泌尿系统难治感染实例抗菌治疗方案分析 黄海辉 复旦大学附属华山医院抗生素研究所

流行病学 全球每年1.5亿人罹患尿路感染，所消耗的医疗费用约为60亿美元 尿路感染为社区感染的第2～3位原因 尿路感染占医院感染的35%-45％，为医院革兰阴性杆菌败血症的首位原因 医院获得性尿感约50%-80％系留置导尿管或其它装置所致

流行病学 是普通人群常见的感染性疾病，每年影响20％20-56岁的女性； 大约有40-50％的女性在其一生中至少发生一次UTI； 留置尿管者复发率高，发作间隔短，<60天 大约有25%的急性膀胱炎可发展为RUTIs 75%在第1次感染2年内有复发。

尿路感染分类（一） 感染部位：下尿路、上尿路 发作形式 初发或散发 反复发作性感染：每年发作≥3次或每半年发作≥2次 病程：急性、慢性 基础疾患：单纯性、复杂性 无症状菌尿

尿路感染分类（二） 女性急性单纯性膀胱炎 急性单纯性肾盂肾炎 复杂性尿路感染及男性尿路感染 (Complicated Urinary Tract Infection) 反复发作性尿路感染 (Recurrent Urinary Tract Infection) 无症状菌尿

微生物学 一项ARESC study: 10个欧洲国家2003–2006年间UTIs的细菌耐药监测结果（n=3018） Gian Carlo Schitoa, et al. International J of Antimicrob Agents (2009)

我国细菌耐药监测尿液细菌分离情况（门急诊标本） 2363 isolates，2009.1.1-2009.12.31 Percentage % outpatient F Wang, et al. Chin J Infect Chemother 2010;10:325-334.

我国细菌耐药监测尿液细菌分离情况 （住院标本） Female, 12845 isolates; male, 8624 isolates. Year 2008 Percentage % 男性尿路感染相对较少，且多见于泌尿系统手术后细菌感染 Male:8624 Female:12845 20081.1-2008.12.31 Y Xiao, et al. Chin J Antibio 2010;35:633-638;639-S5

7992 株大肠埃希菌的耐药性分析 ESBL(-) ESBL(+) Resistance % Cephazolin Imipenem Cefoperazone /Sulbactam Piperacillin/ Tazobactam Amikacin Cefepime Cefaxime Cefuroxime Ciprofloxacin SMZ-TMP F Wang, et al. Chin J Infect Chemother 2010;10:325-334.

抗菌治疗一般原则 治疗指征：是否有尿感，而非有无症状 治疗前首先对感染部位、性质及是否存在易感因素作初步判断，根据尿感的不同类型予不同的治疗 治疗目的：清除细菌，同时消除症状，减少复发 用药原则 尽量选用高效低毒药物； 药物应使用方便、相对价廉、口服吸收良好； 药物主要经肾脏排泄； 疗程传统疗法：7－14日 短程疗法 单剂疗法 3日疗法 长程疗法：4-6周 预防性治疗方案 疗效判断：症状消失，尿WBC恢复正常，尿培养转阴

尿路感染经验抗菌治疗推荐 宜选药物 可选药物 急性非复杂性下尿路感染 呋喃妥因，磷霉素氨丁三醇 头孢氨苄、头孢拉定、头孢克洛、诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星 急性非复杂性上尿路感染 氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸、头孢曲松、哌拉西林/三唑巴坦 头孢唑啉、头孢呋辛、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、头孢噻肟、头孢唑肟、厄他培南、多立培南 反复发作性尿路感染 发作时治疗方案同急性非复杂性尿路感染 复杂性尿路感染 环丙沙星等FQNS，哌拉西林/氨苄西林+庆大霉素，头孢噻肟 头孢他啶，氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦 无症状菌尿症 学龄前儿童、孕妇 阿莫西林、头孢菌素 尿道侵袭性操作 SMZ/TMP 2片单剂 肾周脓肿 MSSA：苯唑西林、氯唑西林、头孢唑啉；MRSA：万古霉素 China's Health Ministry issued its first national guideline on the clinical use of antimicrobial medicines in 2008. the guideline will function as a reference to help standardize doctors' use of antibiotics and improve Chinese hospitals' treatment of bacterial infections. Wang F, Ying Y. Guidelines for the Clinical Use of Antimicrobial Agents . People’s Medical Publishing House China, 2012

