第六章 多基因遗传病

多基因遗传病(polygenic disorders): 疾病的发生不是决定于一对等位基因，而是由两对以上的等位基因所决定，同时还受到环境因子的影响，这类疾病称为~或多因子遗传病。

多基因假说： 1909年，尼尔森艾尔通过对小麦粒色的研究提出了多基因假说。 1、数量遗传的性状受2对以上基因的共同作用； 2、这些基因呈共显性; 3、这些基因对表型的影响较小（微效基因）,微效基因有加性效应(additive effect)，又称为累加基因； 4、环境因素对性状也有一定的影响； 遗传因素 + 环境因素 表现型 微效基因（minor gene)：人类的一些遗传性状或遗传病不是由一对等位基因决定，而是由多对等位基因所控制，等位基因之间呈共显性。这些等位基因对表型的影响较小，故称为~

第一节 多基因遗传的特点 质量性状(qualitative trait)：单基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是不连续的，可以明显地将变异个体分为2～3群，2～3群个体间差异显著。 120 cm 165 cm aa AA或Aa 垂体性侏儒和正常人的身高

第一节 多基因遗传的特点 质量性状(qualitative trait)：单基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是不连续的，可以明显地将变异个体分为2～3群，2～3群个体间差异显著。 0~5% 45~50% 100% aa Aa AA PKU患者、携带者和正常人PAH的活性

第一节 多基因遗传的特点 质量性状(qualitative trait)：单基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是不连续的，可以明显地将变异个体分为2～3群，2～3群个体间差异显著。 数量性状(quantitative trait)：多基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是连续的，不同个体之间的差异只有数量上的差异，没有质的不同。 130 140 150 160 170 180 190 200 身高(cm) 80 70 60 50 40 30 20 10 变异数

数 量 性 状

数 量 性 状 亲代 极高个体 极矮个体 AABB A’A’B’B’ 子1代 中等身高 AA’BB’ 子2代 AB AB’ A’B A’B’ 数 量 性 状 亲代 极高个体 极矮个体 AABB A’A’B’B’ 子1代 中等身高 AA’BB’ 子2代 AB AB’ A’B A’B’ AABB AABB’ AA’BB AA’BB’ AAB’B’ AA’B’B’ A’A’BB A’A’BB’ A’A’B’B’

数 量 性 状 AA’BB’ AABB’ A’A’BB’ AA’BB AAB’B’ AA’B’B’ AABB A’A’BB A’A’B’B’

亲代 极高个体 极矮个体 AABBCC A’A’B’B’C’C’ 子1代 中等身高 AA’BB’CC’ 子2代 总计 0’ 1’ 2’ 3’ 4’ 5’ 6’ 1 6 15 20 15 6 1

第一节 多基因遗传的特点 1. 两个极端变异(纯种)的个体杂交 2. 两个中间类型的子1代个体之间杂交 3. 随机杂交的群体 20 15 第一节 多基因遗传的特点 1. 两个极端变异(纯种)的个体杂交 2. 两个中间类型的子1代个体之间杂交 3. 随机杂交的群体 20 15 15 6 6 1 1 高 矮 0’ 1’ 2’ 3’ 4’ 5’ 6’

第一节 多基因遗传的特点 F Galton：统计遗传学 回归(regression)：数量性状的遗传过程中子代将向群体的平均值靠拢。

　　超亲遗传：当双亲不是极端类型时，其子女可分离出高于高亲值或低于低亲值的类型，这种超于双亲表型值的现象叫超亲遗传。 例如：身高为 1.7m ( ♂ ) × 1.6m ( ♀ ) 1.85m F1

智商： 父母血缘远近 父母 子女平均智商 均为本地人 102.45 同省异地人 106.19 异省人 109.35 母亲生育年龄 子女平均智商 ~23 103 24~28 109.29 29~ 105

第二节 多基因遗传病的特征 一、易患性与阈值假说 易感性(susceptibility)：由遗传基础决定一个个体患病的风险。 第二节 多基因遗传病的特征 一、易患性与阈值假说 易感性(susceptibility)：由遗传基础决定一个个体患病的风险。 易患性(liability)：由遗传基础和环境因素共同作用，决定一 个个体患病可能性的大小。 60 50 40 30 20 10 变异数 阈值(threshold) 平均值 低 高 易患性

阈值的本质：一定环境条件下，发病至少所需的易患基因数量。 发病阈值（threshold）：当一个个体的易患性达到或超过一定限度时就将患病，这个限度就称为阈值。 阈值的本质：一定环境条件下，发病至少所需的易患基因数量。

μ σ 68.28 % 95.46 % 99.74 %

二、遗传率(h2) 遗传率：多基因病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率(heritability)。一般用百分率(%)来表示。 遗传率高：表明遗传基础在决定易患性变异和发病上起重要作用，环境因素的作用较小 遗传率低：表明在决定易患性变异和发病上，环境因素起重要作用，遗传基础的作用较小

70% ~ 80% ，表明遗传基础起重要作用； 30% ~ 40% ，表明环境因素起重要作用。 人类某些正常性状的遗传度分别为： 语言能力 68% 计算能力 12% 拼音 53% 比奈智商 68% 身高 81% 体重 78%

二、遗传率(h2) —— Falconer公式 b r b：患者亲属对患者的回归系数 r：亲缘系数 Xg ag Xr T G R 1. 从一般群体和患者亲属易患性 的对比计算遗传率 b ＝ Xg—Xr ag 2. 从患者和对照组的一级亲属易患性 的对比计算遗传率 b ＝ Pc(Xc—Xr) ac

