第10章 体液免疫应答 Humoral Immune Response

目的要求 掌握：体液免疫应答的基本特点、克隆选择学说、体液免疫应答的细胞学基础、体液免疫应答的效应。 熟悉：抗原-抗体的结合、新生儿免疫、淋巴细胞再循环的方式和作用。 了解：侧链学说、模板学说、体液免疫应答的调节

体液免疫应答的基本特点 1、 是B细胞介导、通过抗体发挥效应的特异性免疫应答。 过程中涉及 APC、Th、B细胞间的相互作用。 10-1 体液免疫应答的基本特点 1、 是B细胞介导、通过抗体发挥效应的特异性免疫应答。 过程中涉及 APC、Th、B细胞间的相互作用。 在抗胞外菌和某些病毒的感染免疫中起重要作用。 体液免疫应答的主要组织部位：外周免疫器官。

在淋巴组织的T细胞区T细胞给抗原特异应答B细胞予辅助 毛细血管高内皮静脉

B细胞表面的膜分子 1、BCR-CD79α/β复合物 2、B细胞辅助受体： CD19/CD21/CD81 信号复合物 3、协同刺激分子： 补体 (C3b,C4b ) 抗原 补体 (C3bi ) CD23 CD28 B7-2 CD40 IL-5 FcmR IL-2 IgM IgE CD21 IL-4 CD32 IgG CD40-L 3、协同刺激分子： CD40等 4、Fc受体 5、补体受体 6、MHC-I及 高表达的MHC-II 7、促有丝分裂原受体

B 细 胞 （1）CD5+ B1群 （2）CD5– B2群 特征 B1细胞 B2细胞 表型sIgM +++ + sIgD + +++ 细胞体积 大 小 识别抗原 TI TD 抗体 IgM、IgG3 +++ + 产生 IgG1 + +++ T细胞依赖 - ++ 亲和力成熟 - ++

TI 与 TD 抗 原 1 2 CD40/CD40L B1 细胞 B2 细胞 Th细胞 TI-1 抗原 TD 抗原 CD4

LPS LPS 受体 多效价抗原 TI-1 和 TI-2 抗 原 TI-1 抗原 TI-2 抗原 信号转导 B 细胞

TI-1、TI-2和TD抗原主要特性的比较 活化B细胞 B1和B2，多克隆 B1，寡克隆 B2为主 类别转换和 无 少数有 有 亲和力成熟 类别转换和 无 少数有 有 亲和力成熟 记忆B细胞 无 个别有 有 T细胞辅助 - -/+ + 抗体应答 化学性质 脂多糖 多糖、葡聚糖 蛋白质 抗原表位 重复B表位 大量重复B表位 T、B表位 多克隆激活 有 无（个别除外） 无 DTH反应 无 无 有 抗原特性 特性 TI-1抗原 TI-2抗原 TD抗原

一、B细胞对TD-Ag的免疫应答 B细胞对TD-Ag的识别阶段 B细胞的活化增殖阶段 B细胞的效应和稳态复原阶段

增殖 分化为浆细胞 识别阶段 抗原的识别 活化阶段 B细胞的活化、增殖和分化 效应阶段 产生抗体分子， 最终清除抗原

（一）B 细胞对TD-Ag的识别阶段：双信号 信号1： 抗原识别信号 APC主要是滤泡树突细胞（FDC），通过其表面CR1、CR2、FcγR固定和浓缩抗原，把未经加工处理的抗原递呈给B细胞；B细胞也可作为APC直接识别天然抗原。

