美国、亚太和欧洲慢乙肝防治指南
优化慢乙肝治疗策略的展望 用更好的治疗手段以获得停药后疾病持续缓解, 乙肝病毒e抗原(HBeAg)血清转换 乙肝病毒(HBV)DNA检测不到 乙肝病毒表面抗原(HBsAg)血清转换 缩短治疗时间，减少不良反应 降低核苷类似物耐药风险 采用标准方法定量检测病毒抗原 更个体化的治疗乙肝 研究出更合理，更有效的联合治疗方案
各指南的热门话题 AASLD, APASL 及EASL指南热点话题 哪些患者需要治疗? 选择何种药物治疗? 何时能够停止治疗?
美国肝病研究协会（AASLD）慢乙肝指南
哪些患者应该治疗 哪些患者应该治疗，这并不是主要问题，重要的是何时开始治疗： 立刻治疗还是继续监测？ 等到有治疗指征时治疗？ 所有HBV携带者都是潜在需要治疗的患者 现在不需要治疗的患者将来还是有可能需要治疗 -HBV复制状态改变、肝脏炎症活动程度的改变 -可以提供更多、更好的治疗方案
何时开始治疗 如果不治疗可能出现的严重后果 如果治疗可能出现的长期获益 利 益 风 险 -确切疗效 -长期持续应答 不良反应 药物耐药 利 益 -确切疗效 -长期持续应答 风 险 不良反应 药物耐药 患者年龄及费用选择 如果不治疗可能出现的严重后果 如果治疗可能出现的长期获益
AASLD慢乙肝患者治疗指南 HBeAg HBV DNA (IU/mL) ALT (×ULN) 建议 + >20,000 < 2× 观察 如果年龄>40岁，ALT持续高于正常- 2× ULN，或有HCC家族史考虑肝活检；如果有中/重度炎症活动/纤维化应考虑治疗 >2× 观察3-6月，如无自发HBeAg血清转换需要治疗；如果出现黄疸或失代偿立即治疗 - 治疗 2,000-20,000 1- >2× 考虑肝活检；如果有中/重度炎症活动/纤维化应考虑治疗 <2000 <ULN
AASLD肝硬化患者治疗指南 HBeAg HBV DNA(IU/mL) 建议 代偿性 +/- >2000 治疗 <2000 如ALT升高治疗 检测不到 监测 失代偿性 可以检测到 治疗并做肝移植评估 做肝移植评估
何时开始治疗？ 延迟治疗的患者 需要治疗患者 需要立刻治疗的患者 －免疫耐受期的年轻患者 －无活动携带状态患者 －处于免疫耐受状态且年龄＞40岁 －HBV DNA及ALT波动的患者 －有HCC家族史患者 需要立刻治疗的患者 －急性肝衰竭 －失代偿性肝硬化 －慢性肝炎急性进展期 －代偿性肝硬化且HBV DNA ＞2000IU/ml －肝硬化前期，生化学/组织学提示有炎症活动或者纤维化，并持续高HBV DNA
强抗病毒活性：ETV>LdT>TDF>LAM>ADV 1年后0-25%：LAM>LdT>TDF/ETV 选择何种药物治疗？ 治疗 干扰素 核苷酸类似物 用药途径 非口服 口服 抗病毒活性 中等， 有免疫作用 强抗病毒活性：ETV>LdT>TDF>LAM>ADV HBsAg转阴 1年后1-3% 少见，1年后0-1% 耐药突变 无 1年后0-25%：LAM>LdT>TDF/ETV 不良反应 常见 少见， ADV-肾毒性：5年后3% 费用/年（美元） 18000 ～2500-9000
何时停止治疗？ Pegylated干扰素 核苷（酸）类似物 －有限疗程：12月（HBeAg ＋ ＆ HBeAg － ） － HBeAg－ 治疗终点不清，HBsAg转阴后 －代偿性肝硬化 终身； HBsAg转阴后， HBeAg血清转换后 巩固治疗 －失代偿性肝硬化 终身
亚太肝病研究协会（APASL）慢乙肝指南
建议的证据等级 I级 至少1个设计良好的随机对照试验 II级 设计良好的队列或病例对照研究 III级 病例系列，病例报告或有缺陷的临床试验 IV级 受敬重的权威人士根据临床经验，描述性研究或专家委员会报告给出的意见
那些患者应该治疗&何时开始 建议 4 ALT>2x ULN且HBV-DNA >2.0x104 IU/ml (1x105拷贝/ml)HBeAg (+)患者 或 > 2x103 IU/ml (1x104拷贝/ml的HBeAg (–)患者应考虑 治疗 (I) 患者 ALT 进行性升高或ALT>5x ULN可能是病情进展并恶化，随后: • 重型肝炎 或 肝功能失代偿: 尽可能早开始治疗 (II) • 自发 HBeAg 血清转换/清除: 观察3-6 月 (II)
何种药物开始治疗 建议 5 患者可用a干扰素, 聚乙二醇干扰素, 恩替卡韦, 阿德福韦酯, 替比夫定或拉米夫定治疗 (I) 胸腺肽-a 也可应用 (I). 对于可能出现或已有肝功能失代偿的患者推荐用拉米夫定(II). 恩替卡韦及替比夫定在这种情况下同样可以用 (III) *考虑疗程, 成本, 起效速度 及不良反应
