ACS非血运重建患者的抗血小板治疗 ——中国专家共识 2009 北京大学第三医院 郭静萱 性冠状动脉综合征非血运重建患者的抗血小板治疗的中国专家共识 （草案） 急性冠状动脉综合征患者治疗的现状 急性冠状动脉综合征（ACS）患者的住院死亡率和远期死亡率分别为6%和12%。近年来，ACS治疗领域的临床研究和循证证据越来越丰富，指南推陈出新。但是临床实践与指南仍然存在很大差距。首先，大规模临床研究排除了合并多种疾病的患者，而其中很多是高危患者；其次，受到各种因素的影响，并非所有患者均能接受指南推荐的最佳治疗策略。尽管血运重建治疗对高危ACS患者优于药物治疗，但相当一部分患者没有接受血运重建。并且这些ACS患者的药物治疗也较差。本共识的目的是强化和规范未进行血运重建治疗的ACS患者的抗血小板治疗，治疗建议只适用于采取药物治疗的ACS患者。 全球最大的ACS注册研究-GRACE研究（Global Registry of Acute Coronary Events）显示大约40%的ACS患者没有进行导管检查，非ST段抬高ACS（NSTEACS）患者32.5%接受了PCI治疗，ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者介入治疗的比例为53.7%。其中，低危ACS患者接受PCI治疗的比例（40%）明显高于中危和高危患者（分别为35%和25%），冠脉造影为三支病变的患者中25%没有进行血运重建。GRACE研究中国亚组分析提示所有ACS患者接受介入治疗的比例不足50%，不稳定心绞痛患者高于NSTEMI患者。 多项注册研究显示非血运重建治疗的ACS患者接受指南推荐药物治疗的情况很不理想。REACH是一项全球40个国家参与的冠心病患者治疗情况的门诊调查，其中PCI、CABG和药物治疗的比例约各占三分之一。药物治疗患者的主要为高龄和女性患者较多，正在使用指南建议药物治疗的比例均明显低于血运重建患者，包括双重抗血小板治疗。可能的原因是介入术中和术后的用药更容易被患者接受并长期坚持，如植入药物洗脱支架（DES）后的双重抗血小板药物；血运重建患者对疾病的认知度较高，更重视疾病和长期治疗。此外，心血管专科医生对药物治疗患者的关注要少于介入治疗患者。 中国的治疗现状与国外有很多相似之处。CPACS（The Clinical Pathways for Acute Coronary Syndrome in China）研究登记注册了2004年-2005年，18个省51家医院的2973例患者，STEMI患者和NSTE ACS患者分别占43%和57%。结果显示无论是三级医院还是二级医院，对ACS患者的干预和治疗均没有采用危险分层。STEMI患者急性期再灌注治疗的比例较低：就诊于有导管室的医院患者36%接受了再灌注治疗（12小时内），无导管室的医院为31%，而直接PCI的比例仅分别为16.3%和6.6%。根据GRACE评分进行分层后发现，患者是否接受导管检查和介入干预与危险评分成反比，高危、中危和低危的患者接受介入治疗的比例分别为27.5%、44.5%和44.4%。治疗药物中，阿司匹林的使用率超过95%，氯吡格雷的使用率在三级医院为63%，在二级医院仅为36.5%。 另外一项在全国32家医院进行的TREAD研究（Registry of TREatment Guideline ADherence in Non PCI treated Non-STE ACS）登记注册出院诊断为NSTE ACS而入院时未接受PCI治疗的患者。初步分析显示，多数NSTEACS患者使用了阿司匹林，但近半数患者入院24小时内使用了氯吡格雷，正确使用负荷剂量氯吡格雷300mg的比例极低（20％）。出院时所有患者使用指南推荐的治疗药物均较住院期间下降，双重抗血小板治疗的比例为42%。在中国，ACS患者的诊断、危险分层和治疗均较指南均有很大差距。 影响ACS患者治疗决策的因素很复杂，包括社会、经济、患者和医院等因素。首先，医院的资源是决定ACS患者是否进行血运重建的重要因素，配备有导管室的三级医院进行PCI和CABG的比例较高。其次，ACS的治疗决策是很复杂的临床问题，很多医生在决定患者是否进行PCI时，更多根据血管造影的解剖特点，而没有常规对患者进行危险分层来决策治疗。随着患者临床情况的不断变化，其危险程度也在不断变化。 第三，部分ACS患者没有得到及时正确的诊断，近十分之一的ACS患者没有胸痛，可表现为晕厥/晕厥前兆、恶心、呕吐、呼吸困难，甚至无症状，其中近四分之一被误诊。一部分ACS患者表现为典型心力衰竭症状，被误认为是急性心力衰竭，接受导管检查和介入治疗的比例很低，β-阻断剂和他汀的使用较少。与具有典型症状的患者比较，这些患者接受有效药物治疗的几率更小，死亡率更高，而这些患者实际上是 第四，CRUSADE研究发现，大约有25%的患者存在介入治疗禁忌证，最常见的是合并内科疾病，如肾功能不全。此外，高龄、女性、慢性肾衰、糖尿病、心力衰竭或心力衰竭病史的患者接受血运重建治疗的比例较低。另外，社会经济水平较低的患者进行介入治疗也较少。 总之，ACS患者的治疗决策受到就诊医院条件、临床情况、经济条件等多种因素的影响。无论是临床试验还是临床实践均提示部分高危ACS患者没有接受血运重建治疗，这些患者往往是高龄或合并多种疾病，如肾功能不全和心力衰竭，同时药物治疗也明显不足。我们应该强调对ACS患者进行危险分层，同时对药物治疗的患者加强有指南推荐的药物治疗。 急性冠状动脉综合征非血运重建患者的抗血小板治疗建议 2007年，ESC和ACC/AHA分别发布了NSTEACS指南和部分更新的STEMI治疗指南。基于近年来关于早期介入治疗的大量研究，指南的重要变化之一是将NSTEACS患者的治疗策略分为早期介入治疗和早期保守治疗。早期介入治疗可以理解为数小时或2-3天内进行介入治疗。早期介入治疗能够降低高危患者的心绞痛复发、远期死亡率和心肌梗死再发。临床实践中，由于较为复杂的原因导致很多高危ACS患者并没有进行早期介入治疗。除了低危患者无需血运重建外，未接受血运重建治疗的患者可能包括以下几种情况：1. 没有正确的进行危险分层，未及时识别出的中危和高危患者；2. 因医院条件或患者的意愿而没有进行冠状动脉造影，包括接受溶栓治疗STEMI患者；3、冠状动脉造影发现冠状动脉病变不严重；4、冠状动脉造影发现冠状动脉病变严重，但是拒绝或不能进行血运重建治疗。 为了改善这一状况，首先应根据患者的病史、症状、心电图、生物标志物综合评价ACS患者的危险程度。并根据临床情况对患者的危险程度进行动态评估。观察12导联心电图的变化（初诊及10分钟后、6小时、24小时和出院前），尤其是当患者症状有变化时。立即测定肌钙蛋白，如果初次结果为阴性，应于6-12小时后重复。病情稳定、心电图正常、肌钙蛋白阴性的患者出院前可进行无创检查。 危险评分的方法有很多种，推荐使用GRACE评分或TIMI评分。TIMI评分简便，但对患者远期预后的预测较差。GRACE评分的参数包括年龄、心率、收缩压、血肌酐水平、Killip分级、ST段压低、心肌标志物升高及心脏骤停，计算较为复杂，但网上可以免费使用专用的计算器，输入参数即可。建议ACS患者至少在入院和出院时分别评估一次。 具有下列一项特征的患者为中危和高危，应该首先选择早期介入治疗。1．难治性心绞痛、静息心绞痛或强化抗心绞痛药物治疗仍复发；2．心电图显示ST 段压低(> 2 mm)或T波倒置较深，或ST -T 动态改变；3．肌钙蛋白水平升高；4．心力衰竭或血流动力学不稳定；5．致命性心律失常 （心室颤动或室性心动过速 ）；6．糖尿病；7．肾功能减低 ( GFR < 60 l/min/1.73m² )；8．心功能不全：LVEF < 40%；9．PCI 后6个月内；10．曾行CABG；11．中度至高度风险( GRACE 评分 )。 低危患者的特征为无反复发作胸痛，无心力衰竭体征，ECG未见异常（6~12小时），肌钙蛋白阴性（就诊时，就诊后6 ~ 12小时）。 