浙江大学医学院附属第一医院 厉有名 zlym@zju.edu.cn 消化系统疾病研究进展 （２０１５年１１月版） 浙江大学医学院附属第一医院 厉有名 zlym@zju.edu.cn

消化系统疾病的进展 消化系统疾病谱的变化 ---疾病谱“西方化” ---生活方式相关疾病增多： 脂肪性肝病、炎症性肠病、GERD

消化内镜的进展 从内镜诊断-----内镜治疗 内镜治疗微创化、创伤小、痛苦少、 恢复快、疗效佳.

针对病因或发病环节的治疗 ----改变了疾病的自然病程 乙型肝炎的防治（疫苗的普及） 单克隆抗体、靶向治疗的研究 幽门螺杆菌的发现和研究 乙型肝炎的防治（疫苗的普及） 单克隆抗体、靶向治疗的研究 干细胞移植治疗肝硬化、克罗恩病. 肝移植

消化系统肿瘤的研究--长期而艰巨的任务

消化道疾病的发病机制研究 —从宏观病理生化到表观遗传学 基因芯片 miRNA芯片 甲基化芯片 蛋白质组学 ……

消化系统各脏器疾病的进展 食道疾病： 胃部疾病： 肠道病变： GERD:内镜阴性反流病(NERD)和内镜阳性糜烂性食管炎(EE) Barrett食管： 胃部疾病： 胃癌发病机制日益明确: 胃癌早期检出率提高：放大内镜、色素内镜、共聚焦内镜、 窄带光谱成像内镜、 超声内镜等 幽门螺杆菌疫苗的研究： 胃癌化疗：多药耐药(multidrug resistance, MDR) 靶向治疗药物 肠道病变： 小肠疾病的诊断率提高：双气囊小肠镜和胶囊内镜的应用 炎症性肠病：生物制剂如抗肿瘤坏死因子2α单抗( Infliximab) 胃肠道间质瘤的治疗：STI-571 (又称Gleeve,格列卫) 大肠癌的筛查：

消化系统各脏器疾病的进展 肝脏及疾病： 胰腺疾病： 病毒性肝炎 酒精性肝病 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) 自身免疫性肝病等 重症胰腺炎治愈率提高，死亡率降低 胰腺癌：超声内镜的应用

脂肪性肝病的研究现状 脂肪性肝病研究受到全球学者的共同关注 脂肪性肝病相关的SCI论文数逐年增长 SCI收录论文数 年 份 截至 2015-10-12 SCI收录论文数 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 年 份 脂肪性肝病相关的SCI论文数逐年增长

脂肪性肝病的研究现状 中国学者在脂肪性肝病研究中作出的贡献 TI=(fatty liver) OR (steatotic liver) OR (hepatic steatosis) OR steatohepatitis OR NAFLD Year published : 2005-2014; 数据库: Web of Science; 查询日期: 2014-06-14 (Article、Review、Letter、Editorial Material)

脂肪性肝病的研究现状 中国学者在脂肪性肝病研究中作出的贡献 TI=(fatty liver) OR (steatotic liver) OR (hepatic steatosis) OR steatohepatitis OR NAFLD Year published : 2006-2015; 数据库: Web of Science; 查询日期: 2015-10-12 (Article、Review、Letter、Editorial Material)

NAFLD的流行病学 中国NAFLD患病率在10%~25%左右 ※ 尚缺乏全国性的流行病学资料 ※ 不同省份/地区的患病率存在差别 ※ 同一地区不同职业人群的患病率也存在差别 Fan JG. J Hepatol 2009; 50: 204-210

NAFLD的流行病学 中国部分省份/地区NAFLD患病率数据 省份/地区 患病率 报道时间 主要作者 报道期刊 香港 27％ 2012 Wong VW Gut 湖北 25% 2007 Wang Z Postgrad Med J 广东 17% Zhou YJ World J Gastoroenterol 上海 15% 2005 Fan JG J Hepatol 浙江 12% 2009 Li YM 台湾 12％ 2006 Chen CH J Clin Gastroenterol HBPD Int 2010,377-382成都患病率; Yiu DC Hepatology, Hong Kong 数据库:PubMed; 查询日期: 2012-06-16 13

NAFLD的流行病学 中国各地NAFLD患病率快速增长 Prevalence of NAFLD (%) 30 25 20 15 10 5 HBPD Int 2010,377-382成都患病率 15 10 5 2005 2011 2004 2012 1997 2002 1995 2004 浙江 香港 上海 湖北 14