①抗原与BCR的交联获得第一信号：抗原信号 信号转导分子Igα/Igβ把第一活化信号转导入胞内

B细胞活化信号的放大： CD19/CD21/CD81复合物 经辅助受体的信号诱导B细胞增殖（克隆扩增） 和表面分子的表达，使它们与Th相互作用。

2 ②Th2与B细胞的相互作用，获得第二信号：协同刺激信号 CD40-CD40L 活化的Th2细胞分泌细胞因子及表达CD40L，辅助B细胞活化

信号2：CD40-CD40L 病毒 受体介导摄取 IL-4R 信号1 抗原识别和共受 体结合 可溶性T-B 协同刺激分子:CK

B细胞活化的双信号模型 B 无反应状态 没有Th 细胞的帮助 Th MHC-II/抗原肽 / TCR CD4 CD40-CD40L 第1信号 第2信号 B细胞活化的双信号模型 CD40-CD40L Th 没有Th 细胞的帮助 B IFN-g , IL-4, IL-5 MHC-II/抗原肽 / TCR CD4 无反应状态

（二）B细胞的活化、增殖和分化 浆细胞的形成与抗体分子的分泌

记忆性B细胞 （memory B cell , Bm） 高表达IgM。 长寿命。 激活只需很低剂量抗原，无需Th细胞辅助。 介导再次体液免疫应答。

免 疫 记 忆 对抗原B的淋巴细胞 增殖 对抗原A的淋巴细胞 增殖 淋巴细胞 凋亡

初次与再次体液免疫应答 (Primary and Secondary Humoral Response ) 天 数 再次免疫 再次应答 初次应答 初次免疫 再次免疫 天 数 0 7 14 21 28 35 42 100000 10000 1000 100 10 1 抗原特异性血清抗体滴度（Log） IgG IgM

初次与再次体液免疫应答的规律比较 特 征 初次应答 再次应答 潜伏期 长（5-10天） 短（2-5天） 抗体峰值 低 高 持续时间 短 长 特 征 初次应答 再次应答 潜伏期 长（5-10天） 短（2-5天） 抗体峰值 低 高 持续时间 短 长 抗体类别 IgM为主 IgG为主 抗体亲和力 低 高 抗原性质 TD-Ag 、TI-Ag TD-Ag 抗原浓度 高浓度 低浓度

抗体分子的类别转换 初次转录物 IgM 成熟 IgG 初次 抗原 再次 抗体应答 应答 丢失基因 时间 m d g3 V J D V-D-J mRNA 丢失基因 IgM 成熟 IgG 初次 抗原 再次 抗体应答 应答 时间

B 细 胞 合 成 抗 体 的 类 别 转 换 浆细胞 活化B细胞 IL-4 IL-2 IL-5 IgM IgE IgA or IgG 2b IFN- g TGF- b IgG2a IgG3 B 细 胞 合 成 抗 体 的 类 别 转 换 活化B细胞 浆细胞

（三）B 细胞免疫应答的效应阶段 中和病毒和毒素 激活补体 调理作用 介导ADCC 免疫病理损伤 细菌代谢产物或其它大分子抗原 细菌 1. 抗原抗体复合物 2. 调理 吞噬和 ADCC作用 (肥大细胞脱颗粒) 4. 炎症反应 3. 补体介导杀伤 中和病毒和毒素 激活补体 调理作用 介导ADCC 免疫病理损伤

中和作用

激活补体经典途径，溶解抗原靶细胞

调理吞噬作用

ADCC ——抗体依赖细胞介导的细胞毒作用 NK

ADCC

B 细胞免疫应答的效应 抗感染免疫 免疫损伤机制 免疫调节作用 SIgA的局部抗感染作用 中和毒素和病毒作用 激活补体、ADCC效应、免疫调理杀灭病原微生物 免疫损伤机制 导致I、II、III型超敏反应 引起超急移植排斥反应 某些自身免疫性疾病 免疫调节作用

TD 抗 原 诱 导 体 液 免 疫 应 答 的 过 程 Th 细胞活化、增殖 浆细胞 抗原 B 细胞扩增 Th Bm Th Th B CD28 Th Th CD4 浆细胞 MHC-II TCR B ICAM LFA-1 APC 分泌细胞因子 B B Th CD40L CD40 B BCR 抗原 B 细胞扩增