危险分层有助于正确选择早期治疗策略（介入或药物），但无论患者是否进行介入治疗，所有ACS患者只要没有禁忌证均应该给予氯吡格雷联合阿司匹林的双重抗血小板治疗。 一、抗血小板药物及治疗建议 血小板活化是ACS发病机制的关键环节，不但在ACS急性期即斑块破裂血栓形成阶段，而且在动脉粥样硬化血栓形成的长期预防过程中均需要抑制血小板的活化，因此抗血小板治疗贯穿了冠心病治疗始终。目前抗血小板治疗药物主要包括三类，即水杨酸类、噻吩吡啶类和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂。ACS患者急性期和长期治疗中的口服抗血小板治疗以阿司匹林联合氯吡格雷为主，高危或PCI患者可联合使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂。 一、阿司匹林 作用机制：阿司匹林不可逆性抑制血小板环氧化酶-1，从而阻止血栓烷A2的形成，达到抑制血小板活化和聚集的作用。但阿司匹林对其他激动剂（如胶原、ADP）所引起的血小板聚集没有影响。 剂量：长期治疗的最佳剂量为75mg-150mg。为了使阿司匹林迅速起效，建议ACS患者初诊时首次给予负荷剂量150 mg–300mg。 不良反应：阿司匹林常见的副作用是胃肠道不适和消化道出血，出血危险与剂量相关。服用阿司匹林服用过敏反应较少，主要表现为哮喘、荨麻疹。 药物相互作用：尽量避免同时使用布洛芬，布洛芬可阻断阿司匹林的抗血小板作用。联合其他抗血小板和抗凝药物时，出血并发症的危险增加。 适应证：所有确诊或可疑的ACS患者，无禁忌证，急性期均应该使用，确诊的ACS患者需长期使用。 禁忌证：活动性出血或出血性疾病；重要脏器的出血：如胃肠道出血、泌尿生殖系统出血；活动性消化性溃疡；严重控制不良的高血压；严重过敏反应或不能耐受（表现为哮喘及鼻息肉）等。 治疗建议： 所有NSTEACS患者如能耐受，尽早给予阿司匹林，负荷剂量150mg–300mg，随后均长期治疗，维持剂量为75mg–100 mg 。 ACS患者拟行CABG术前不建议停药。 STEMI患者无论是否接受纤溶治疗，除非有禁忌证，初诊时阿司匹林150－300mg嚼服，非肠溶制剂较肠溶制剂经口腔粘膜吸收更快，随后长期治疗，每天75mg－150mg； 服用阿司匹林后发生出血或有出血危险因素的患者，选择较低剂量阿司匹林(75mg-100mg/天)。不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考虑长期使用氯吡格雷75mg/d替代。如果因胃肠道出血而应用氯吡格雷替代阿司匹林时，应同时给质子泵抑制剂。 抗栓协作组荟萃分析包括了195项临床研究，结果显示阿司匹林能够使心血管死亡、心肌梗死和卒中降低22%，其中包括ACS患者。尽管没有在ACS患者中比较阿司匹林剂量的研究，但抗栓协作荟萃分析提示阿司匹林在75mg-1500mg范围内作用疗效相似，而随剂量增加出血发生率明显升高。因此， 二、氯吡格雷 作用机制： 噻吩吡啶类药物不可逆地抑制血小板二磷酸腺苷ADP受体，从而抑制活化血小板释放ADP所诱导的血小板聚集。噻氯匹定（Ticlopidine）和氯吡格雷均为血小板膜ADP受体拮抗剂，直接比较氯吡格雷和噻氯匹定的研究显示两者疗效相似，但氯吡格雷的耐受性更好，安全且服药方便，骨髓毒性较低，基本取代噻氯匹定。大量的临床研究证实，对于NSTEACS和STEMI患者应该给予双重抗血小板治疗。 适应证： ACS患者未采用血运重建治疗而进行药物治疗，如不存在禁忌证，均应在阿司匹林基础上联合使用。 剂量：采用药物治疗的ACS患者急性期首次给予负荷剂量300mg，长期维持剂量为75mg/天。尽管PCI术前氯吡格雷的负荷剂量可以选择600mg，更快起效，但对于单纯药物治疗的ACS患者，其临床获益尚不明确。目前还没有关于更高负荷剂量氯吡格雷（600mg-900mg）用于非介入治疗患者的证据。此外，STEMI患者进行溶栓治疗，75岁以下的患者可给予负荷剂量300mg，75岁以上的患者不给予负荷剂量。 不良反应：主要不良反应为出血（严重出血事件的发生率为1.4%）、胃肠道不适、皮疹、头痛、眩晕、头昏和感觉异常，少数患者有过敏反应，表现为荨麻疹、瘙痒。氯吡格雷导致中性粒细胞减少和血栓性血小板减少性紫癜的发生率明显低于噻氯匹定，无需常规监测血小板计数。国外报道了11例服用氯吡格雷患者发生严重血栓性血小板减少性紫癜，均在用药后14天内发生，其中10例患者需要进行血浆置换，1例患者死亡。 NSTEACS患者不准备进行早期（5天内）诊断性冠脉造影或冠状动脉旁路移植术的患者，所有患者立即给予氯吡格雷负荷剂量300 mg，以后每天75 mg/天。除非有高出血风险，应持续应用12个月。 STEMI患者无论是否采用纤溶治疗，应该给予氯吡格雷75 mg/天，应该至少持续14天，并且建议长期治疗，如1年。如患者年龄小于75岁给予负荷剂量300mg（75岁以上和出血高危的患者不用负荷剂量）。 正在服用氯吡格雷患者，拟行择期冠状动脉旁路移植手术的患者，建议手术前停用氯吡格雷至少5天，最好7天，除非急诊手术。 氯吡格雷治疗ACS患者的主要证据包括CAPRIE研究、CURE研究、COMMIT-CCS2研究及近期公布的CHARISMA研究。CURE研究比较了在阿司匹林基础上联合氯吡格雷(负荷剂量300 mg，以后每天75 mg)与单用阿司匹林的疗效。结果显示，双重抗血小板药物联合治疗使死亡、心肌梗死和卒中发生率明显下降，并且在不同危险分层和亚组患者中获益一致，并一直持续到12个月。该研究确立了NSTE ACS患者急性期应用氯吡格雷的地位。CAPRIE研究首先在非急性期患者（近期发生缺血性卒中、心肌梗死或症状性外周动脉疾病）中发现氯吡格雷优于阿司匹林，且严重出血并没有明显增加。 COMMIT-CCS2和CLARITY-TIMI28为STEMI患者在急性期联合应用双重抗血小板治疗提供了证据。在中国进行的COMMIT-CCS2研究入选了45852例发病24小时内的STEMI患者，阿司匹林基础上加氯吡格雷75mg每天一次（没有负荷剂量）使死亡、再梗死和卒中的风险减少9%，无论患者是否接受溶栓治疗均可获益，出血风险增加不明显。该研究没有年龄上限，79岁以上人群占26%，平均14.9天，最长4周。基于上述两项研究，肯定了双重抗血小板治疗对STEMI患者是有益的，但是负荷剂量对于高龄患者的疗效和安全性还缺乏资料。德国的ACOS注册研究评价了氯吡格雷对STEMI患者出院后1年死亡率的影响。5886例患者（35.5%单用阿司匹林，64.5%联合双重抗血小板），无论最初是否进行再灌注治疗，出院后联合应用阿司匹林加氯吡格雷与单用氯吡格雷比较1年死亡率明显下降（绝对危险下降8.7%）。 CHARISMA研究为氯吡格雷的长期治疗提供了新证据。虽然在总体人群中，在阿司匹林基础上加用氯吡格雷与单用阿司匹林比较终点事件没有统计学差异。但是对已确诊心血管疾病患者（心肌梗死患者占10.4%，其他为缺血性卒中、外周动脉闭塞型疾病患者）的亚组分析显示双重抗血小板治疗明显优于单用阿司匹林，而GUSTO严重出血增加但没有统计学差异（1.7%与1.3%）。该研究中双重抗血小板治疗的时间平均为28个月。因此，已确诊心血管疾病的患者长期接受双重抗血小板治疗的获益大于风险。 三、GPIIb/IIIa受体拮抗剂 在高剪切力状态下，血小板活化后GPⅡb/Ⅲa受体构型改变导致与纤维蛋白的亲和性增加，血小板通过纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa受体相结合，使相邻的血小板桥联在一起，是血小板聚集的“共同最后通路”。 适应证：NSTEACS急性期采取药物治疗的患者，不常规应用。