抗 结 核 药

结核病 ２０世纪６０年代起结核病化学治疗成为公认的控制结核病的主要武器，使新发现的结核病治愈率达到９５％以上。 　　本世纪严重危害人类健康的主要传染病，是全球关注的公共和社会问题，是我国重点控制的主要疾病之一。 　　２０世纪６０年代起结核病化学治疗成为公认的控制结核病的主要武器，使新发现的结核病治愈率达到９５％以上。 　　２０世纪８０年代中期以来，结核病出现全球恶化趋势。

抗结核病药 结核病 —由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，可累及全身各个器官和组织如肺、肾、脑等，其中肺结核最常见。 快速繁殖菌 空洞损害组织 结核分枝杆菌的繁殖态势： 快速繁殖菌 空洞损害组织 间断缓慢繁殖菌 干酪样病灶组织 缓慢繁殖菌 巨噬细胞或单核细胞

Tuberculosis Tuberculosis : An infectious disease caused The Nobel Prize in Physiology of Medicine 1905 "for his investigations and discoveries in relation to tuberculosis" Tuberculosis : An infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis（TB） TB grow slowly, thus the disease often is chronic and needs treatment for up to half ~ 2 years, especially if TB get resistance.

结核杆菌的特点 分枝杆菌属，抗酸染色阳性 细菌胞壁含壁酸较其他细菌多 对一般抗生素或抗菌药不敏感

抗结核药物发展史 二十世纪三十年代之前 1944年以后，治疗划时代变化——链霉素【美国生物化学家瓦克斯曼（Selman A. Waksman）】 1950年异烟肼被发现以来，结核病的治疗发生了根本性的变化（异烟肼的临床试验于1951年在纽约开始。1952年，异烟肼由罗氏公司首先在美国上市，商品名雷米封）

抗结核病药的分类 一线抗结核病药 疗效高，毒性小：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺 二线抗结核病药 抗菌作用弱，毒性大，对一线药耐药时的替换治疗：对氨基水杨酸、卡那霉素、乙硫异烟胺、利福定、利福喷汀

异烟肼 （雷米封） 体内过程 吸收: 口服吸收快而完全 异烟肼 （雷米封） 体内过程 吸收: 口服吸收快而完全 分布: 广泛分布于各种体液及细胞内，脑脊液中浓度与血浆中相似，穿透力强，容易渗入纤维化或干酪化的结核病灶中。 代谢: 肝中乙酰化代谢，乙酰化异烟肼和异烟酸 快代谢型 黄种人 慢代谢型 白种 排泄: 代谢物及原形由肾排泄

代谢类型与人群差异 Rate of elimination rapid slow t1/2 0.5~1.5h 2~3h white people 40%~50% 50%~60% Chinese 49.3% 25.6% 慢代谢型易发生不良反应

血药浓度的个体差异

抗菌作用特点 1.对结核杆菌有选择性杀伤作用 2.低浓度抑菌、高浓度杀菌 3.对繁殖期细菌作用强，静止期较弱 4.属全杀菌药，对细胞内外的细菌有同等杀灭作用 5.单用易产生耐药性，联合用药产生缓慢

抗菌作用机制 抑制分枝菌酸合成酶，抑制分枝菌酸的生物合成，对结核杆菌有很强的杀灭作用。 异烟肼是前体药，被分枝杆菌的过氧化氢-过氧化酶激活后，通过共价键与细菌的β-酮脂酰载体蛋白合成酶形成复合体，抑制细菌分枝菌酸的合成。

临床应用 1.治疗肺内、肺外各型结核，为首选药 2.和其他药联合应用，轻症肺结核或巩固期可单独使用 3.结核性脑膜炎和急性粟粒性结核可增大剂量、延长疗程，必要时可静滴

不良反应 1．神经系统毒性： （1）周围神经炎：多见于剂量大、VB6缺乏者及 慢乙酰化型患者 表现：四肢感觉麻木，反射迟钝，共济失调，随后 出现肌肉萎缩。 机制：异烟肼与VB6结构相似，竞争同一酶系；或 两者结合成异烟腙，从尿排泄增多，VB6缺乏。 （2）其他神经系统不良反应 兴奋、中毒性脑病、中毒性精神病或惊厥等 预防：给予VB6。

2．过敏反应 发热、皮疹、狼疮样综合征等。 3. 肝毒性 老年人或快代谢型者服用异烟肼易致肝损害, 可能与异烟肼的毒性乙酰化代谢产物有关。 用药期间应定期检查肝功能，肝病患者慎用。 4. 其他 是肝药酶抑制剂，可抑制苯妥英钠羟化代谢而中毒。

利福平 Rifampicin（甲哌力复霉素） 为利福霉素的半合成衍生物，橘红色粉末。 体内过程 吸收 po吸收好，空腹服用吸收快而完全， 分布 广泛，可进入巨噬细胞、结核空洞、痰液及胎儿体 内；脑膜炎时，脑脊液可达治疗浓度 代谢 肝代谢为脱乙酰基的利福平，仍有抗菌活性； 排泄 主要经胆汁排泄，可形成肝肠循环，还可从粪便和 尿中排出。 特点： 肝药酶诱导剂，加快自身及其他药物的代谢. 服药期间，粪、尿、痰、唾液等被染成桔红色