二、B细胞对TI-Ag的免疫应答 B细胞对TI-Ag的识别机制 B细胞对TI-Ag免疫应答的特点 TI抗原可分成TI-1和TI-2两类。 TI-1与丝裂原受体结合，多克隆激活B细胞；低浓度时可单克隆激活。 TI-2高度重复决定簇与B细胞高亲和力BCR形成广泛交联而直接活化B细胞 B细胞对TI-Ag免疫应答的特点 TI-Ag刺激B发生免疫应答不依赖T细胞 TI-Ag只能刺激B细胞产生IgM B细胞对TI-Ag不产生再次免疫应答和免疫记忆

高浓度的TI-1抗原 低浓度的TI-1抗原 多克隆激活 单克隆激活 TI-1抗原诱导B细胞的激活

TI-2抗原诱导B细胞的激活

TI 抗原诱导的体液免疫应答 再次免疫 初次免疫 天 数 抗原特异性血清抗体滴度（Log） IgM 100000 10000 1000 IgM 0 7 14 21 28 35 42 天 数

B细胞对TI抗原应答的意义 在感染早期发挥作用。 能有效地杀灭具有荚膜多糖的细菌。

抗体生成的理论 （ Theories of Ab Formation) 侧链学说 （Side chain theory） 模板学说 （Template theory） 克隆选择学说 （Clonal selection theory）

侧链学说 一个抗体产生细胞的表面可以表达多种不同的侧链（抗体分子）；如果抗原与其中的某种侧链特异性地结合，将诱导细胞合成更多的该种侧链，侧链从细胞表面脱落即成为血清中的抗体。 德国学者 Paul Ehrlich

模板学说：先有钥匙后有锁？ 抗体的亲和力成熟难道不是免疫系统在按照抗原（模版）来制造更高亲和力的抗体？ Ab Ag

Frank Burnet 1900--1990 Nobel Prize 1960

克隆选择学说 ： 抗原A 延迟相 对抗原A 特异的 T/B 细胞克隆

Bm细胞 Bm细胞 抗C 抗体 抗C 抗体 针对抗原 C 的再次体液免疫应答 血清抗体浓度 针对抗原 C 的初次体液免疫应答 初 次 与 再 次 体 液 免 疫 应 答 抗C 抗体 A B C D E 抗C 抗体 Bm细胞 Bm细胞 针对抗原 C 的再次体液免疫应答 血清抗体浓度 针对抗原 C 的初次体液免疫应答 针对抗原B 的初次应答 天 数 抗原C 免疫 抗原C 抗原B 免疫

（Antigen-antibody binding） 抗原与抗体之间的结合 （Antigen-antibody binding）

抗原与抗体分子之间的化学键 –C=O……………H –N – –C –O – + H –N – 抗原 抗体 O = H – 水分子 离子键 范德华引力 氢键 疏水键 抗原与抗体分子之间的化学键

抗原-抗体的亲和力 Ag2 Ag1 Ab1 Ab1 1 构象互补 2 吸引力大于排斥力 [AgAb] [Ag][Ab] K =

亲和力与亲合力（Affinity and avidity） Ag1 Ab1 Ag1 Ab1 在抗原和抗体分子一方或双方均以单效价存在的情况下，两者之间的结合力——亲和力 在抗原和抗体分子均以双效价或多效价存在的情况下，两者之间的结合力——亲合力

抗独特型抗体和独特型网络 同种型 同种异型 独特型 Ig V区抗原结合表位 Ig V区非抗原结合表位 独特型表位（Id）

针对V区支架部分的抗体 抗独特型抗体（AId） 针对抗原结合表位的抗体：Ab2β—抗原内影像

为什么TCR不发生体细胞突变？ T细胞辅助针对 抗原 （而不是抗原 ）的B细胞 对自身抗原特异 的T细胞被选择 在针对抗原 的T细 胞的控制下，具有针对 抗原 的抗体的T细胞 发生克隆选择。 然后这些B细胞的抗原 受体发生体细胞突变。 突变受体识别自身抗原 的细胞不受到T细胞辅助， 因此不产生自身免疫。