如果经过常规双重抗血小板治疗后，出现缺血症状复发、心力衰竭或严重心律失常而需要进行诊断性冠状动脉造影时，可以预先给予GPIIb/IIIa受体拮抗剂（埃替巴肽或替罗非班）。GPIIb/IIIa拮抗剂对肌钙蛋白水平升高的高危患者获益最多，高出血风险的患者应该慎用。 剂量：根据患者的体重和肾功能情况采用恰当的剂量。 不良反应：常见不良反应有出血和血小板减少，静脉GPIIb/IIIa受体拮抗剂导致血栓性血小板减少症的发生率为0.5-5.6%。多数患者无症状或仅有轻微出血，严重出血少见。所有患者应该在用药后8小时、每天及出血时复查血常规。严重者（血小板<10,000/L）应该停药，发生出血时输注血小板，或补充纤维蛋白原（新鲜冻干血浆），停药后通常2天出血消失。 中高危NSTEACS患者，尤其是肌钙蛋白升高、ST段压低或糖尿病者，可在使用口服抗血小板的基础上，加用替罗非班作为初始治疗。 不建议STEMI患者溶栓时联合应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂，尤其是年龄大于75岁的患者。 GPIIb/IIIa受体拮抗剂应在抗凝治疗基础上应用，可以选择普通肝素或低分子肝素。 出血危险较高的患者慎用或禁忌，应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂期间，监测血红蛋白和血小板计数。 常用的有三种静脉GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，单克隆抗体阿昔单抗（abciximab）；肽类抑制剂埃替非巴肽（eptifibatide）以及非肽类抑制剂替罗非班（tirofiban），国内目前仅有替罗非班。在常规抗血小板和抗凝治疗的基础上应用GPIIb/IIIa拮抗剂对于进行PCI的患者获益最明显。在非常规进行介入治疗研究的荟萃分析显示GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂使死亡率和心肌梗死的危险中等程度下降，其中未进行血运重建治疗患者的获益不确切。 STEMI急性期溶栓治疗中，联合应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂和全剂量纤溶药物可提高再灌注率，但出血风险也增加。GPIIb/IIIa受体拮抗剂联合半剂量纤溶药物发现，联合治疗可增加再通率，使再梗死绝对减少1.2％，但对30天和1年的死亡率几乎没有影响。联合用药组的严重出血明显高于单纯纤溶治疗组，尤其是高龄患者。GPIIb/IIIa受体拮抗剂是一类较强的抗血小板药物，但其出血并发症发生率明显较高，应该充分平衡患者的获益和风险。 四、其他抗血小板治疗 没有证据支持双密达莫来替代阿司匹林或ADP受体拮抗剂用于ACS患者的抗栓治疗，或与二者联合治疗。一些小规模研究证实择期介入术后的患者应用选择性磷酸二脂酶Ⅲ抑制剂西洛他唑（Cilostazol）西洛他唑与ADP受体拮抗剂的疗效和安全性相似，可以在氯吡格雷禁忌时考虑替代治疗，但没有用于ACS患者治疗的证据不充分。如患者合并外周动脉闭塞性疾病，伴有间歇性跛行可应用西洛他唑。 五、关于抗血小板药物“反应的多样性” 抗血小板药物“抵抗”越来越引起人们的注意，其更合理的说法应为对抗血小板药物的“反应不良”或“低反应”，主要是指抗血小板治疗后在体外测定血小板聚集受抑制程度在人群中的变异。临床中常常与在接受标准剂量抗血小板治疗的患者中仍然出现缺血事件复发互相混淆，缺血事件复发是多因素导致的，并不一定与血小板积聚受抑制的程度相关。氯吡格雷需通过细胞色素P450酶代谢才具有活性，标准剂量氯吡格雷大约只能抑制30％～50%的ADP诱导的血小板聚集。检验血小板活性的方法很多，但是目前没有统一、简便、可靠的方法评价抗血小板药物对血小板功能的抑制作用。 ACS患者常常合并应用多种心血管药物，或因其他疾病合并应用非心血管病药物，药物的相互作用也是导致抗血小板治疗“抵抗”的原因，最常见的是非类固醇类抗炎药物（NSAID）与阿司匹林合用、氯吡格雷与他汀合用。与NSAID合用时，氯吡格雷的代谢产物会抑制细胞色素P4502C9的活性，而增加NSAID的浓度，导致出血副作用增加。 布洛芬因与阿司匹林竞争性结合COX通道而影响其抗血小板作用。曾有研究报道药物相互作用可能导致氯吡格雷的生物利用度降低，尤其与通过CYP3A4或CYP3A5代谢的他汀合用，例如阿托伐他汀。但GRACE登记研究中发现氯吡格雷与他汀合用对冠心病患者的预后有良好的附加作用。 无论服用阿司匹林还是氯吡格雷的患者，均不需要常规检测血小板聚集抑制的情况。 服用阿司匹林和/或氯吡格雷时不建议联合NSAIDs（包括选择性COX-2抑制剂和非选择性NSAIDs）。 氯吡格雷可与所有的他汀合用。 六、特殊人群的抗血小板治疗 老年人 对老年人抗血小板治疗的决策不但考虑生理年龄，还应个体化，相同年龄的老年人功能相差很多，包括一般状态、认知情况、合并疾病、预期寿命、患者的意愿和期望的目标等。因老年人的药物代谢发生改变，使用药物应该根据体重和肌酐清除率进行调整。尽管年龄是出血的独立危险因素，但抗血小板治疗研究中关于65岁以上老年人的亚组分析显示，老年人同样从阿司匹林和氯吡格雷中获益，并且其绝对和相对获益比65岁以下人群更显著。对于阿司匹林和氯吡格雷的长期治疗剂量无需改变，双重抗血小板治疗时，阿司匹林的剂量建议不要超过100mg，急性期抗血小板药物的首次负荷剂量应该酌情降低或不用。 2.肾功能不全患者 肾功能不全是ACS预后不良的独立危险因素。首先，要重视这些患者的药物治疗。另外，要正确评价肾功能，并据此调节GPIIb/IIIa受体拮抗剂的剂量。严重肾功能不全的患者（肌酐清除率<30%）应该减量。对于阿司匹林和氯吡格雷的长期治疗剂量无需改变。尚没有证据提示，对于肾功能不全患者需要调整阿司匹林及氯吡格雷的剂量。 3．手术或有创操作时的处理 3.1择期手术患者 长期服用抗血小板治疗而面临外科手术或其他有创操作时，是否停用抗血小板治疗要平衡手术带来的出血风险和停药后ACS患者血栓事件的风险。 对于心脏事件危险较低的患者，手术前停用抗血小板治疗，术前7天停用阿司匹林和氯吡格雷，术后24小时（第二天早晨）并保证止血充分后重新用药。 对于心脏事件高危的患者，如计划进行非心脏手术，建议不停用阿司匹林，氯吡格雷至少停用5天（最好术前10天停用）；如计划进行CABG手术，不停用阿司匹林，但需停用氯吡格雷至少停用5天（最好10天）。如果术前停用阿司匹林，建议CABG术后6-48小时重新开始用药。但是对于植入裸金属支架术后6周内或植入药物涂层支架（DES）后12个月内的ACS患者，如需要进行外科手术，建议围术期继续阿司匹林和氯吡格雷，最好能推迟手术。 如患者进行小型牙科手术、小型皮肤科操作、白内障手术等创伤较小的手术时：正在服用阿司匹林的患者，建议继续服用。服用氯吡格雷的患者，参照上述建议。 3.2紧急手术的患者 口服阿司匹林和/或氯吡格雷的患者进行外科手术或围术期有威胁生命的出血风险时，建议输血小板或给予止血药物，如氨甲环酸。 4．长期抗血小板与抗凝治疗联合应用 抗血小板药物与口服抗凝药物华法林联合应用会增加出血风险。临床中常常有些患者既有长期口服抗凝治疗的适应证又需要双重抗血小板治疗，例如ACS合并心房颤动的高危人群或人工瓣膜置换术后、静脉血栓栓塞症等，此时需要严格监测INR，并尽量缩短联合用药的时间。如果必须采用三重抗栓治疗（华法林+阿司匹林+氯吡格雷）时，将INR控制在最低有效范围（INR 2.0-2.5）并将三重抗栓治疗疗程尽量缩至最短。如果ACS患者有长期抗凝治疗的适应证，应该严密监测，将INR调整在2.0-2.5，建议阿司匹林剂量为75mg，氯吡格雷剂量为75mg。 七、出血并发症及处理 出血是ACS患者治疗中最常见的并发症，根据不同的定义，严重出血发生率为1%-10%。出血是患者预后不良和住院死亡率增加的重要危险因素，并且与出血严重程度相关。