　　　　 　 0.008 0.015 　无脑儿 0.005 0.002 脊柱裂 0.003 0.0025 　唇裂±腭裂 　 0.0017 0.001

第二节 多基因遗传病 一、易患性和阈值 二、遗传率 三、多基因遗传病的遗传特点 发病有家族聚集现象。 发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。 第二节 多基因遗传病 一、易患性和阈值 二、遗传率 三、多基因遗传病的遗传特点 发病有家族聚集现象。 发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。 群体发病率存在种族（民族）差异。 近亲婚配对发病率的影响不如单基因病大。

第二节 多基因遗传病 一、易患性和阈值 二、遗传率 三、多基因遗传病的遗传特点 四、多基因遗传病再发风险的估计

多基因遗传病再发风险的估计 （一）遗传率和群体发病率 当多基因病的群体发病率为0.1%～1%，遗传率为70％～80％时。可用Edward公式估计发病风险，即f ＝ P ，f 为患者一级亲属发病率，P 为群体发病率。

多基因遗传病再发风险的估计 （一）遗传率和群体发病率 若群体发病率和遗传率不在此范围内，需查表计算。 斜线为遗传率。 0.1 0.2 0.4 0.6 0.8 1 2 4 6 8 10 一般群体发病率(%) 40 20 10 8 6 4 2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 患者一级亲属发病率(%) 100 90 80 70 60 50 30 （一）遗传率和群体发病率 若群体发病率和遗传率不在此范围内，需查表计算。 斜线为遗传率。

多基因遗传病再发风险的估计 （一）遗传率和群体发病率 （二）家庭中已患病人数 一般来说，一个家庭中已患病人数越多，该病的再发风险就越大。

表7-4 根据家庭中患病人数估计多基因遗传病再发风险(%) 表7-4　根据家庭中患病人数估计多基因遗传病再发风险(%) 双亲患病数 1 2 群 体 遗传率 患病同胞数 发病率 (％) 100 7 14 11 24 34 63 65 67 1.0 80 6 8 18 28 41 47 52 50 4 9 15 21 26 0.1 5 16 62 64 3 10 23 60 61

多基因遗传病再发风险的估计 （一）遗传率和群体发病率 （二）家庭中已患病人数 （三）病情严重程度 多基因遗传病的基因累加效应还表现在病情严重程度上。所生患儿的病情越重，其同胞的发病风险就越高。

病情严重程度

病情严重程度

多基因遗传病再发风险的估计 （一）遗传率和群体发病率 （二）家庭中已患病人数 （三）病情严重程度 （四）群体发病率的性别差异

Carter效应 当某种多基因遗传病的群体发病率存在性别差异时，说明不同性别的阈值是不同的。群体发病率低的性别阈值高，该性别患者子女发病风险也高；与此相反，群体发病率高的性别阈值低，该性别患者子女发病风险也就低，这称为Carter效应 。

Carter 效应 阈值 ♂ ♀ 先天性幽门狭窄

先天性幽门狭窄 0.29% 0.81% 1.28% 6.67% 11.48% 22.95% n=149 2/694 6/745 1/78 4/60 7/62 14/61 Female 0.57% 0.47% 2.16% 2.55% 6.42% n=281 3/1043 6/1061 1/213 5/231 7/274 19/296 Male cousin Daughters Sons Nephew Niece

先天性髋关节脱位

先天性髋关节脱位

Carter 效应 阈值 ♀ ♂ 先天性髋关节脱位

第三节 多基因遗传病的研究 方法和策略 易感主基因 第三节 多基因遗传病的研究 方法和策略 易感主基因 一方面是收集家系资料，用统计学方法进行分类分析、优势对数计分法连锁分析、患病同胞对分析、群体关联分析等来证实主基因的存在 另一方面，用候选基因检测法或用遗传标记来 定位易感主基因并用定位克隆法来鉴定这些易 感主基因。

第三节 多基因遗传病的研究 方法和策略 一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法 （一）优势对数计分法（Lod法） 第三节 多基因遗传病的研究 方法和策略 一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法 （一）优势对数计分法（Lod法） Lod法是根据遗传标记与致病基因的连锁，分析其可能发生在家系中的重组体，计算二者距离。一般说来，Lod分值＞1，支持连锁；Lod分值＞3，肯定连锁；Lod分值＜－2，否定连锁。 优势对数计分法在多基因病易感主基因定位研究中的作用非常有限。

一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法 （一）优势对数计分法（Lod法） （二）受累同胞对分析法 受累同胞对分析法是通过受累同胞标记座位的基因分布来检验标记等位基因与疾病易感基因的分离是否独立，从而推断两者是否存在连锁的一种统计方法。 特点：无需知道遗传病的遗传方式，即可对同胞对中某一遗传标记易感基因做出连锁关系的判断。这一特点使其尤其适用于多基因遗传病的连锁分析，是目前多基因病的理想分析法。

表7－5 受累同胞对分析提示的Ⅰ型糖尿病易感基因 表7－5　受累同胞对分析提示的Ⅰ型糖尿病易感基因 基因座位 定位 最高lod值 相对风险 易感性（%） IDDM1 6q21 7.3 3.1 42 IDDM2 11p15 2.1 1.3 40 IDDM3 15q26 ? ? ? IDDM4 11q13 3.4 1.3 ? IDDM5 6q24-q27 2.0 ? ?

