医 学 遗 传 学 单 基 因 遗 传 病

第一节 单基因遗传病的遗传方式 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

单基因遗传病 如果一种遗传病的发病仅仅涉及到一对基因，这个基因称为主基因(major gene)，其导致的疾病称为单基因病。 单基因病：由致病主基因引起的遗传病。 孟德尔遗传（Mendelian inheritance） 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

OMIM Statistics for June 4, 2007 Autosomal 16613 X-linked 985 Y-linked 56 17654 与人类疾病相关的基因座有 10314 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

一、常染色体显性遗传病 如果控制某种性状或疾病的基因位于常染色体（1～22号染色体）上，而且基因是显性的，这种遗传方式就称为常染色体显性遗传（autosomal dominance inheritance, AD）。 发病特点：杂合子发病 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

常见婚配形式：Aa×aa 常染色体显性遗传典型系谱 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

常染色体显性遗传的系谱特征 ①患者的双亲中必然有一方是患者。但由于致病基因的频率很低，故绝大多数患者的基因型为杂合子 ②系谱中连续几代都可以看到患者。 ③患者的同胞、后代患同种疾病的可能性为1/2。 ④由于致病基因位于常染色体上，故男女患病的机会均等。 ⑤双亲无病时，子女一般不会患病，除非发生新的基因突变。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

常染色体显性遗传病的类型 1、完全显性遗传(complete dominance) 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

完全显性 杂合子患者(Aa)表现出和显性纯合子(AA)完全相同的表型。 例：家族性多发性结肠息肉（FPC） 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

完全显性 例：并指Ⅰ型（MIM 185900 ） 2q34-2q36：同源框D4（HOXD4） 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

常染色体显性遗传病的类型 1、完全显性遗传(complete dominance) 2、不完全显性遗传(incomplete dominance) 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

不完全显性 杂合子(Aa)的表型介于显性纯合子(AA)和正常的隐性纯合子(aa)之间。也称半显性(semidominance)。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

例：家族性高胆固醇血症 杂合子(Aa)：发病率1/500；血清中胆固醇为300-400mg/dl，手、肘、膝、踝可有黄瘤，并有角膜弓，40-60岁可发生冠心病。 纯合子(AA)：发病率1/1，000，000（百万分之一），血清中胆固醇严重升高，约600mg/dl以上，幼年时即可出现黄瘤和角膜弓，20岁前可发生冠心病。 正常人(aa):血清胆固醇为150-250mg/dl。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

不完全显性 例：软骨发育不全（MIM100800） 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 4p16.3：成纤维细胞生长因子受体3基因（FGF3） 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

常染色体显性遗传病的类型 1、完全显性遗传(complete dominance) 2、不完全显性遗传(incomplete dominance) 3、共显性遗传(codominance) 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

共显性遗传 一对等位基因彼此间没有显性和隐性的区别，在杂合状态时，两者的作用都完全表现出来，这种遗传叫共显性遗传（codominance inheritance）。 MN 血型系统 ABO 血型系统——复等位基因 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

常染色体显性遗传病的类型 1、完全显性遗传(complete dominance) 2、不完全显性遗传(incomplete dominance) 3、共显性遗传(codominance) 4、不规则显性遗传(irregular dominance) 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

不规则显性 在有些常染色体显性遗传中，杂合子由于某些因素的影响，其显性基因的作用没能表达出来，或者表达的程度有差异，使显性性状的传递不规则，这种现象称为不规则显性遗传（irregular dominance inheritance）。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

不规则显性 1 2 3 1 2 3 1 2 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 多指轴后ⅠA型 (MIM 174200) 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

不规则显性 外显率(penetrance)：是指带有显性致病基因的所有个体中表现出相应症状的个体所占的百分率。 完全外显 1 2 3 1 2 3 1 2 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 外显率(penetrance)：是指带有显性致病基因的所有个体中表现出相应症状的个体所占的百分率。 完全外显 (complete penetrance) 不完全外显 (incomplete penetrance) 未外显个体---顿挫型 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

不规则显性 Marfan综合征(MIM 134797) 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