出血增加死亡率的机制除了血液动力学紊乱、致栓状态外，最重要的机制之一即停用抗血小板药物导致缺血事件复发。因此，预防出血与降低患者的缺血事件同样重要。急性期过后ACS患者的出血风险降低，但是双重抗血小板治疗仍然使患者长期出血的危险增加。 1．出血的定义 临床试验对于出血的评价目前主要有三种方法：心肌梗死试验性溶栓疗法( TIMI) 、全面应用多种策略以开放阻塞性冠状动脉方法( GUSTO) 分级和国际血栓与止血学会（ISTH）。根据严重程度，出血可以分为严重出血、轻微出血等，因不同定义，其发生率不同。综合上述三种出血定义，将严重出血定义为：重要脏器的出血，如颅内出血；大量出血导致血流动力学异常或血红蛋白明显下降超过5 g/dL。除外上述标准可定义为轻微出血。 2．出血风险的评估和预防 GRACE注册研究中提示严重出血的独立危险因素包括高龄、女性、出血病史、PCI、肾功能不全病史及使用GP IIb/IIIa受体拮抗剂，此外，抗栓药物超量，尤其是女性、老年人和肾功能不全的患者，使出血危险明显增加，其中肾功能不全最重要。强调正确评价肾功能，患者血肌酐水平不能反应肾功能，应该计算肌酐清除率。对于肾功能减退的患者，低分子肝素和静脉GP IIb/IIIa受体拮抗剂需根据肌酐清除率减量。推荐两个常用的出血危险评估系统GRACE 出血评分和CRUSADE出血评分系统来评估患者的出血风险。 出血高危患者在决定治疗策略及抗血小板时应该格外谨慎。某些方法或药物能够预防抗血小板治疗相关的出血，例如有胃肠道出血病史的患者预防性应用质子泵抑制剂可减少胃肠道出血。选择更加安全的药物及恰当的剂量，尽量减少联合用药。 3．出血的处理 一旦发生出血，轻微出血者可以继续服用抗栓药物治疗。严重出血者应停用药物治疗并中和或逆转抗栓作用。 阿司匹林和氯吡格雷均是不可逆的血小板抑制剂，抗血小板作用很难逆转，只有补充新鲜血小板后才能缓慢逆转。如果需要立即纠正只有输血小板，建议剂量按成人每0.5-0.7×1011/7kg体重。对于目前国内使用的小分子量GP IIb/IIIa受体拮抗剂，如患者的肾功能和基础状态下的血小板计数是正常的，停药4-8小时血小板功能即可恢复。因为即使停药后循环中还存在大量游离分子，如需立即逆转，除了输血小板外应补充含纤维蛋白原的血浆。 输血的适应证为出血导致血流动力学异常（低血压）或贫血，但输血有不利影响，应严格掌握输血的适应证，血液动力学稳定、红细胞压积>25%或血红蛋白>80g/L ，可暂不输血。 八、非血运重建治疗ACS患者的长期抗血小板治疗 非血运重建治疗ACS患者出院后的二级预防中，应终生服用阿司匹林（75mg-150mg/天），氯吡格雷（75mg/天）最好使用1年。CHARISMA研究提示冠心病二级预防患者双重抗血小板治疗28个月优于单用阿司匹林。对于高危ACS患者，考虑长期强化双重抗血小板治疗。长期治疗的过程中评估患者的缺血症状和出血危险。 在长期随访中，除了监督患者规范的使用药物和采用正确的剂量外，避免长期服用影响抗血小板疗效的药物，如NSAID。注意观察药物的不良反应，尤其是对出血的监测和评估，重点是老年人、肾功能不全患者，注意有无胃肠道不适、黑便、皮肤瘀斑等。一旦发生出血，立刻进行血常规、便潜血等相关检查，并积极治疗，严重出血的患者应该立即停药，并住院治疗。尽管阿司匹林和氯吡格雷导致的血小板减少症的报道很少。在ACS治疗过程中，如发现血小板明显下降，要考虑抗血小板药物导致的血栓性血小板减少症。 结 语 部分ACS患者因为各种原因未进行血运重建治疗而采用药物治疗，这些患者中很大一部分是高危ACS患者，年龄较大、合并肾功能异常和多系统疾病，预后差。大规模临床研究中通常没有包括这些患者，而调查显示这些患者往往没有得到充分的药物治疗。 为了加强ACS患者的治疗从而改善患者预后，首先应该对患者进行危险分层，及时筛选出高危患者，对于高危患者如可能积极采取介入治疗策略。对于低危和不适合血运重建的ACS患者加强指南推荐的药物治疗，尤其是急性期和长期的抗血小板治疗。双重抗血小板治疗是非血运重建ACS患者治疗的基石，急性期应给予正确的负荷量，长期治疗应该坚持治疗12个月，阿司匹林应该终生服药。由于前瞻性临床研究设计的局限性，往往很难实现对抗栓疗效的长期评价（例如，超过1年），而指南正是基于这些临床研究的结果，在临床实践中应该针对不同患者应该个体化评估。尽管不同个体对抗血小板药物的反应存在差异，但是目前还不建议常规进行有关血小板活性检测来决定是否用药或调整抗血小板药物的剂量。抗栓治疗的同时尤其要注意出血危险的评估和预防。尤其是老年人和肾功能不全等特殊人群患者。在对待抗栓治疗的出血问题上，强调以预防为主，防患于未然。对非血运重建患者应该严密随访，尤其是高危患者，重视长期管理和二级预防，如抗栓和他汀等有效治疗，使其能够达到与PCI患者相近的临床预后。 附录1 ACS患者的危险评估方法 心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）评分 TIMI危险分层方法包括下列7项指标：年龄≥ 65 岁；至少具有3个CAD危险因素；冠状动脉狭窄≥ 50%；心电图显示ST-断变化；24小时内至少有2次心绞痛发作；7天内使用阿司匹林；心肌标志物升高。每项指标计1分，相加后得到TIMI 危险计分，低危：0-2分；中危3-4分；高危5-7分。 不同危险计分患者心血管病事件发生率 TIMI 危险计分心血管病事件*发生率（%）0-14.728.3313.2419.9526.26-740.9*心血管病事件包括14天内的总死亡，新发生或复发的MI，严重缺血需紧急血运重建 全球急性冠状动脉事件注册（GRACE）评分 GRACE危险分层方法包括下列8项指标：年龄；心率；动脉收缩压；血肌酐；心电图显示ST-断变化；心功能Killip分；入院时心脏骤停；心肌标志物升高。查阅下列表格。 GRACE危险评分方法（ 总分0–258分） 年龄（岁）评分心率 (bpm)评分动脉收缩压(mmHg)评分肌酐(mg/dL)评分<400<700<80630–0.39240–491870–89780–99580.4–0.79550–593690–10913100–119470.8–1.19860–6955110–14923120–139371.2–1.591170–7973150–19936140–159261.6–1.9914≥8091≥20046160–199112–3.9923≥2000≥431Killip分级评分心肌标志物升高评分ST-段变化评分入院时心脏骤停评分Class I0是15是30是43Class II21否0否0否0Class III 43Class IV64附录2 ACS患者出血危险评估 GRACE出血评分 GRACE出血评分包括6个参数：年龄、女性、肾功能不全病史、出血史、GP IIb/IIIa受体拮抗剂、介入治疗。 2．CRUSADE出血评分 CRUSADE出血评分包括了8个主要的危险因素：红细胞压积，肌酐清除率，女性，充血性心力衰竭的征象，外周血管疾病，糖尿病，收缩压和入院时心率。分为5个等级：极低危（计分≤ 20），低危（计分score 21-30），中危（计分31-40），高危（计分41-50）和极高危（计分>50）。 CRUSADE出血评分系统 参数数值计分红细胞压积 (%)< 3131-33.934-36.937-39.9≥ 4097320肌酐清除率 (mL/min)≤ 15>15-30>30-60>60-90>90-120>1203935281770心率 (bpm)≤ 7071-8081-9091-100101-110111-120≥ 121013681011性别男性女性08心力衰竭的表现否是07血管疾病病史否是06糖尿病否是06收缩压 (mm Hg)≤ 9091-100101-120121-180181-200≥ 2011085135 共识专家组名单：

