第二节、多基因遗传病 一些常见的先天畸形和常见而病因复杂的疾病，其发病率一般都超过1/1000，疾病的发生都有一定的遗传基础，并常出现家族倾向，但不是单基因遗传，患者同胞的发病率不遵循1/2或1/4的规律，大约仅1%-10%，表明这些疾病有多基因遗传基础，故称为多基因病（polygenic disease）。正因为它们的遗传基础很复杂，属于复杂遗传病（complex genetic disease）。

例如：某些常见的多基因遗传病 人类的原发性高血压 糖尿病 冠状动脉病 精神分裂症 哮喘 及某些先天畸形（唇裂、腭裂、脊柱裂等）

一、易感性、易患性与阈值 1. 易感性 在多基因遗传病中,由于微效基因的累加作用,使具有致病基因的个体有患病的遗传基础，这种由多基因遗传基础决定的患某种多基因遗传病的风险,称为易感性 。 所以，易感性 仅指个体的遗传基础。

2. 易患性与发病阈值 多因多基因遗传病中，由于遗传基础和环境因素的共同作用，决定了一个个体是否易于患病，称为易患性（liability）。 易患性的变异与多基因遗传性状一样，在群体中呈正态分布，即群体中大多数个体的易患性近似平均值，易患性很高或很低的都很少。

发病阈值 当一个个体的易患性达到一定限度，这个个体就要患病，这个限度即阈值（threshold）。 阈值代表在一定条件下患病所必需的、最低的易患基因的数量。 因此，易患性的变异在群体中的分布就被阈值分为两部分：大部分为正常个体，小部分为患者（图） 。

图解----群体中易患性变异与阈值

3.易患性变异与群体发病率 虽然就一个个体来说，易患性难以测定，只能依其婚后所生子女病情况作出估计，但一个群体的易患性则可由该群体的发病率作出估计。

其估量的尺度, 以正态分布的标准差为单位，以平均值为0。

其估量的尺度以正态分布的标准差为单位，以平均值为0。 ±1个δ,曲线内总面积为68%，以外的面积的占32%，两边各占16%。 ±2个δ，曲线内总面积为95.4%，以外的面积的占4.6%，两边各占2.3%； ±3个δ，曲线内总面积为99.74% ,以外的面积的占0.26%，两边各占0.13%。

图 表示易患性阈值和平均值距离与 发病率的关系 图 表示易患性阈值和平均值距离与 发病率的关系

反之，两者距离越远，其群体易患性平均值越低；阈值越高，则群体发病率越低。 多基因病的易患性阈值与平均值距离越近，其群体易患性的平均值越高，阈值越低，则群体发病率也越高。 反之，两者距离越远，其群体易患性平均值越低；阈值越高，则群体发病率越低。 因此，可从群体发病率的高低计算出阈值与平均值之间的距离。

二、遗传率 遗传率（或遗传度，heritability）是指在多基因遗传病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率。 遗传率一般用百分率（%）来表示。

一种遗传病如果完全由遗传基础决定，其遗传率就是100%，当然这种情况很少见。在多基因病中，遗传率可高达70%-80%，这表明其遗传基础起着重要作用，而环境因素的影响较小；遗传率为30%～40%或更低，表明环境因素在决定发病上更为重要，遗传因素的作用不显著。

三、多基因遗传病的特点， 综上所述，可见多基因病有如下特点： 1．家族聚集倾向，但无明显的遗传方式。因为在系谱分析中，它们不符合单基因遗传方式，同胞中发病率远低于1/2或1/4，既不符合常染色体显性和隐性遗传，也不符合X连锁遗传，但这些疾病及其在子代的再发风险，确实表现出家族性集倾向。

2．随亲属级别的降低，患者亲属发病风险迅速下降，在发病率低的疾病，这个特点更为明显。

　　　　3．近亲婚配 近亲婚配时，子女患病风险增高，但不如常染色体隐性遗传显著，这可能与多因子的积累效应有关。

４．发病率有种族差异 疾病名称 群体发病率 中国人 美国人 脊柱裂 0.003 0.0025 无脑儿 0.005 0.002 疾病名称　　　　　 群体发病率 　　　　　 中国人 美国人 脊柱裂 0.003 0.0025 无脑儿 0.005 0.002 唇/腭裂 0.0017 0.001 先天性畸形足 0.008 0.015 先天性髋关节脱臼 0.015 0.007

四、多基因病复发风险估计 1．患者一级亲属再发风险与群体发病率关系 在相当多的基因病中，其群体发病率为（0.1%-1%），遗传率为70％－80％。患者的一级亲属的发病率（f）近似于群体发病的平方根，即 f =√ P 。这就是Edward公式。 例如,我国唇裂在人群中的发病率为0.17%，遗传率为76%，患者一级亲属的发病率 f =√ 0.17% ≈4%。

要了解一群体发病率、遗传率和患者一级亲属发病率的关系，在下图中即可查出。 如果群体发病率过高或过低，则上述Edward公式不适用。 要了解一群体发病率、遗传率和患者一级亲属发病率的关系，在下图中即可查出。 如原发性高血压的群体发病率约为6%，遗传率为62%，患者一级亲属的发病风险从下图中即可查出约为16%。

横坐标为群体发病率 斜线为遗传率 纵坐标为一级亲属发病率

2．家庭中患病人数越多，发 病风险越高 　　　基因的积累效应与再发风险一般而论，一个家庭中患病人数越多时，意味着再发风险越高。例如一对夫妇已有一个唇裂患儿，再次生育的再发风险为4%，若又生出一个这样患者，则表明夫妇二人都带有较多的易患基因，虽然他们本人未发病，但其易患性极为接近阈值，这就是基因效应所致，再次生育的再发风险将增加2-3倍，即近于10%。

3．病情严重程度与再发风险 　多基因病中基因的累加效应还表现在病情的程度上。因为病情严重的患者必定带有更多的易患基因，其父母也会带有较多的易患基因使易患性更接近阈值。所以，再次生育时的再发风险也相应地增高。

例 如 若一侧唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再发风险为4.21%， 而两侧唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再发风险则高达5.74%。 例 如 　 只有一侧唇裂的患者，其同胞的再发风险为2.46%， 若一侧唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再发风险为4.21%， 而两侧唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再发风险则高达5.74%。

唇裂合 并腭裂 的患者

４．性别与再发风险 当一种多基因遗传病的群体发病率有性别 差异时,表明不同性别的易患性阈值不同

群体发病率高的性别阈值低 ，其后代发病风险低，

群体发病率低的性别阈值高，其后代发病风险高。

如:先天性幽门狭窄患者， 男性发病率是女性的5倍（男0.5%，女0.1%）。如为男性患者，儿子发病风险为5.5%，女儿发病风险为1.4%；相反，如为女性患者，她儿子的发病风险为20%，女儿风险为7%。