病例1 患者，女性，60岁。 因“尿频、尿痛、尿急2天”就诊，既往史有慢性胆囊炎，胆石症史5年，余无殊。 诊为“急性下尿路感染”，予以中段尿培养检查，并左氧氟沙星0.2g po bid治疗。 尿培养报告为“大肠埃希菌，>10万cfu/ml，对左氧氟沙星、头孢克洛、头孢呋辛、阿莫西林-克拉维酸等均敏感，对氨苄西林耐药”。 患者经5天治疗后症状和尿常规均好转遂停药。停药后2天症状复发，再次给与左氧氟沙星0.5qd治疗1周，症状尿常规好转后停药，停药3天后再次复发 问1. 复发原因？2.进一步诊治？

病例1-续 细菌敏感，所选药物尿浓度高，且初始治疗有效 ？其他原因？复杂因素 再次清洁中段尿培养：阴性 B超：左肾小结石 治疗 头孢克洛0.5 tid po,症状体征好转，总疗程3周。 泌尿外科就诊，去除结石。术前预防用药头孢呋辛静脉滴注

病例1-续 讨论 单纯性尿路感染常规治疗疗效欠佳时要考虑有无复杂因素存在，如尿路结石、糖尿病等 引起复杂尿感的病原以肠杆菌科、铜绿假单胞菌、肠球菌多见，反复发作者多耐药 复杂性尿路感染的首要治疗为去除复杂因素

病例2 患者，男，72 岁 因反复发热、尿频、尿急11个月就诊。 患者于13 年前患膀胱癌经膀胱镜下手术切除。 第一次发作并治疗 11个月前复查膀胱镜，术后30 h 出现高热( 体温＞39℃) 、尿频、尿急。血常规: 白细胞27. 2 × 109 /L，中性粒细胞: 0. 928; 尿常规: 尿蛋白( + ) ，白细胞: 13 ～ 15 /HP。 头孢曲松2 g /d IV×2 d，无效; 改为依替米星200 mg /d IV×3d +左氧氟沙星 PO。体温正常，尿频尿急消失。复查血常规正常，尿常规正常，停依替米星，维持左氧氟沙星口服治疗。服药2 周后停药。 周炯等。中国医学科学院学报2012,34:310

病例2-续 第二次发作并治疗 继第一次左氧氟沙星2 周后停药，尿沉渣镜检示白细胞25 ～ 30 /HP，并出现高热，再次住院，尿培养结果为铜绿假单胞菌 头孢哌酮/舒巴坦3 g bid IV，2 d后体温正常; 维持治疗2 周，复查尿培养2 次，均无菌生长，出院。出院后，继续口服阿莫西林/克拉维酸钾375 mg tid 和磷霉素1 g tid，症状未再出现，多次尿常规检查正常，口服2 个月，停药。 周炯等。中国医学科学院学报2012,34:310

病例2-续 第三次发作并治疗 停药1 周后，无诱因再次高热( 体温＞ 39℃) ，尿频、尿急症状轻微，尿常规白细胞增高。再次入院，尿培养为铜绿假单胞菌生长，仅碳青霉烯类、哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、阿米卡星敏感，环丙沙星中介，左氧氟沙星耐药。 给予哌拉西林/他唑巴坦4. 5 g tid IV，24 h 后热退，症状消失，维持治疗2周，复查血、尿常规正常出院。 周炯等。中国医学科学院学报2012,34:310

病例2-续 第4-8次发作并治疗 出院后曾先后口服过磷霉素、安美汀、头孢克肟，方案为单一用药，疗效不佳。疗程一般为1 ～ 2 周，停药1 周左右，最短一次3 d 即复发，共7 次，住院5 次。均表现为发热，排尿不适，尿频、尿急等症状，尿常规白细胞增高，送检中段尿培养阳性结果中，均为铜绿假单胞菌。 周炯等。中国医学科学院学报2012,34:310

病例2-续 CT 病程中曾行CT 检查示: 膀胱癌术后，膀胱壁稍增厚，轻度炎症可能性大，右肾上极低密度灶，局灶炎症病变不除外，前列腺增大伴钙化。 3 个月后复查CT 示: 膀胱癌术后，膀胱壁稍厚，轻度炎症可能性大，右肾上极背侧肾周脂肪囊低密度考虑炎症后遗改变可能性大，对比3 个月前CT，右肾上极低灌注区消失 周炯等。中国医学科学院学报2012,34:310