内 容 ACS患者的治疗现状 非血运重建ACS患者的抗血小板治疗建议

内 容 ACS患者的治疗现状 非血运重建ACS患者的抗血小板治疗建议

ACS患者治疗的现状 大部分ACS患者都做了血运重建吗? 非血运重建患者都是低危的吗? 非血运重建治疗患者接受指南推荐药物治疗的情况如何？ 非血运重建患者预后如何?

中国绝大部分ACS患者仍为单纯药物治疗 仅约1%的医院配备了ACS急救治疗设施 2005年，中国PCI数量仅为近10万例 1。慢性病的流行形势和防治对策.中国慢性病预防与控制.2005;1(13):1-3. 2。吕树铮，等。中华心血管病杂志2006年11月第34卷第11期

即使在3甲医院，PCI患者也仅占ACS患者一半左右 CPACS 2005年(中国急性冠脉综合征临床路径研究) 967 PCI 81 CABG 1775 药物治疗 63% 34% 3% 2823 ACS患者 1731 ACS患者 764 PCI 68 CABG 899 药物治疗 52% 44% 4% 3级医院 1092 ACS患者 203 PCI 13 CABG 876 药物治疗 80% 19% 1% 2级医院 Ruilin G, et al. Heart published online 11 Oct 2007; doi:10.1136/hrt.2007.119750

ACS患者治疗的现状 大部分ACS患者都做了血运重建吗? 非血运重建患者都是低危的吗? 不是,临床有40%以上的ACS患者是单纯药物治疗. 非血运重建治疗患者接受指南推荐药物治疗的情况如何？ 非血运重建患者预后如何? 不是,临床有40%以上的ACS患者是单纯药物治疗.

基于GRACE风险评分的全球GRACE登记研究人群分析发现： 高危患者介入干预治疗比例低 40％ 可能的原因: 医院的资源 ACS的治疗决策 患者的临床特征 部分高危患者存在介入治疗禁忌症 PCI比例(%) 25％ GRACE研究是全球关于ACS的注册研究,研究时间1999-2006，GRACE研究显示， NSTEACS患者32.5%接受了PCI治疗，STEMI患者介入治疗的比例为53.7%。但是，低危患者PCI治疗的比例（40%）明显高于中危和高危患者（分别为35%和25%）。比较早期介入和早期保守治疗的临床研究发现，大约有10-20%的早期介入治疗组患者有明显病变而未进行血运重建，造影结果为三支病变的患者中，约25%没有进行血运重建。 低危 高危 GRACE危险评分 K A A Fox, et al. Heart 2007;93;177-182; 即使造影发现明显病变的患者中，10%~20%因各种原因未行 PCI 治疗 造影发现三支病变的患者中，25 %因各种原因未行 PCI 治疗 8

CAPCS研究：中国的情况相似 超过 2/3 的ACS高危患者采用保守治疗 GRACE危险评分 高润霖等. 中国ACS登记研究CPACS Ruilin G, et al. Heart published online 11 Oct 2007; doi:10.1136/hrt.2007.119750

ACS患者治疗的现状 大部分ACS患者都做了血运重建吗? 非血运重建患者都是低危的吗? 非血运重建治疗患者接受指南推荐药物治疗的情况如何？ 非血运重建患者预后如何? 不是,临床有40%以上的ACS患者是单纯药物治疗. 不是的,由ACS患者特征和临床治疗现状可见,非血运重建的ACS患者并不都是低危患者.

