第三章 药 物 化 学 Medicinal Chemistry

第一节 药物化学的 基本定义、研究内容和任务 第一节 药物化学的 基本定义、研究内容和任务

一、药物 药物——具有治疗、诊断、预防、调节生理机能的物质。 化学药物——已知确切结构的单一化合物。

药物的分类 分类方法很多 --来源：天然药物、合成药物； --化学成分：无机化学药物、有机化学药物； --国家药品管理分类： 化学药、生物药、中药； --用途：预防药、治疗药、诊断药； --对象：人药、兽药、农药；

--给药途径：口服药、注射药、外用药； --作用部位：中枢神经系统药物、消化系统药物、心血管系统等； --药理作用：抗溃疡药物（组胺H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂、胃泌素受体抑制剂）、降血脂药物（HMG-CoA还原酶抑制剂）、抗抑郁药（去甲肾上腺素重摄取抑制剂、5-HT重摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂）等

按药理作用分类 Example: 抗精神病药物、心血管药物、抗溃疡药物、抗肿瘤药物…… 镇痛药—阿片类镇痛药 —非甾类抗炎药和解热镇痛药 morphine aspirin 抗精神病药物、心血管药物、抗溃疡药物、抗肿瘤药物……

按化学结构分类 磺胺类 青霉素类 卡因类、普利类、他丁类、替丁类……

按靶点分类 乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI） 钙通道阻滞剂 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） 受体 ……

基本药物来源

二、药物化学Medicinal chemistry 是一门用现代科学方法和手段来研究化学药物的化学结构、理化性质、合成工艺、构效关系、体内代谢以及寻找新药的途径和方法的综合性应用基础学科，并通过研究化合物与生物体相互作用的物理化学过程，从分子水平上解析药物作用机理和作用方式。

Pharmaceutical chemistry 是对已知药理作用并在临床应用的药物的合成、提取分离、结构鉴定、质量控制以及化学结构改造的研究。它要解决的主要问题是如何得到一个安全有效的药物，侧重于现有药物的制备。

Medicinal chemistry 着重研究化学药物的化学结构与性质同机体相互作用的关系，即结构——活性关系（也称构效关系），从分子水平上解析药物作用机理和作用方式。解决的问题是怎样发现一个安全有效的药物，以及为什么是个好药。

三、药物化学的主要研究任务 1) 为有效利用现有化学药物提供理论基础 理化性质—确保药物的质量、选择剂型和储存条件 构效关系—配伍禁忌、合理用药、新药研发 药物的代谢过程和代谢产物确定、药物作用机理的了解—制剂剂型的制备、药物结构修饰 如： 地西泮 奥沙西泮

如： 青霉素 不溶于水 常制成钠、钾盐 水溶液在室温下易分解 常用粉针剂 如： 氨茶碱 茶碱和乙二胺成盐，溶于水，注射剂

2)生产工艺、方法 研究药物合成路线及工艺条件 提高产品的质量和产量，降低成本--中心 化学制药工艺学

如： 1946年，30步合成路线，加工575kg胆汁酸，得到938mg可的松，$1200万/kg； 氢化可的松现报价约$320/ kg； 2万头母猪的卵巢得到20mg黄体酮； 以薯芋皂苷为原料进行半合成生产甾体药物，孕酮的价格降低到原来的1%

3)探索开发新药的途径和方法 Lead compound SYNTHESIS SAR CADD 先导化合物 结构修饰 相应的衍生物 构效关系 定量构效关系 三维定量构效关系 相应的衍生物 结构修饰 理想药物 Lead compound SYNTHESIS SAR CADD

先导化合物Lead compound：是指具有特定生理活性的化合物，通过对其构效关系研究、结构修饰，以期获得预期药理作用的药物。 发现先导化合物的途径 从天然资源得到 现有药物作为先导(临床毒副作用、药物代谢产物、老药新用) 活性内源性物质作为先导（以生物化学或药理学为基础） 通过组合化学和高通量筛选得到