病例2-续 最终诊治 门诊确诊为：RUTI，且为多重耐药铜绿假单胞菌所致。 虽然药敏报告左氧氟沙星耐药，但因门诊口服治疗需要且喹诺酮类药物尿药浓度显著高于血药浓度，方案为左氧氟沙星0. 5 g qd; 配伍磷霉素1 g tid; 疗程6 个月。每月于门诊复诊，症状无复发，尿常规正常。复查3 次清洁中段尿培养，未发现致病菌。停药观察6 个月，未再复发，临床治愈。 周炯等。中国医学科学院学报2012,34:310

病例2-续 本例患者诊断明确，为RUTI ，13 年前膀胱癌手术史，本次可能因医疗操作( 膀胱镜检查)引起 其致病菌与尿路感染常见病原菌大肠杆菌不同，为院内感染常见致病菌铜绿假单胞菌所致，且为多重耐药 因疗程不足，致患者多次再发。 此外，患者肾脏CT 检查已经发现右肾上极轻度低密度，考虑局灶炎症病变不除外，疗程仍以单纯、急性尿路感染的2 周为主，也是其发展为RUTI 的重要因素。

反复发作性尿路感染的治疗 RUTI 的治疗包括急性发作时治疗、长期预防及( 女性) 性生活后预防。 大肠杆菌、腐生葡萄球菌、其他肠杆菌、肠球菌属等是其常见致病菌 急性发作的治疗方案为: 大肠杆菌对复方新诺明总体耐药率小于20% 的，应作为首选; 磺胺过敏或总体耐药率大于20%的，可选呋喃妥因，头孢类或左氧氟沙星等奎诺酮类 。其他抗生素如β-内酰胺类也可使用，包括阿莫西林或其与克拉维酸复合剂型等。

反复发作性尿路感染的预防 预防： 适用于非孕育龄妇女尿路感染半年中再发≥2 次或全年再发≥3 次，及5 岁以下儿童存在膀胱、输尿管3 ～ 4 度反流者 用药方案为复方新诺明240 mg 睡前服、环丙沙星125 mg 睡前服、头孢克洛250 mg 睡前服等 。疗程6-12个月。 与性生活有关的女性尿路感染，可于性生活后服用复方新诺明或呋喃妥因等抗菌药物预防。 绝经期妇女雌激素浓度较低者，可加用阴道用雌激素治疗以减少复发

反复发作性尿路感染的细菌检验和药敏情况及治疗分析-文献 2006 ～ 2010 年 门诊，反复发作尿路感染，近期感染治疗2 周以上未治愈，86 例入选。 除外严重感染和妇科感染疾病 中段尿细菌培养阳性者30 例( 34. 9%) 。 以大肠埃希菌为主，共24 例; 粪肠球菌3 例; 肺炎克雷白3 例; 合并支原体感染5 例。 彩色超声波检查 肾结石5 例，肾盂积水8 例。 膀胱镜检查3 例， 1 例膀胱癌手术后，2 例有肠腺增生 简桂花等。中国中西医结合肾病杂志2013，14：127

反复发作性尿路感染的细菌检验和药敏情况及治疗分析2 分期治疗方法 治疗期: 抗生素按正规剂量治疗，直至尿常规正常，维持4 周。 巩固期:抗生素减量使用，如每日3 次减为每日2 次，维持尿常规正常4 周，如出现反复，再转为治疗期，时间计算在治疗期内。 维持期: 抗生素减为每晚1 次，维持治疗3 个月，如尿常规正常则停药。如尿常规出现反复，则转为巩固期，时间计算在巩固期内。 观察期: 停用抗生素观察半年。如尿常规有反复，则转为维持期，时间计算在巩固期内，可延长维持期治疗达半年 简桂花等。中国中西医结合肾病杂志2013，14：127