药物治疗的ACS患者 接受指南推荐的药物治疗情况不理想 REACH基线资料分析表明（n=40411） ： 非血运重建史患者接受指南推荐的药物治疗使用率较低 既往PCI 患者接受指南推荐的抗血小板治疗比例较其他患者高 86.22 94.91 91.35 95.59 79.45 87.94 50 60 70 80 90 100 抗血小板治疗 抗拴治疗 患者比例% CABG PCI 非血运重建 然而分析REACH基线资料，却发现现实情况下，有血运重建史的冠心病患者（包括ACS）药物治疗情况更接近指南的推荐，非血运重建治疗患者几乎所有指南中的药物治疗比例均明显低于血运重建患者，包括：阿司匹林、双重抗血小板、他汀、ACEI/ARB、β-阻断剂。这一结果说明ACS患者接受指南推荐的药物治疗情况不理想，存在规范药物治疗的必要性。 1种抗血小板治疗 抗栓治疗 Benjamin A. et al. Am J Cardiol 2007;99:1212–1215) 11

GRACE登记研究分析了12,665名ACS患者的数据 只有38%的STEMI患者得到了氯吡格雷与阿司匹林的联合治疗 NEW GRACE登记研究分析了12,665名ACS患者的数据 Budaj. Am Heart J. Dec.2003/p1000/ lines 34-36 在药物治疗的ACS患者中，只有8.8％的患者得到了氯吡格雷的治疗 只有38%的STEMI患者得到了氯吡格雷与阿司匹林的联合治疗 Budaj. Am Heart J. Dec.2003/p1003/ table 3 Budaj.Am Heart J. Dec.2003/p1001/ table 2 Budaj.Am Heart J. Dec.2003/p1000/ lines 34-36 进一步分析GRACE研究资料表明，在药物治疗的ACS患者中，只有8.8％的患者得到了氯吡格雷的治疗 , PCI治疗的患者有83.3%使用了氯吡格雷.只有38%的STEMI患者得到了氯吡格雷与阿司匹林的联合治疗,62%的患者未使用氯吡格雷. 药物治疗的ACS患者使用氯吡格雷的比例很低。上述结果提示ACS药物治疗措施中，抗血小板药物应用仍与指南推荐存在差异。 Budaj.Am Heart J. Dec.2003/p1001/ table 1 Budaj.Am Heart J. Dec.2003/p1003/ table 3 Budaj.Am Heart J. Dec.2003/p1001/ table 2 Budaj A. Am Heart J. 2003;146:999-1006. Budaj A, Brieger D, Steg G, et al, for the GRACE Investigators. Global patterns of use of antithrombotic and antiplatelet therapies in patients with acute coronary syndromes: insights from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Am Heart J. 2003;146:999-1006. 12

TREAD研究：药物治疗NSTE-ACS患者入院24h内高达89%患者未用氯吡格雷300mg负荷量 总患者人数＝2623 TREAD:未接受PCI NSTE-ACS患者治疗情况及治疗指南遵从情况调查 TREAD study interim report.

TREAD研究：中国非血运重建ACS患者院内双联抗血小板使用不充分，并且出院时迅速下降 TREAD study interim report.

TREAD 研究：非介入治疗的 ACS 患者出院后 长期给予双联抗血小板治疗的不到 20% Dual antiplatelet therapy at discharge < 55% Among these, 1/3 pts only plan to use 1-3m after discharge, <17% pts plan use dual antiplatelet to 12 m * * 91% 2.0% 1.1% 5.9% 17.4% 35.1% 13.5% 33.6%

ACS患者治疗的现状 大部分ACS患者都做了血运重建吗? 非血运重建患者都是低危的吗? 非血运重建治疗患者接受指南推荐药物治疗的情况如何？ 非血运重建患者预后如何? 不是,临床有40%以上的ACS患者是单纯药物治疗. 不是的,由ACS患者特征和临床治疗现状可见,非血运重建的ACS患者并不都是低危患者. 非血运重建的ACS患者并未得到如PCI患者一样的充分治疗.

GRACE研究：ACS患者住院期间 MACEs发生 未行 PCI 者风险更高 STEMI 患者 P=0.306 P=0.001 P=NS P=0.034 P=0.000 NSTEMI 患者 UA患者 P=0.022 P=0.000 P=0.031 P=NS P=0.049

ACS后患者需要更强化的院内和出院后治疗 10% GUSTO-IIb研究结果 8.9% ST段压低 8% 6.8% ST段抬高 6% 6个月死亡率 4% 3.4% T波倒置 ACS患者发生心血管事件的高风险 Patients who present with ST segment depression have at least as great a six-month risk of mortality as those who present with ST-segment-elevation ACS, emphasizing the importance of aggressive in-hospital and post-discharge therapy. 2% 0% 30 60 90 120 150 180 从随机分组开始的天数 Savonitto S. JAMA. 1999 24;281(8):707-13

“低危”ACS患者的转归 症状为UA，但无动态ECG改变，肌钙蛋白升高和 心律失常或低血压等表现 39%ECG异常， 　心律失常或低血压等表现 39%ECG异常， 28% 进行负荷试验, 35% 进行超声心动, 　51% 行冠脉造影； 六个月随访时: 16.6% 再次住院 8.7%血管重建 2.2% 死亡 0.2% 心梗 “低危” ≠ “无危险”

Toneja AK. Eur Heart J 2004;25:20:2013-18 ACS后患者风险的长期存在 UA/NSTEMI 的累积年死亡率 UA/NSTEMI 4年内的死亡原因 10.2 14.4 19.1 22.6 1 2 3 4 年份 25 20 10 15 5 % 死亡率 16 再发心梗 其他心血管疾病 肿瘤 非心血管疾病 15 50 19 ACS患者发生心血管事件的长期风险 70% 的死亡属于心血管疾病 Toneja AK. Eur Heart J 2004;25:20:2013-18

ACS患者治疗的现状 大部分ACS患者都做了血运重建吗? 非血运重建患者都是低危的吗? 非血运重建治疗患者接受指南推荐药物治疗的情况如何？ 非血运重建患者预后如何? 不是,临床有40%以上的ACS患者是单纯药物治疗. 不是的,由ACS患者特征和临床治疗现状可见,非血运重建的ACS患者并不都是低危患者. 非血运重建ACS患者并未得到如PCI患者一样的充分治疗. 采用保守治疗的患者预后往往比血运重建患者更差.

美国CRUSADE研究显示： 对治疗指南遵循直接改善院内的临床结果 对指南的遵循每增加10% → 死亡率下降11% 美国的CRUSADE研究 Peterson et al, JAMA 2006;295:1912-1920

“遵从指南”降低院内死亡率 多因素回归分析 OR值 院内死亡率低 院内死亡率高 与 1994-1996 比较 1997-1998 1999-2000 2001-2002 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 院内死亡率低 院内死亡率高 OR值 0.80 0.55 与 1994-1996 比较 0.94

内 容 ACS患者的治疗现状 非血运重建ACS患者的抗血小板治疗建议

共识目的 —强化和规范非血运重建ACS患者的抗血小板治疗

非血运重建ACS患者抗血小板治疗建议 ACS的诊断 ACS的危险分层 抗血小板药物及治疗建议 阿司匹林 氯吡格雷 GPIIb/IIIa受体拮抗剂  其他抗血小板治疗 关于抗血小板药物“反应的多样性” 特殊人群的抗血小板治疗 出血并发症及处理 非血运重建治疗ACS患者的长期抗血小板治疗

ACS疾病谱 急性冠脉综合征（ACS） 斑块破裂或侵蚀 有或无栓塞的血栓形成 急性心脏缺血＊ 非ST段抬高 ST段抬高 STEMI 心肌坏死标记物＊＊水平不升高 心肌坏死标记物水平升高 心肌坏死标记物水平升高 NSTEMI (ECG通常无Q波) STEMI (ECG通常有Q波) 不稳定型心绞痛 急性冠脉综合征（ACS） ＊临床表现为急性胸痛的患者 ＊ ＊包括肌钙蛋白T、肌钙蛋白I、肌酸激酶MB（CK-MB）