从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率 群体发病率为0.001

从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率 b ＝ 3.090－1.838 3.367 b ＝ Xg—Xr ag ＝ 0.372 h2＝ 0.372 1/2 h2＝ b r ＝ 0.744

从患者和对照组一级亲属易患性的对比计算遗传率 b ＝ Pc(Xc—Xr) ac b ＝ 0.996(2.652－1.960) 2.962 ＝ 0.233 h2＝ 0.233 1/2 h2＝ b r ＝ 0.466

凡高（精神分裂症） 精神分裂症 遗传度80%

唇裂±腭裂 遗传度76%

一些常见多基因病的遗传度 病 名 遗传度（%） 群体发病率（%） 唇裂±腭裂 76 0.17 先天性畸形足 68 0.1 病 名 遗传度（%） 群体发病率（%） 唇裂±腭裂 76 0.17 先天性畸形足 68 0.1 先天性幽门狭隘 75 0.3 脊柱裂 60 0.3 无脑儿 60 0.2 先天性心脏病（各型） 35 0.5 精神分裂症 80 1.0 糖尿病(青少年型) 75 0.2 原发性高血压 62 4～8 冠心病 65 2.5 消化性溃疡 37 4 支气管哮喘 80 4

二、遗传率(h2) —— Holgiger公式 根据遗传率越高的疾病，MZ的发病一致率与DZ的发病一致率相差越大。 发病一致率(concordance)：指双生子中一个患某种病，另一个也患同样疾病的概念。 h2 ＝ CMZ — CDZ 100 — CDZ

　对躁狂抑郁性精神病的调查表明，在15对单卵双生子中，共同患病的有10对；在40对双卵双生子中，共同患病的有2对。依此来计算单卵双生子的同病率为67％，双卵双生子的同病率为5％。代入上式：   h2 ＝ CMZ — CDZ 100 — CDZ 67 — 5 ＝ ＝ 65% 100 — 5

三、多基因病的遗传特点 1. 包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过1/1,000。 1. 包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过1/1,000。 2. 发病有家族倾向,但先证者同胞发病率低于1/2-1/4,常在1－10％之间。 3. 发病率有种族(或民族)差异。 4. 近亲婚配，子女发病风险增高，但不如AR显著。 5. 患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同。 随着亲属级别的降低，患者亲属发病风险迅速下降。 一卵双生→一级亲属→二级亲属→三级亲属→一般人群 ( 每级下降＞＞1/2 )

三、多基因病的遗传特点 1. 包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过1/1,000。 2. 发病有家族倾向。 1. 包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过1/1,000。 2. 发病有家族倾向。 3. 发病率有种族(或民族)差异。 4. 近亲婚配，子女发病风险增高，但不如AR显著。 5. 患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同。 6. 随着亲属级别降低，发病风险迅速下降。

某些多基因遗传病患者不同级别亲属的发病风险 发 病 风 险 一卵双生 一级亲属 二级亲属 三级亲属 疾 病 群体发病率 唇裂±腭裂 0.001 ×400 ×40 ×7 ×3 足内翻 0.001 ×300 ×25 ×5 ×2 神经管缺损 0.002 ×8 ×2 先天性髋关节脱臼 0.002 ×200 ×25 ×3 ×2 先天性幽门狭隘 0.005 ×80 ×10 ×5 ×1.5

第三节 多基因遗传病发病风险的估计 一、发病风险与遗传率和群体发病率的关系 第三节 多基因遗传病发病风险的估计 一、发病风险与遗传率和群体发病率的关系 0.1 0.2 0.4 0.6 0.8 1 2 4 6 8 10 一般群体发病率(%) 40 20 10 8 6 4 2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 患者一级亲属发病率(%) 100 90 80 70 60 50 30 相当多的多基因病的群体发病率为0.1%～1%，遗传率为70％～80％。 这时可用Edward公式估计发病风险，即f ＝ P ，f 为患者一级亲属发病率，P 为群体发病率。 若群体发病率和遗传率不在此范围内，需查表计算。 斜线为遗传率。

第三节 多基因遗传病发病风险的估计 一、发病风险与遗传率和群体发病率的关系 二、发病风险与患病人数的关系 双亲患病数 1 2 群 体 遗传率 第三节 多基因遗传病发病风险的估计 一、发病风险与遗传率和群体发病率的关系 二、发病风险与患病人数的关系 双亲患病数 1 2 群 体 遗传率 患病同胞数 发病率 (％) 100 7 14 11 24 34 63 65 67 1.0 80 6 8 18 28 41 47 52 50 4 9 15 21 26 0.1 5 16 62 64 3 10 23 60 61

第三节 多基因遗传病发病风险的估计 一、发病风险与遗传率和群体发病率的关系 二、发病风险与患病人数的关系 三、发病风险与病情严重程度的关系 第三节 多基因遗传病发病风险的估计 一、发病风险与遗传率和群体发病率的关系 二、发病风险与患病人数的关系 三、发病风险与病情严重程度的关系 四、发病风险与发病率的性别差异 Carter效应：当一种多基因病群体发病率有性别差异时， 发病率高的性别患者后代中发病风险将较低， 尤其与其性别相反的后代。

Carter 效应 阈值 ♂ ♀ 先天性幽门狭窄

Carter 效应 阈值 ♀ ♂ 先天性髋关节脱位 Back