治疗终点&何时停止治疗 建议 8 a干扰素: 对 HBeAg (+) 患者治疗 4-6个月而对HBeAg (-) 患者至少治疗1年 (I) 聚乙二醇干扰素: 对 HBeAg (+) 患者至少治疗6个月 (II) 而对 HBeAg (-) 患者至少治疗 12个月(I) 胸腺肽 a1: 6 个月(I) * 治疗后观察6-12个月
治疗终点&何时停止治疗 建议 9 对HBeAg (+) 患者, 当HBeAg 血清转换后，同时相隔至少6个月的2次HBV DNA检测不到时可停止治疗 (II) 对HBeAg (-) 患者, 如果相隔6个月3次HBV-DNA检测不到时可考虑停止治疗 (II)
欧洲肝病研究协会（EASL）慢乙肝指南
哪些患者应该治疗 HBeAg+ 和 HBeAg-患者治疗指征相同 治疗指征依赖于 HBV DNA ALT 肝组织活检
特殊人群 免疫耐受患者 无需治疗 轻度慢乙肝患者 代偿性肝硬化患者且HBV DNA检测不到 治疗 失代偿性肝硬化患者 迫切需要治疗
如何治疗 HBeAg＋或HBeAg－ PEG IFN HBV DNA<7log ALT<3U NAs 恩替卡韦或替诺福韦 或替比夫定 在12周时 ↓HBV DNA<1log 如果在24w或48w HBV DNA仍然+换NAs
治疗终点 1.HBsAg血清转换 2.HBeAg血清转换 3.NAs：HBV DNA检测不到，预防耐药 4.IFN: HBV DNA<10 000copies/mL
EASL指南建议的治疗终点 理想的治疗终点： (HBeAg阳性及HBeAg阴性患者) 持续的HBsAg消失伴/不伴HBsAg血清转换,标志炎症完全缓解,长期预后改善 满意的治疗终点： (HBeAg阳性患者) 持续的HBeAg血清转换, 能改善预后 基本的治疗终点：(HBeAg阳性及HBeAg阴性患者) NRTI治疗维持的HBV DNA 检测不到 或IFN 治疗后持续的HBV DNA检测不到 理想的治疗终点(HBeAg阳性及HBeAg阴性患者): 满意的治疗终点(HBeAg阳性患者): 其次的治疗终点(不能实现HBeAg血清转换的 HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者): EASL Guideline 2009
EASL指南建议治疗疗程 核苷（酸）类似物治疗在获得e抗原血清学转换后，应再延长治疗6到12个月（优先考虑） 聚乙二醇干扰素: HBeAg阳性和阴性患者均为48周 核苷（酸）类似物治疗在获得e抗原血清学转换后，应再延长治疗6到12个月（优先考虑） HBeAg(-)患者、没有获得e抗原血清学转换HBeAg(+)患者、肝硬化患者( 包括已出现e抗原血清转换的肝硬化患者) 应接受长期治疗
HBeAg阳性患者能用 核苷（酸）类似物进行有限治疗 研究表明，核苷（酸）类似物进行治疗时, 在HBV DNA 检测不到的条件下，如果获得HBeAg血清学转换，可以在继续治疗24周到48周后停止治疗 HBeAg血清学转换后，应每隔6个月检测HBsAg EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. In Press
总结（1） 替比夫定对慢性乙型肝炎抗病毒治疗疗效是满意的 HBeAg（＋）患者24周有45%HBVDNA检测不到 HBV复制中间体cccDNA，核苷（酸）类耗尽此复制中间体需14.5年，有难度 现有资料证明替比夫定对HBsAg下降，消失，s抗原血清转换有作用，因而有希望
总结（2） 替比夫定目前资料有两方面 Warsthorn在2009年欧洲肝病年会上报到： 1.对免疫方面有促进作用（武汉，徐州，重庆） 2.对HBsAg下降消失及s抗原血清转换 Warsthorn在2009年欧洲肝病年会上报到： 162例病例，9例s抗原消失（5.6%），其中有s血清转换5例 有三个模式：（1）快速下降,（>1log10IU/ml)有18名，其中 8例3年后s抗原消失 （2）缓慢下降占47%，其中1例3年后消失 （3）波动下降占35% 3年后有91/162病人e抗原消失（占56%）中，同时伴有s抗原消失占9%（其中包括血清转换） K.Wursthorn，et.al,KINETICS of HBsAg decline in HBeAg+, Copenhagen EASL,2009