抗菌作用 广谱抗生素 对结核杆菌、麻风杆菌，大多数G+菌，特别是金葡菌和脑膜炎奈瑟菌均有强大抗菌作用 杀菌剂：易透入细胞内，对快速繁殖菌、间断缓慢繁殖菌均有杀灭作用。 对某些G—菌、沙眼衣原体、沙眼病毒亦有抑菌作用。

作用机制 与敏感菌的DNA依赖性RNA多聚酶的β-亚单位结合，抑制细菌RNA合成的起始阶段，阻碍mRNA合成。

临床应用 治疗肺内、肺外各型结核，和其他药联合应用，初治患者效果尤佳 耐药金葡菌和其他敏感菌感染，特别是胆道感染 麻风病

不良反应 1. 胃肠道反应。 2. 肝肾功能损害（肝病或与异烟肼合用时易发生）： 出现黄疸等。 3. “流感综合征”：与剂量大小和间隔时间有关。 4. 其他：肝药酶诱导剂：加速皮质激素、雌激素、双香豆素的代谢。 动物致畸作用：孕妇禁用。

乙胺丁醇 干扰增殖期结核杆菌RNA合成 抑制结核杆菌，对其他细菌无效 耐药性产生慢，耐INH和链霉素菌有效 吸收良好，脑膜炎时可达有效浓度 不良反应主要为视神经损害 主要联合用药治疗各型结核病

链霉素 Streptomycin 第一个用于临床的抗结核药； 极性高，穿透力差，作用弱； 单用易耐药，耳毒性发生率高， 常与其它药合用治疗重症结核病，如播散性结核或结核性脑膜炎。

对氨基水杨酸（PAS） 叶酸合成抑制剂 抗结核作用弱，单用无意义，但细菌不易耐药，合用时延缓细菌对其它药物的耐药性。 在肝内乙酰化，代谢物由肾排泄， 常与异烟肼、链霉素等合用治疗各种结核病，增强疗效，延缓耐药性 常见消化道反应，大剂量抑制凝血酶原生成

异烟肼 利福平 链霉素 吡嗪酰胺 乙胺丁醇 对氨水杨酸钠 药名 缩写 每日剂量(g) 间歇疗法(g) 作用机制 不良反应 H，INH 0.3 0.6~0.8 DNA合成 神经炎，偶肝损 利福平 R，RFP 0.45~0.6 0.6~0.9 mRNA合成 肝损，过敏 链霉素 S，SM 0.75~1.0 蛋白合成 听神经，肾损 吡嗪酰胺 Z，PZA 1.5~2.0 2~3 吡嗪酸抑制 胃肠肝，尿酸、关节痛 乙胺丁醇 E，EMB RNA合成 视神经炎 对氨水杨酸钠 P，PAS 8~12 10~12 中间代谢 胃肠肝，过敏

抗结核病药的应用原则 1. 早期用药 早期病灶部位血液循环无明显障碍，有利于药物渗入病灶内，达到高浓度；且细菌处于繁殖期，对药物敏感。 1. 早期用药 早期病灶部位血液循环无明显障碍，有利于药物渗入病灶内，达到高浓度；且细菌处于繁殖期，对药物敏感。 2. 联合用药 提高治愈率、降低复发率、降低毒性、防止耐药性发生。 3. 足量、规律和全程用药 结核病为慢性病，需长期治疗。 - 标准6个月方案 适于单纯性肺结核的初治 - 强化期2个月 使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺治疗 - 继续期4个月 使用异烟肼、利福平治疗 另外，并根据病人情况选用适当联合用药和用药时间。

MDR结核病的治疗 耐多药肺结核五联化疗方案： 必须在完全督导下进行！ 1个敏感的一线药物：EMB/PZA/RFP/IHN 1个注射剂：SM/阿米卡星/卷曲霉素/卡那霉素 1个喹诺酮：氧氟沙星/环丙/司帕沙星 尽可能多的二线药物：乙硫异烟胺和环丝氨酸、对氨水杨酸 其他药物：如阿莫西林/克拉维酸/氯法齐明 凡患者排出的结核分支杆菌已经对异烟肼和利福平2种或其以上的抗结核药物耐药，称为MDR-TB 。         治疗方案应至少包含4-5种药物，即使INH在试管中已有耐药仍可加入方案。          药物选择应根据药物敏感试验并参考用药时决定。          交叉耐药的药物不选在方案中。           注意处理药物的毒副作用。          对有手术条件者，手术切除耐多药的结核病灶。          耐多药肺结核化疗必须在完全督导下进行。          长期治疗疗效不佳时，可采用抗结核药物浓度监测及时加用剂量或加用免疫调节剂。 必须在完全督导下进行！ 28 28

大纲要求 1．常用抗结核病药 （1）异烟肼、利福平、乙胺丁醇体内过程特点、抗菌作用与机制、临床应用、不良反应。 （2）链霉素、对氨基水扬酸、卡那霉素、吡嗪酰胺的药理作用特点。 2．药物的应用原则 合理用药原则。