不稳定型心绞痛的主要表现 静息型 时间通常延长>20分钟 初发型 达到CCS（加拿大心血管学会）心绞痛分级III以上，即一般体力活动显著受限，以一般速度平步行走1～2个街区，或上一层楼即可引起心绞痛发作 恶化型 继往诊断为心绞痛，发作频繁、持续时间延长、或发作的阈值降低（改变严重程度从≥CCS 1 级至至少CCS 3 级） 梗死后心绞痛 Eur. Heart J., Jul 2007; 28: 1598 - 1660. 2007 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes

ACS诊断现况 即使ACS在诊断上早有定义，但仍存在不确定性，GRACE调查证实，临床诊断时： 15％的Q-Wave MI 被漏诊； NQWMI在入院漏诊率较高，误诊或漏诊率为53％； 有５％的患者在入院时诊断为心梗而出院时被排除 ACS误诊和漏诊，导致患者因未能得到及时和适当的治疗，而出现院内死亡率增加 症状不典型ACS的院内死亡率，大大高于有典型症状的ACS病人：尤其是前壁急性心梗的非典型症状患者死亡率最高，其后依次为下壁/侧壁心梗，非ST段抬高心梗和不稳定性心绞痛。

非血运重建ACS患者抗血小板治疗建议 ACS的诊断 ACS的危险分层 抗血小板药物及治疗建议 阿司匹林 氯吡格雷 GPIIb/IIIa受体拮抗剂  其他抗血小板治疗 关于抗血小板药物“反应的多样性” 特殊人群的抗血小板治疗 出血并发症及处理 非血运重建治疗ACS患者的长期抗血小板治疗

STEMI 对于STEMI患者，应该积极进行再灌注治疗，根据患者症状发作时间、心肌梗死危险、溶栓的危险和PCI相关的延误选择。

NSTE-ACS的危险分层 —必须做，而目前临床未做 危险分层已成为治疗指南中初始而关键的一环 NSTE-ACS危险评分的方法: GRACE评分 PURSUIT评分 TIMI评分

NSTE-ACS的危险分层对治疗策略的影响 危险分层有助于临床正确和规范地选择早期治疗策略（介入或保守治疗） 但无论患者是否高危，均应该给予氯吡格雷＋阿司匹林的双联抗血小板治疗

ACS非血运重建患者抗血小板治疗建议 ACS的诊断 ACS的危险分层 抗血小板药物及治疗建议 阿司匹林 氯吡格雷 GPIIb/IIIa受体拮抗剂  关于抗血小板药物“反应的多样性” 特殊人群的抗血小板治疗 出血并发症及处理 非血运重建治疗ACS患者的长期抗血小板治疗

抗血小板药物及治疗建议 抗血小板治疗贯穿了冠心病治疗始终 目前抗血小板治疗主要包括三类: 水杨酸类--ASA 噻吩吡啶类—抵克力得/氯吡格雷 血小板活化是ACS发病机制的关键环节，斑块破裂的急性期，以及防治粥样硬化血栓形成的长期过程中均需要抗血小板 目前抗血小板治疗主要包括三类: 水杨酸类--ASA 噻吩吡啶类—抵克力得/氯吡格雷 GPⅡb/Ⅲa拮抗剂—替罗非班 红细胞 血管 血小板 糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体 抑制剂 ADP受体 拮抗剂 血小板 潘生丁 ASA

阿司匹林治疗建议 (一) NSTE-ACS所有患者，应尽早给予阿司匹林，负荷剂量150–300mg，维持剂量为75–100 mg, 长期治疗 阿司匹林治疗建议 (一)  NSTE-ACS所有患者，应尽早给予阿司匹林，负荷剂量150–300mg，维持剂量为75–100 mg, 长期治疗 ACS患者拟行CABG术前不建议停药 STEMI患者无论是否接受纤溶治疗，初诊时阿司匹林150－300mg嚼服，随后每天75－150mg长期治疗

阿司匹林治疗建议(二) 有出血危险因素的患者，选择较低剂量阿司匹林(75mg-100mg/天) 不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考虑长期使用氯吡格雷75mg/d替代 因胃肠道出血而使用氯吡格雷替代阿司匹林时，应同时给质子泵抑制剂 

氯吡格雷治疗建议(一) NSTE-ACS患者,不准备进行早期（5天内）诊断性冠脉造影或CABG术者，所有患者立即给予氯吡格雷负荷剂量300 mg，继之75 mg/天。 除非有出血的高风险，应持续应用12个月  STEMI患者,无论是否采用纤溶治疗，应给予首剂负荷剂量300mg（75岁以上和出血高危的患者不用负荷剂量）,继之75 mg/天，应至少持续两周14天，可考虑长期治疗，如1年 尽管研究证实了噻氯匹定能够降低NSTE ACS患者的死亡和心肌梗死发生率，但该药起效慢、副作用大（胃肠道副作用、中性粒细胞和血小板减少），目前已被氯吡格雷取代。氯吡格雷的主要证据包括CAPRIE 、CURE、COMMIT-CCS2及近期公布的CHARISMA研究。CURE研究比较了阿司匹林基础上联合氯吡格雷(负荷剂量300 mg，以后每天75 mg)与单用阿司匹林的疗效。结果显示，联合组死亡、心肌梗死和卒中发生率明显下降，并且在不同危险分层和亚组患者中获益一致。24小时内即出现终点事件减少，并一直持续到12个月。该研究确立了NSTE ACS患者急性期应用氯吡格雷的地位。      CAPRIE研究首先在非急性期患者（近期发生缺血性卒中、心肌梗死或症状性外周动脉疾病）中发现氯吡格雷优于阿司匹林，且严重出血并没有明显增加。  COMMIT-CCS2和CLARITY-TIMI28为STEMI患者在急性期联合应用双重抗血小板治疗提供了证据。COMMIT-CCS2研究中，随机了45852例发病24小时内的STEMI患者，阿司匹林基础上加氯吡格雷75mg每天一次（没有负荷剂量）使死亡、再梗死和卒中的风险减少9%，无论患者是否接受溶栓治疗均可获益，出血风险增加不明显。该研究没有年龄上限，79岁以上人群占26%，平均14.9天，最长4周。CLARITY-TIMI28研究入选18-75岁，发病12小时内的STEMI患者，氯吡格雷负荷剂量300mg，维持量75mg/d  。基于上述两项研究，较为肯定的是双重抗血小板治疗有益，但是负荷剂量对于高龄患者的疗效和安全性还不确定。      更长期的使用双重抗血小板治疗还不确定，如果将NSTEACS患者的经验进行外推到STEMI患者，长期治疗（如1年）可能有益，STEMI患者可以考虑长期服用氯吡格雷。德国的ACOS注册研究评价了氯吡格雷对STEMI患者出院后1年死亡率的影响。5886例患者（35.5%单用阿司匹林，64.5%联合双重抗血小板），无论最初是否进行再灌注治疗或溶栓、直接PCI，调整基线特征后，多因素分析显示出院后，阿司匹林联合氯吡格雷与单用氯吡格雷比较死亡率明显下降（绝对危险下降8.7%）。尽管PCI术氯吡格雷的负荷剂量可以选择600mg，更快起效，但对于单纯药物治疗的ACS患者，其临床获益尚不明确。此外，如患者在12-14小时内进行溶栓治疗，负荷剂量300mg即可

氯吡格雷治疗建议(二) 服用氯吡格雷患者，拟行择期CABG术患者，建议术前停用氯吡格雷至少5天，最好7天，除非血运重建紧急程度大于出血危险 如果患者有长期抗凝治疗的适应证：如慢性房颤和房扑，左心室血栓，应用华法林使INR控制在2-3，但此时联合应用阿司匹林和/或氯吡格雷会增加出血风险，应该严密监测。将INR调整在2-2.5，阿司匹林剂量建议为75mg，氯吡格雷剂量为75mg