不规则显性 Marfan综合征(MIM 134797) 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

不规则显性 Marfan综合征(MIM 134797) 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

不规则显性 Marfan综合征(MIM 134797) 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

Marfan综合征 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

该病的发病在于原纤蛋白（fibrillin）异常。 原纤蛋白基因（FBN1）定位于15q21.3，该基因全长约110kb，有65个外显子，cDNA长9.3kb，突变后可导致Marfan综合征。 目前已在Marfan综合征患者中发现有60多种FBN1基因突变。 严重的典型患者中，FBN1基因的716位碱基由G变成C，导致239位密码子由CGC变成CCC，所编码的精氨酸变成脯氨酸。 轻型患者的FBN1基因第4226位碱基由G变成C，导致1409位密码子由TGC变成TCC，所编码的半胱氨酸变成丝氨酸。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

不规则显性 表现度（expressivity）：是指显性致病基因的表达程度不同，即不同杂合子（Aa）个体不同程度地表现出相应的表型。表现度的差异可能是由于遗传背景和（或）外界环境因素的影响。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

成骨发育不全综合征 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

成骨发育不全 Ⅰ型 (MIM 166200) 蓝色巩膜 多发性骨折 传导性耳聋 Ⅰ 1 2 Ⅱ Ⅲ Ⅳ 1 2 3 1 2 3 1 2 3 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 1 2 3 1 2 蓝色巩膜 多发性骨折 传导性耳聋 成骨发育不全 Ⅰ型 (MIM 166200) 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

成骨发育不全综合征的缺陷是Ⅰ型胶原α链的异常。 致病基因CollAl定位于17q21.31～q22。 CollAl突变失活，使α1（Ⅰ）多肽链形成减少，结果形成组装不良的异常三螺旋结构，导致前胶原蛋白难于运至细胞外而过早降解，因而正常胶原显著缺乏。 CollAl基因3’端的一个移码突变可导致重型成骨不全症Ⅰ型； CollAl基因编码的85位甘氨酸被精氨酸取代可导致轻型成骨不全症Ⅰ型。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

常染色体显性遗传病的类型 1、完全显性遗传(complete dominance) 2、不完全显性遗传(incomplete dominance) 3、共显性遗传(codominance) 4、不规则显性遗传(irregular dominance) 5、延迟显性遗传(delayed dominance) 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

延迟显性 带有致病基因的杂合子(Aa)个体在出生时未表现出疾病状态，待到出生后一定年龄阶段才发病。 例：Huntington舞蹈症 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

延迟显性 例：Huntington舞蹈症 Huntington病的致病基因定位于4p16.3。 该基因5’端有（CAG）n三核苷酸重复序列。正常人重复9－34次，平均20次；患者重复37－100次，平均约46次。在杂合子中，正常基因的功能受突变基因中（CAG）n的大小和甲基化修饰的影响，使其基因产物（Huntington蛋白）发生改变而致病。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

常染色体显性遗传病的类型 1、完全显性遗传(complete dominance) 2、不完全显性遗传(incomplete dominance) 3、共显性遗传(codominance) 4、不规则显性遗传(irregular dominance) 5、延迟显性遗传(delayed dominance) 6、从性显性(sex-influenced dominance) 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

从性显性 杂合子（Aa）的表达受性别的影响，在某一性别表现出相应表型，在另一性别则不表现出相应的性状。 疾病举例： 秃顶 血色素沉着症 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

二、常染色体隐性遗传病 位于常染色体上的隐性基因所控制的疾病或性状的遗传就称为常染色体隐性遗传(autosomal recessive inheritance，AR)。 在常染色体隐性遗传病中，只有隐性纯合子（bb）才表现出疾病。 带有致病基因的杂合子(Bb)不患病，但可把致病基因向后代传递，并可能造成后代发病。这种个体叫携带者(carrier)。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