如果TCR发生体细胞突变？ 如果T细胞TCR 突变成为自身 对自身抗原特异 反应性，T细胞 的T细胞被选择 就可辅助自身 反应B细胞。 外来抗原 在针对Ag 和Ag 的控制下，具有针对 Ag 和Ag 的B细胞 进行克隆选择。 自身抗原

如果TCR发生体细胞突变？ TCR与MHC-抗原肽复合物的整个顶层相互作用。 体细胞突变可发生在与MHC分子相互作用的TCR

如果TCR发生体细胞突变？ 抗原抗体相互作用必须 TCR-MHC相互作用 提高亲和力，以中和胞 是T细胞活化终点诸 外液的毒素。 强选择有助于使用可产 生高亲和力抗体 TCR-MHC相互作用 是T细胞活化终点诸 多因素之一。 因而它的亲和力较抗体低。 由于自身反应性的危险， 高亲和力受体被清除。

新 生 儿 免 疫

抗 原 Iga Igb BCR FcgRII IgG 磷酸化酶 抑制 IgG 分子的负反馈抑制作用 B 细胞

单克隆杂交瘤的制备 Georeges Kohler 1946-- Cesar Milstein 1927-- Nobel Prize in 1984

细胞免疫应答与体液免疫应答的主要区别 细胞免疫 体液免疫 介导 的 细 胞 B细 胞 T 细 胞 T 细 胞 、APC 参 与 的 细 胞 B细 胞 、TH、APC MHC - 限 制 性 有 无 引 发 的 抗 原 TD-Ag TD-Ag、TI-Ag Ab 效 应 产 物 TH细胞、Tc细胞 特异性细胞介导细胞毒 DTH Ag-Ab复合物形成 效 应 方 式 抗感染 抗肿瘤（ADCC） I、II、III超敏反应 移植物超级排斥反应 免疫调节 抗细胞内感染 抗肿瘤 DTH 移植物排斥反应 生物学 功 能

小结（一） 1、体液免疫应答是B细胞介导的免疫应答，B 细胞分为B1 和B2细胞两类。 2、体液免疫应答可由TI抗原或TD抗原诱导，但 TD 抗原占 大多数。 3、B 细胞活化也需要“双信号”作用，第一信号来自抗原识 别，第二信号为Th细胞膜上CD40L与B细胞膜上CD40的 相互作用。B细胞活化后，在Th细胞分泌的细胞因子作 用下，分化为浆细胞并分泌抗体。

小结（二） 4、TD抗原诱导的初次与再次体液免疫应答，在潜伏期、抗体 峰值、持续时间、抗体类别和抗体亲和力等均明显不同。 再次免疫应答主要由记忆B细胞介导。 5、抗体的免疫效应包括中和作用、调理作用、 抗体依赖的细 胞毒作用（ADCC）等，并参与免疫病理损伤。在清除胞 外病原菌及其毒素方面起重要作用。

复 习 题 一、名词解释 二、问答题 B1细胞、B2细胞、 初次免疫应答 、再次免疫应答 、 ADCC、独特型、克隆选择学说 复 习 题 一、名词解释 B1细胞、B2细胞、 初次免疫应答 、再次免疫应答 、 ADCC、独特型、克隆选择学说 二、问答题 1、试述TD抗原诱导体液免疫应答过程中APC、 Th、B细胞 之间的相互作用。 2、试述初次免疫应答和再次免疫应答的特点。 3、比较TI-1抗原与TI-2抗原的结构与所致免疫应答的异同点。 4、简述独特型、抗独特型网络调节。 5、抗体分子的免疫学效应有哪些？