GPIIb/IIIa受体拮抗剂治疗建议 中高危NSTE-ACS患者(尤其TnT↑、ST↓或糖尿病)，可在氯吡格雷+ ASA基础上，加用GPIIb/IIIa拮抗剂 不建议STEMI患者溶栓时联合应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂，尤其是年龄大于75岁的患者 GPIIb/IIIa拮抗剂应在抗凝治疗基础上应用(UFH或LMWH) 出血危险较高患者慎用或禁忌；若应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂，应监测血红蛋白和血小板计数 常用的有三种静脉GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，单克隆抗体阿昔单抗（abciximab）；肽类抑制剂埃替非巴肽（eptifibatide）以及非肽类抑制剂替罗非班（tirofiban），国内目前仅有替罗非班。在常规抗血小板和抗凝治疗的基础上应用GPIIb/IIIa拮抗剂对于进行PCI的患者获益最明显。在非常规进行介入治疗研究的荟萃分析显示GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂使死亡率和心肌梗死的危险中等程度下降，其中未进行血运重建治疗患者的获益不确切。 STEMI急性期溶栓治疗中，联合应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂和全剂量纤溶药物可提高再灌注率，但出血风险也增加。GPIIb/IIIa受体拮抗剂联合半剂量纤溶药物发现，联合治疗可增加再通率，使再梗死绝对减少1.2％，但对30天和1年的死亡率几乎没有影响。联合用药组的严重出血明显高于单纯纤溶治疗组，尤其是高龄患者。GPIIb/IIIa受体拮抗剂是一类较强的抗血小板药物，但其出血并发症发生率明显较高，应该充分平衡患者的获益和风险。

关于抗血小板药物“反应的多样性” “ASA抵抗”或“氯吡格雷抵抗”的说法是不准确的,其实是血小板对于抗血小板药物反应多样性的体现 服用ASA和/或氯吡格雷时不建议联合NSAIDs 包括选择性COX-2抑制剂和非选择性NSAIDs 氯吡格雷可与所有的他汀合用 抗血小板药物“抵抗”越来越引起人们的注意，其更合理的说法应为对抗血小板药物的“反应不良”或“低反应”，主要是指抗血小板治疗后在体外测定血小板聚集受抑制程度在人群中的变异。临床中常常与在接受标准剂量抗血小板治疗的患者中仍然出现缺血事件复发互相混淆，缺血事件复发是多因素导致的，并不一定与血小板积聚受抑制的程度相关。氯吡格雷需通过细胞色素P450酶代谢才具有活性，标准剂量氯吡格雷大约只能抑制30％～50%的ADP诱导的血小板聚集。检验血小板活性的方法很多，但是目前没有统一、简便、可靠的方法评价抗血小板药物对血小板功能的抑制作用。 ACS患者常常合并应用多种心血管药物，或因其他疾病合并应用非心血管病药物，药物的相互作用也是导致抗血小板治疗“抵抗”的原因，最常见的是非类固醇类抗炎药物（NSAID）与阿司匹林合用、氯吡格雷与他汀合用。与NSAID合用时，氯吡格雷的代谢产物会抑制细胞色素P4502C9的活性，而增加NSAID的浓度，导致出血副作用增加。 布洛芬因与阿司匹林竞争性结合COX通道而影响其抗血小板作用。曾有研究报道药物相互作用可能导致氯吡格雷的生物利用度降低，尤其与通过CYP3A4或CYP3A5代谢的他汀合用，例如阿托伐他汀。但GRACE登记研究中发现氯吡格雷与他汀合用对冠心病患者的预后有良好的附加作用。

特殊人群的抗血小板治疗 --老年人 治疗决策需个体化 老年人同样从ASA+氯吡格雷的治疗方案中获益 急性期抗血小板药物负荷剂量应酌情降低或不用, ASA+氯吡格雷长期治疗剂量无需改变，阿司匹林的剂量建议不要超过100mg

特殊人群的抗血小板治疗--肾功能不全患者 是ACS预后不良的独立危险因素 目前无证据显示，对于肾功能不全患者需要调整阿司匹林及氯吡格雷的剂量 要正确评价肾功能，并据此调节GPIIb/IIIa受体拮抗剂的剂量。严重肾功能不全的患者（肌酐清除率<30%）应减量

特殊人群的抗血小板治疗--手术或有创操作时的处理 择期手术 需平衡手术带来出血和停药后血栓事件风险,决定是否停用抗血小板治疗 紧急手术 服阿司匹林和/或氯吡格雷的患者,需紧急进行外科手术或围术期有威胁生命的出血风险时，建议输血小板或给予止血药物，如氨甲环酸

AHA/ACC/ESC Guidelines for the Management of NSTE-ACS 2007 出血并发症及处理 出血带来死亡，心肌梗塞和卒中的高风险 大出血的发生率与NSTE-ACS急性期的死亡率一样高 预防出血与预防缺血事件同等重要，可以明显减少死亡，心肌梗塞和卒中的风险 对出血风险的评价应该成为治疗决策的一个重要组成部分 AHA/ACC/ESC Guidelines for the Management of NSTE-ACS 2007

出血并发症及处理 轻微出血者可以继续服用抗栓药物治疗 严重出血者应停用药物治疗并中和或逆转抗栓作用 ASA和氯吡格雷均是不可逆的血小板聚集抑制剂，只有补充新鲜血小板才能缓慢逆转。如果需要立即纠正抗血小板作用需要输血小板，建议剂量1-2个单位（机采血小板每200ml含2.5Χ1011血小板） 输血适应证：出血导致血流动力学异常（低血压）或贫血。应严格掌握输血的适应证，血液动力学稳定、红细胞压积>25%或HB>80g/L ，可暂不输血

出血并发症及处理 血小板输注 输注禁忌： 输注效果：治疗有效性最重要的指标是临床效果。 输注无效判定： 2次及2次以上输血小板效果都不好 血栓性血小板减少性紫癜（TTP） 肝素诱导血小板减少症（HIT） 输注效果：治疗有效性最重要的指标是临床效果。 输注无效判定： 2次及2次以上输血小板效果都不好

非血运重建治疗的ACS患者 长期抗血小板治疗 非血运重建ACS患者出院后，应长期服用阿司匹林（75mg-150mg/天）和氯吡格雷（75mg/天），最好使用1年 高危患者，考虑长期强化双联抗血小板治疗 长期治疗过程中持续评估患者缺血症状和出血危险

结 语(一) 为了加强ACS患者的治疗，改善患者预后，应常规对患者进行危险分层，及时筛选高危患者 结 语(一) 为了加强ACS患者的治疗，改善患者预后，应常规对患者进行危险分层，及时筛选高危患者 对于高危患者，应积极采取介入治疗策略 对于低危和不适合血运重建患者，应强化指南推荐的药物治疗，尤其是急性期和长期的抗血小板治疗原则 氯吡格雷+ ASA的双联抗血小板治疗是非血运重建ACS患者治疗的基石

结 语(二) 抗栓同时尤其要注意出血危险（如症状、体征）的评估和预防，尤其老年人和肾功能不全等特殊人群患者 结 语(二) 抗栓同时尤其要注意出血危险（如症状、体征）的评估和预防，尤其老年人和肾功能不全等特殊人群患者 出血问题上，强调以预防为主，防患于未然 尽管不同个体对抗血小板药物的反应存在差异，但是目前还不建议常规进行血小板活性检测来决定是否用药或调整抗血小板药物的剂量

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