常见婚配形式：Aa×Aa 常染色体隐性遗传典型系谱 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

常染色体隐性遗传病的系谱特征 ①患者的双亲往往表型正常，但都是致病基因的携带。 ②患者的同胞患同样疾病的可能性为1/4，表型正常的同胞有2/3的可能性为携带者。 ③系谱中看不到连续传递，往往是散发的。 ④由于致病基因位于常染色体上，故男女患病的机会相等。 ⑤近亲婚配时，后代发病概率明显增高。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

疾病举例： 白化病 苯丙酮尿症 先天聋哑 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

2亚型：耳蜗只形成一个弓形管，前庭管发育不 良。 3亚型：骨迷路发育良好而膜迷路发育不良。 4亚型：最常见，前庭富有良好且有功能，耳蜗 先天性聋哑Ⅰ型：可以分为6种亚型： 1亚型：内耳完全未发育. 2亚型：耳蜗只形成一个弓形管，前庭管发育不 良。 3亚型：骨迷路发育良好而膜迷路发育不良。 4亚型：最常见，前庭富有良好且有功能，耳蜗 和球囊发育异常。 5亚型：中耳由于甲状腺缺陷而发育异常。 6亚型：小耳和外耳道闭锁。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

三、X连锁遗传 一些致病基因位于X染色体上，它在上下代之间随着X染色体传递，称为X连锁遗传（X-linked inheritance）。 交叉遗传(criss-cross inheritance)：在XL中，男性的致病基因来源于自己的母亲，将来只能传给自己的女儿，不存在男性→男性之间的传递。 男性为半合子（hemizygote）。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

（一）X连锁隐性遗传病 如果一种疾病的致病基因位于X染色体上，女性杂合子不发病，只有致病基因的纯合子女性和半合子男性发病，则这类疾病为X连锁隐性(X-linked recessive，XR)遗传病。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

X连锁隐性遗传病的遗传典型系谱 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

X连锁隐性遗传病的系谱特征 ①系谱中男性患者多于女性患者，在发病率很低的疾病的家系中往往只有男性患者。 ②双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病。患病儿子的致病基因一般来自携带者母亲。 ③男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等可能是患者，其它亲属一般不会患病。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

疾病举例： 假肥大性肌营养不良 Duchenne (DMD) MIM 310200 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

疾病举例： 假肥大性肌营养不良 Gower征 Duchenne (DMD) MIM 310200 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

疾病举例： 假肥大性肌营养不良 DMD致病基因定位于Xp21.2-p21.3，是人类基因中已知最大的基因，长约2300kb，约占X染色体的2%，有75个外显子，cDNA长约14kb。其产物为抗肌萎缩蛋白（dystrophin），可与细胞膜上的钙离子通道蛋白、ATP酶相结合而形成钙离子通道而调节细胞内钙离子浓度。 DMD的突变多为1或几个外显子的缺失，导致移码或读码终止，不能合成正常的抗肌萎缩蛋白。由于抗肌萎缩蛋白缺陷，使肌细胞膜钙离子通道活性增高，细胞内钙离子浓度升高，加速肌细胞中蛋白质的降解，从而导致发病。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

疾病举例： 甲型血友病 家族性：XR (MIM 306700) Xq28 凝血因子VIIIc 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

（二）X连锁显性遗传病 一种疾病的致病基因位于X染色体上，如果带有致病基因的杂合子个体发病，称为X连锁显性（X-linked dominant，XD）遗传病。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

X连锁显性遗传病的典型系谱 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

X连锁显性遗传病的系谱特征 ①人群中女性患者多于男性患者，但女患者病情往往较男患者轻。 ②患者的双亲中有一方是患者，系谱中可见连续遗传。 ③有交叉遗传现象。 ④男患者的女儿全部都为患者，儿子都正常。 ⑤女患者的后代中儿女各有1/2的可能患病。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

疾病举例： 抗维生素D佝偻病(MIM 307800) 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

疾病举例： 抗维生素D佝偻病(MIM 307800) 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

四、Y连锁遗传病 决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体上，则这种性状或疾病的传递过程叫Y-连锁遗传(Y-linked inheritance) 。由于Y染色体只存在于男性个体，其遗传方式为全男性遗传(holandric inheritance)，即Y-连锁性状只由父亲传递给儿子，再由儿子传递给孙子。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