反复发作性尿路感染的细菌检验和药敏情况及治疗分析 3 尿路感染治疗疗效判定 治愈: 尿路症状消失，尿细菌培养阴性，停药后尿常规正常持续半年以上。 有效: 尿路症状消失，尿细菌培养阴性，尿常规基本正常，但有时尿白细胞出现异常，3 ～10 /HP。 无效: 治疗期、巩固期、维持期或观察期( 半年内) 出现发作性尿路感染或尿白细胞出现异常持续高于10 /HP 简桂花等。中国中西医结合肾病杂志2013，14：127

反复发作性尿路感染的细菌检验和药敏情况及治疗分析4 86 例中 总治愈77 例( 89． 5%) ， 有效7 例( 8． 1%); 其中5 例伴有肾结石，1例伴有严重糖尿病，1例肾移植合并慢性排异，病情稳定处于维持期，但尿常规多次异常，尿白细胞10 /HP 以下。 无效2列：患者中1 例为多发肾结石伴肾衰竭，但无肾盂肾炎急性发作。另1 例为肾移植后，在观察期有急性肾盂肾炎发作，经治疗后又获痊愈 简桂花等。中国中西医结合肾病杂志2013，14：127

病例3 患者，女性，70岁 宫颈癌术后，直肠癌术后，DM，自2007年起因膀胱功能障碍留置导尿 2012.10.27常规就诊换导尿管，换管过程中有血尿，次日出现发热，38.7度，伴小腹胀痛、呕吐 急诊：血常规WBC12.44，N89%；尿常规WBC182/ul，RBC445/ul，细菌2886/ul; B超右肾大量积水，左肾轻度积水伴结石

病例3-续 初步诊断：复杂性上尿路感染 10.29左氧氟沙星0.5 iv qd，因寒战，改为头孢哌酮/舒巴坦 3.0 iv bid 11.1 复查血象好转，但未恢复正常，血培养摩根摩根菌，头孢比肟、庆大霉素和亚胺培南敏感，尿培养光滑念珠菌，3万/ul 11.5 仍有发热，37.8度，尿常规WBC425/ul,细菌894/ul

病例3-续 11.5 入院，诊断：复杂性上尿路感染，血流感染 美罗培南0.5 iv q8h 11.7 体温平，中段尿培养热带念珠菌，对氟康唑敏感 加用复康唑0.2 qd po 11.13 复查血象和尿常规均正常，血培养二次阴性 法罗培南0.2 bid po+氟康唑0.2 qd po出院

导尿管相关尿路感染 导尿管相关尿路感染的发生率约9%～23%。 UTIs的发生与引流系统的类型有关： 开放式引流系统4天内即可出现菌尿症 封闭式引流系统可将出现菌尿症的时间延长至30天以上 导尿管留置时间越长UTIs的危险性越大： 置管超过7～10天患者50%出现UTIs 置管超过30天患者UTIs发生率超过90%

导尿管相关性尿路感染微生物学(>4w)

导尿管相关尿感 治疗 无症状菌尿一般不用抗菌药物治疗 治疗对象：有感染临床症状或怀疑和肯定合并菌血症者 治疗首选拔除或更换留置时间超过2周的导尿管 根据细菌培养及药敏结果选用抗生素 经验治疗方案同复杂性尿路感染 念珠菌属等真菌感染，可酌情应用氟康唑等吡咯类或氟胞嘧啶，必要时予以两性霉素B 静脉继以口服总疗程14天

导尿管相关尿感：预防 预防感染：严格无菌操作、及时拔除、封闭集尿系统、集尿袋始终处于膀胱水平之下 预防导管插入：阴茎套导管、间歇导尿±聚维酮碘滴注、耻骨上导尿 部分短程导尿患者（例如肾移植、泌尿科、妇产科手术手术）全身预防应用抗生素可能有效 长程导尿局部或全身应用抗生素预防，效果有限

病例4 患者4，老年女性，70岁 反复尿频尿痛3年，加重3天。 患者3年前行左肾结石碎石术后第2天即有畏寒，高热，查血常规WBC18000，N92%，尿常规WBC250/ul，RBC132/ul，蛋白++。肾区叩痛（+）。尿培养血培养均阴性。当时诊为急性肾盂肾炎，血流感染？予以阿莫西林/克拉维酸1.8 bid iv, 3天后热退，则静脉改口服治疗11天后停药。