从天然资源得到先导 如： 1981-2002年间上市的877种小分子新化学实体药物中，来源于天然产物的占6l％。其中6％直接来源于天然产物，27％为天然产物的衍生物，5％来源于天然产物药效团的合成物，23％是根据天然产物结构进行模拟设计的合成物。 石杉碱甲Huperzine A－－从中草药蛇足石杉(Hoperzia serrata)中提取，高效、高选择性的中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂。

蛇足石杉(Hoperzia serrata)

鬼臼毒素podophyllotoxin

鬼臼 Podophyllum peltatum

紫杉醇 Taxol

红豆杉 Taxus brevifolia

如：青蒿素是我国学者在1971年自黄花蒿中分离出的倍半萜类化合物，具有强效抗疟作用。 青蒿素 蒿甲醚

现有药物作为先导 如： 异丙嗪 氯丙嗪

如：通过药物代谢研究得到先导物 保泰松 羟布宗（羟基保泰松） 乙酰苯胺 非那西丁 对乙酰氨基酚

如： 1、脂肪烃换成吸电子基如Ar等，以减小N上的电子云密度，降低氮芥的反应性。 2、氨基酸氮芥增加肿瘤部位的亲和性。 氮芥

如：老药新用—阿司匹林

构效关系SAR：根据同类药物的结构变化，讨论其活性变化的有无或趋势。

定量构效关系(QSAR)quantitative structure-activity relationship:是将化合物的结构信息、理化参数与生物活性进行分析计算，建立合理的数学模型，研究构-效之间的量变规律，为药物设计、指导先导化合物结构改造提供理论依据。 如：

三维定量构效关系：用计算机图形学技术、结合X-线结晶学和定量构效关系，建立三维化学分子结构模型，计算各种分子的特性和分子间的相互作用。

如：氯丙嗪—多巴胺 X衍射结构

喜树碱与“DNA-拓扑酶I”共价复合物结合模型。喜树碱（绿色）堆积于被切开的DNA链上的+1位鸟嘌呤（Gua）与拓扑酶的第722位天冬氨酸(Asn)之间。突变后可以产生喜树碱抗性的残基被标为褐色。

对本科生学习药物化学的基本要求 掌握常用化学药物的制备原理以及合成路线的设计和评价； 熟悉化学药物的结构、理化性质和药理作用关系； 了解新药研究的一般途径和方法。

四、药物化学学科的特点 化学类 生物类 其他 有机化学、无机化学、分析化学、物理化学、量子化学、物理有机化学等； 药理学、毒理学、药物代谢动力学、生化、分子生物学、分子药理学、基因工程等、生理学、病理学； X衍射结晶学、计算化学、计算机图形学、数学、物理等；

第二节 药物化学的起源和发展

一、药物化学的历史回顾 Discovery Development Design 19世纪末—20世纪30年代 20世纪30年代—60年代 20世纪60年代—

发现阶段 19世纪末—20世纪30年代 特征： 1）从动植物体中分离、纯化和测定许多天然产物； 发现阶段 19世纪末—20世纪30年代 特征： 1）从动植物体中分离、纯化和测定许多天然产物； 2）有机染料和化学中间体治疗某些致病菌引起的感染； 3） Ehrlich—创立化学治疗药抗代谢学说；提出受体理论；构效关系启蒙。

阿片中的吗啡—镇痛药 历程 In 1804 ----extracted from Opium， Sertürner (German) In 1847----molecular formular In 1927----chemical structure In 1952----total synthesis In 1968----absolute configuration

颠茄中的(-)-莨菪碱 S (-)-莨菪碱

金鸡纳树皮中的抗疟药奎宁

古柯树 可卡因

咖啡豆 茶叶

19世纪末20世纪初，提出药效团（pharmacophore）的概念，在此理论的指导下，通过简化改造天然产物的活性结构，发展了作用相似，结构简单的合成药物。 如： 哌替啶 吗啡

如： 普鲁卡因 可卡因 利多卡因

19世纪末，有机合成方法的进步，使染料工业和化学工业兴起，这一时期合成药物成为主要方向 。 水杨酸 阿司匹林 合成抗疟药

化学治疗药 1909年德国细菌学家Ehrlich发现砷凡钠明(Salvisan，606)治疗原虫的感染后提出； 用化学品预防和治疗微生物感染疾病； 肿瘤药物。