① 睾丸决定因子（testis-determining factor,TDF）基因位于Yp11.3 。 疾病举例： ① 睾丸决定因子（testis-determining factor,TDF）基因位于Yp11.3 。 ②无精子症因子（azoospermia factor，AZF）基因位于Yq11.23。 ③ 外耳道多毛症 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

Y连锁遗传病 多毛耳(MIM 425500) 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

Y连锁遗传病 多毛耳(MIM 425500) 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

小 结 重点掌握： 1、单基因病的遗传方式。 2、各种单基因病遗传方式的特征。 了解: 各单基因疾病的临床表现、发病分子机制。 小 结 重点掌握： 1、单基因病的遗传方式。 2、各种单基因病遗传方式的特征。 了解: 各单基因疾病的临床表现、发病分子机制。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

【复习思考题及作业 】 1、不规则显性遗传、不完全显性、延迟显性遗传、 共显性、从性显性遗传 2、外显率和表现度 3、常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁 显性遗传、X连锁隐性遗传、Y连锁遗传定义及其系 谱特点。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

第二节 影响单基因遗传病分析的若干问题 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

遗传异质性 基因多效性 基因组印记 遗传早现 限性遗传 X染色体失活 表现型模拟 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

影响单基因遗传效应的因素 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

影响单基因遗传效应的因素 视网膜色素变性遗传方式：常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁隐性遗传、Y连锁遗传等。 进行性肌营养不良症，其临床症状相似，但其遗传方式不尽相同：Duchenne（DMD）型和Becker（BMD）型为X连锁隐性遗传；肢带型、面肩肱型和远端型为常染色体显性遗传。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

影响单基因遗传效应的因素 一、遗传异质性 遗传异质性：是指由同一或不同基因座的不同突变所致的非常类似的表型，又被称为多因一效。 表型相似而基因型不同的现象。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

影响单基因遗传效应的因素 一、遗传异质性 1．等位异质性 是指同一基因座的不同突变所致的异质性。 例：异常血红蛋白症 β链第六位的氨基酸由谷氨酸变为缬氨酸时，可致镰形细胞贫血，患者多于成年前死亡； β链中第六位的氨基酸由谷氨酸变为赖氨酸时，患者仅出现轻度贫血。 例：β地中海贫血 ：存在复合杂合子 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

影响单基因遗传效应的因素 一、遗传异质性 1．等位异质性 2．非等位异质性（位点异质性） 是指由不同基因座的不同突变所致的异质性。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

非等位异质性（位点异质性） 例：先天性聋哑 非等位异质性（位点异质性） 例：先天性聋哑 先天性聋哑：约75％的遗传方式为AR，但也有XR和AD，还可能是多基因遗传或环境因素所致。 在AR的病例中，又分Ⅰ型、Ⅱ型和半致死型等。Ⅰ型中又有6个亚型，其病损部位和临床表现均有所不同，估计有35个不同位点的致病基因。在这35个基因座位上，任一基因处于纯合状态，均可导致先天性聋哑。Ⅱ型有6个基因座，每个基因座纯合均可导致先天性耳聋。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

影响单基因遗传效应的因素 一、遗传异质性 二、基因多效性 基因多效性：是指一个基因可以决定或影响多个性状，产生多种表型效应。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

影响单基因遗传效应的因素 Huntington舞蹈症 相关基因5′端（CAG）n重复次数异常增多所致。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

影响单基因遗传效应的因素 一、遗传异质性 二、基因多效性 三、基因组印迹 基因组印记（genomic imprinting）又称遗传印记（genetic imprinting）或亲代印记（parental imprinting）：是指一个个体的一对同源染色体（或相应的一对等位基因），因分别来自父方或母方而表现出功能上的差异，因此形成不同的表型。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

影响单基因遗传效应的因素 Huntington舞蹈症 相关基因5′端（CAG）n重复次数异常增多所致。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