一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法 （一）优势对数计分法（Lod法） （二）受累同胞对分析法 （三）关联分析 关联：是指伴随着某种疾病或某种性状的出现，某一特定等位基因或某一性状出现的频率较高，同时排除连锁。 疾病和遗传标记的关联是通过比较特定的标记等位基因频率在一系列患者和无病对照者之间的差异而发现的。关联分析在多基因病的研究中应用很广泛。

一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法 （一）优势对数计分法（Lod法） （二）受累同胞对分析法 （三）关联分析 （四）动物模型 通过动物模型的分析，可找出与人类相近的病理生理变化的遗传基础。 目前常用的动物模型主要有小鼠。

第三节 多基因遗传病的研究 方法和策略 （一）候选基因策略 （二）全基因组扫描策略 一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法 第三节 多基因遗传病的研究 方法和策略 一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法 二、多基因遗传病易感基因定位 策略 （一）候选基因策略 （二）全基因组扫描策略

候选基因策略 1、确定待研究的候选基因。 候选基因的选择可以采用关联分析、动物模型研究中发现的有关基因等。 2、将候选基因座位的DNA遗传标记与疾病进行连锁分析，确定该候选基因座位是否与疾病连锁。 3、筛查该候选基因的各种突变体。 4、基因多态性与疾病的关联研究。 比较突变体基因型在患病人群与正常人群之间的频率分布。若频率分布差别具有统计学意义，那么该基因突变体就可能是疾病相关基因。

候选基因策略 优点：候选基因法针对性强、方法较简单。 缺点： ①假若某一相关基因的功能尚未被认识，它就不可能被选为候选基因； ②即使某一候选基因与疾病间有连锁关系，由于这是统计学上的结果，不能排除其他相关基因在该候选基因座位附近的可能性； ③候选基因法带有盲目性。

全基因组扫描策略 全基因组扫描策略认为：①有表型就可以肯定在基因组中有它的基因；②有基因则在基因组中必有其位置(位点)；③该位点与基因组中的另一位点(如多态性的遗传标志)之间必有某种联系，相距远则重组率高，近则重组率低或不重组，进而可用遗传连锁分析的方法得到二者之间的遗传距离并将其定位。 方法：在全基因组范围内利用已分离到的遗传标志进行连锁分析、基因定位。 全基因组扫描利于多基因病的基因定位；但具有工作量大、费用昂贵等问题。

第三节 多基因遗传病的研究 方法和策略 一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法 二、多基因遗传病易感基因定位 策略 第三节 多基因遗传病的研究 方法和策略 一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法 二、多基因遗传病易感基因定位 策略 三、几种多基因病的研究现状

原发性高血压 上海瑞金医院、上海市高血压研究所 中国人高血压遗传资源库 首次在中国汉族人中将原发性高血压易感基因定位在2p14-2p23区域内

原发性高血压相关基因 1、血管紧张素原（AGT）基因 2、血管紧张素转化酶（ACE）基因 3、β2-肾上腺能受体基因 5、α-内收蛋白基因（ADD1） 6、G-蛋白β3-亚单位（GNβ3）

支气管哮喘 支气管哮喘，简称哮喘。是一种以气道阻塞、气道炎症和气道高反应性为特征的慢性炎症性疾病，具有明显的遗传倾向，呈家族聚集性。 哮喘发生的易感主基因： 1、细胞因子基因簇 2、人类白细胞抗原基因多态性 3、膜受体基因多态性

精神疾病 现有研究提示，6号、8号和22号染色体区域可能蕴藏精神分裂症的易感基因位点，而5－HT2a、DRD3、NOTCH4、COMT、DISCI、DISCII等基因被认为是热点候选基因； 6号、16号、18号、21号、22号和 X染色体可能蕴藏双向情感障碍的易感基因位点，而 SERT基因被认为是热点候选基因； 1号、10号和19号染色体可能蕴藏迟发性阿尔兹海默病易感基因位点，而A2M、ACE和APOE基因被认为是热点候选基因。

冠心病 MEF2A基因的一种突变导致了冠心病和心肌梗塞的发生。

糖尿病 分型 Ⅰ型糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病，IDDM） Ⅱ型糖尿病（非胰岛素依赖性，NIDDM）

Ⅰ型糖尿病 易感基因十分复杂，并与HLA基因复合体密切相关。 研究表明，单元型HLA-A1、C1、B56、DR4、DQ8有非常高的绝对危险性,而近50%的遗传危险性可归于HLA-Ⅱ类基因（DR、DQ、DP）。 HLA-DQ B1链57位为非天门冬氨酸（为天门冬氨酸时是保护基因）、HLA-DQ A1链为52位精氨酸时易感Ⅰ型糖尿病。

Ⅰ型糖尿病 第二代IDDM易感基因有： IDDM 2（11p15） IDDM3（15q26） IDDM8（6q27） IDDM11（14q24.3-q31） IDDM12（2q33上的CTLA4） IDDM13（2q34） GCK3（葡萄糖激酶3，7p）

Ⅱ型糖尿病 相关基因有：胰岛素基因、胰岛素受体基因、胰岛β细胞葡萄糖转运蛋白2基因、糖原合成酶基因、胰高血糖素受体基因、磺脲受体基因等。 罗敏教授等率先将中国人Ⅱ型糖尿病易感基因定位在9号染色体的9p21区域。

本章节重点 1、多基因病易患性变异的分布与阈值概念。 2、多基因病的特征和复发风险的估计。

复习思考题及作业 1、易感性、易患性、阈值、遗传率、多基因遗传病、Carter效应 2、多基因假说的内容。 3、多基因遗传病的发病风险的估计要考虑哪些方面的问题？

[下次课预习要点] 第八章 染色病