病例4 之后3年下尿路感染反复发作，每次口服抗菌药物2-3周，尿常规好转后即停药，但隔2-3月后复发。3月前再次发作，先后予以头孢克肟、阿莫西林/克拉维酸、法罗培南均无好转。清洁中段尿培养为白色念珠菌，B超提示左肾再发结石，伴少量肾积水。予以氟康唑0.2qd 治疗2周后好转停药。 本次发病第一天，在家自服头孢克肟0.1 tid1天，自觉无好转次日自服呋喃妥因0.1 tid 1天。症状仍无好转至门诊就诊。门诊查血常规正常，尿常规WBC 550/ul，镜下见酵母菌。考虑真菌感染可能大，予以氟康唑0.2qd口服，3天后症状好转，但复查尿常规仍WBC420/ul。遂加用5-FC1.5tidpo，疗程3周。好转后停药。如需手术，术前后氟康唑0.2-0.4qd。

念珠菌属尿路感染 念珠菌是尿培养中第3 位常见病原菌, 约占所有送检中段尿标本的10% 其中白念珠菌占50% ~70% , 光滑念珠菌约占20% , 其次为热带念珠菌、近平滑念珠菌等。 不同患者群体中也有差异 肾移植患者中光滑念珠菌占53% , 白念珠菌占35% 婴儿中光滑念珠菌较少, 近平滑念珠菌较较多见 老年人中光滑念珠菌较多见。

念珠菌属尿路类型 􀀁 肾盂肾炎型: 与细菌性肾盂肾炎相似, 可有多发性肾皮质脓肿, 集合管或肾乳头弥散性真菌浸润、肾乳头坏死, 部分伴真菌球形成 膀胱炎型: 偶有气尿。 输尿管梗阻型: 真菌球移行至输尿管, 可发生肾绞痛、肾盂积液,若双侧完全梗阻则无尿。 肾乳头坏死型: 临床表现同一般肾乳头坏死。

念珠菌属尿路感染的治疗 无症状念珠菌尿： 单纯尿培养阳性而尿液镜检未发现真菌菌丝者, 除高危人群外不推荐抗真菌治疗。如需手术，术前后氟康唑0.2-0.4qd 膀胱炎： 氟康唑敏感者，氟康唑0.2 qd，2周 氟康唑耐药者：AmB-d 0.3-0.6mg/kg.d，治疗1-7天，或口服氟胞嘧啶25mg/kg qid ,疗程7-10天。 AmB-d膀胱冲洗不推荐，但氟康唑耐药菌，尤其光滑念珠菌感染有帮助 肾盂肾炎：氟康唑0.2 -0.4qd，2周；氟康唑耐药者AmB-d 0.5-0.7mg/kg.d±氟胞嘧啶25mg/kg qid ,疗程2周

念珠菌属尿路感染的治疗 真菌球： 除新生儿外，建议手术切除 氟康唑0.2-0.4 qd，或AmB-d 0.5-0.7mg/kg.d±氟胞嘧啶25mg/kg qid 如病灶与肾脏集合系统相通，可将AmB-d 配成50mg/L溶液，进行膀胱冲洗。疗程须持续至症状缓解，尿培养阴性。 多数光滑念珠菌和克柔念珠菌对氟康唑不敏感一般需用AmB d。棘白菌素、伏立康唑、LFAmB等药物尿液浓度较低, 不推荐使用

尿路感染治疗结果不理想的常见原因 剂量不足 疗程不够 患者依从性差 泌尿系统结石等复杂因素 细菌以外的病原体感染 医生思路局限于氟喹诺酮类等少数类别药物，对当地、近期的细菌耐药性不了解

尿路感染的中医诊治 急性发作阶段 急性期菌尿控制后的尿道综合征 顽固的、反复发作的尿路感染,长期依赖抗生素 重用清热利湿药,如银花、连翘、黄柏、知母、大青叶、败酱草、白花蛇舌草、虎杖、紫花地丁、蒲公英 急性期菌尿控制后的尿道综合征 养阴清热通利药物,如生地、赤芍、黄柏、知母、土茯苓、竹叶、甘草梢、通草、石苇、葎草、白英等。 顽固的、反复发作的尿路感染,长期依赖抗生素 稳定病情以后,及时应用益肾固肾、补气健脾、理气化湿的药物,扶助正气,改善体质,增强抗病能力,从根本上治疗。 沈庆法，沈正荣。尿路感染的中西医诊治。中国临床医生，2009，37：67

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