影响单基因遗传效应的因素 一、遗传异质性 二、基因多效性 三、基因组印迹 四、遗传早现 遗传早现（genetic anticipation）是指一些遗传病在世代传递过程中有发病年龄提前和疾病症状逐代加重的现象。 早现现象一般来自于不稳定、可扩展的三核苷酸重复序列。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

影响单基因遗传效应的因素 Huntington舞蹈症 相关基因5′端（CAG）n重复次数异常增多所致。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

Huntington舞蹈症系谱(MIM 143100) 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

影响单基因遗传效应的因素 一、遗传异质性 二、基因多效性 三、基因组印迹 四、遗传早现 五、限性遗传 限性遗传(sex-limited inheritance)：是指位于常染色体上的某些基因的表达受性别的限制，只能在某一性别的个体中产生表型效应，但是这些基因不论在男性或女性中均可正常传递给后代。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

影响单基因遗传效应的因素 限性遗传疾病举例： 限性遗传注意与从性显性遗传相区别 1、男性性早熟：遗传方式为AD，但仅限于男性发病。 2、子宫阴道积水：遗传方式为常染色体隐性遗传病，但该病患者只见于女性。 限性遗传注意与从性显性遗传相区别 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

影响单基因遗传效应的因素 一、遗传异质性 二、基因多效性 三、基因组印迹 四、遗传早现 五、限性遗传 六、X染色体失活 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

影响单基因遗传效应的因素 一、遗传异质性 二、基因多效性 三、基因组印迹 四、遗传早现 五、限性遗传 六、X染色体失活 七、表现型模拟 由环境因素的作用使个体的表现型恰好与某一特定基因的作用所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表现型称为表现型模拟或拟表型（phenocopy）。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

影响单基因遗传效应的因素 一、遗传异质性 二、基因多效性 三、基因组印迹 四、遗传早现 五、限性遗传 六、X染色体失活 七、表现型模拟 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

小 结 重 点 熟 悉 1、单基因疾病的遗传方式。 2、各种单基因疾病遗传方式的特征。 小 结 重 点 1、单基因疾病的遗传方式。 2、各种单基因疾病遗传方式的特征。 熟 悉 影响单基因遗传病分析的若干问题（即影响单基因遗传效应的因素） 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

【复习思考题及作业】 1、基因多效性、遗传异质性、基因组印记、限性遗 传、遗传早现、表现型模拟 2、影响单基因遗传病分析的因素有哪些？ 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

[下次课预习要点] 第六章 线粒体遗传病 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

课堂案例分析训练 1、在一个产院，有A、B两位妇女同时生孩子，各生下了一个女儿，产程中有一次停电事故，产后A妇女看到自己的孩子不像自己，而B妇女抱的孩子更像自己，因而怀疑停电时把孩子弄错了。经与院方交涉，院方否认弄错。A妇女不满，上诉法院。经法医鉴定，A夫妇的血型分别为AB型和O型，孩子为B型；B夫妇的血型都是B型，孩子为O型。试问，他们的孩子是否弄错？为什么？ 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

课堂案例分析训练 2、一对夫妇听力正常，生出了一个先天聋哑的女儿。如果再次生育，还会生出先天聋哑患儿来吗？风险如何？又，这个先天聋哑的女儿长大后，与另一先天聋哑男性结婚，生出一个并不聋哑的孩子，这是为什么？如果这个女儿再次生育，还能生出先天聋哑患儿来吗？风险如何？ 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

课堂案例分析训练 3、我国人群中苯丙酮尿症的发生率为1/16500，携带者频率约1/65。一个人的外甥患苯丙酮尿症，他如果与他的姨表妹结婚，所生子女中患苯丙酮尿症的风险如何？如果他进行随机婚配，子女中患苯丙酮尿症的风险又如何？ 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

课堂案例分析训练 4、强直性肌营养不良是一种常染色体显性遗传病，致病基因定位于19p31，基因的3，端的非编码区有CTG三核苷酸重复，正常人重复5—30次，患者重复50—2000次。致病基因来自母亲者，CTG重复量大，且发病早、病情严重；致病基因来自父亲者，CTG重复量小且发病晚。从这些事实你能联想到哪些问题？ 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

谢 谢 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室