NAFLD的流行病学 中国NAFLD患者分布特点 男性 > 女性 东部 西部 城市 农村 脑力劳动者 体力劳动者 曾明德等.中华肝脏病杂志. 2011,19(5):362

非酒精性脂肪性肝病研究的历史回顾 1844年：Rokitansky提出肥胖相关脂肪肝----病理学概念 1980年：Ludwig 提出无饮酒史的糖尿病、肥胖患者发生 非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的新概念 1998年：Day提出NAFLD的“二次打击”学说 2001年：Marchesini提出NAFLD与代谢综合征关联 2010年：6个国家/地区颁布NAFLD诊疗指南或专家共识

NAFLD与多代谢紊乱 常见代谢紊乱 其他代谢紊乱 ※ 高尿酸血症 ※ 肥胖症 35~74% ※ 甲状腺功能减低 ※ 高尿酸血症 ※ 甲状腺功能减低 ※ 生长激素水平减低 ※ 肥胖症 35~74% ※ 2型糖尿病 28~55% ※ 高脂血症 27~62%

对420例NAFLD平均随访7.6年的临床报告 新发病: 糖尿病91例 (21.67%) 血脂紊乱96例 (22.86%) 新发病: 糖尿病91例 (21.67%) 血脂紊乱96例 (22.86%) 高血压94例 (22.38%) 肝硬化13例 (3.1%) 死亡53例(12.6%): 心脑血管病18例 (4.2%)， 恶性肿瘤15例 (3.5%)， 新发的肝硬化7例(1.7%)， 感染6例，COPD 2例 NAFLD的结局： ①心脑血管病、②恶性肿瘤、③肝硬化并发症 心血管相关死亡（15.5％Vs7.5％）是肝病相关死亡（2.8％Vs0.2％）的5倍； Adams LA, et al. Gastroenterology, 2005;129:113-21. 18 18

NAFLD与多代谢紊乱的因果关系 ？ ？ 多代谢紊乱 NAFLD ？

NAFLD与肥胖 肥胖是NAFLD患者最常见的代谢紊乱 非肥胖：BMI<25kg/m2 Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2010;24:695-708.

NAFLD与肥胖 肥胖程度与NAFLD患者肝脏脂肪含量正相关 ※ 体脂每增加1%，肝脏脂肪含量增加0.22倍 ※ 皮下脂肪每增加1%，肝脏脂肪含量增加0.21倍 ※ 腹腔内脂肪每增加1%，肝脏脂肪含量增加1.04倍 非肥胖：BMI<25kg/m2 Thomas EL, et al. Gut 2005; 54: 122-7.

NAFLD与肥胖 体重减轻显著改善NAFLD患者肝脏脂变程度 肥胖患者体重变化与肝脏脂变程度变化相关 相对基线的变化（%） -40 -30 -20 -10 0 wk 2 wks 4 wks 8 wks 12 wks 体重 肝脏脂变 肥胖患者体重变化与肝脏脂变程度变化相关 相对基线的变化（%） 非肥胖：BMI<25kg/m2 Colles SL, et al. Am J Clin Nutr 2006; 84: 304-11.

NAFLD与肥胖 NAFLD也常发生于非肥胖(BMI<25kg/m2)人群 Xu CF, et al. Am J Gastroenterol 2013; in press.

NAFLD与糖代谢紊乱 Le Lay J, et al. Physiol Rev 2010;90:1-22.

NAFLD与糖代谢紊乱 肝脏脂肪含量与胰岛素敏感性负相关 Stefan N et al. Endocrine Reviews 2008;29:939-60.

NAFLD与糖代谢紊乱 NAFLD人群糖尿病及糖尿病前期的患病率显著升高 vs. Ortiz-Lopez C et al. Diabetes Care 2012;35:873-8.

糖尿病对NAFLD的影响 伴随2型糖尿病或胰岛素抵抗的NAFLD患者肝脏脂变和窦周纤维化明显。 Jaskiewicz K, et al. Dig Dis Sci. 2008;53:785-8. 与普通的NAFLD患者相比，伴随糖尿病的NAFLD患者肝硬化(25% vs. 10%)和肝病相关死亡(18% vs. 2%)显著增加。 Younossi ZM, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:262-5.

NAFLD影响糖尿病的发生 前瞻性研究： NAFLD患者2型糖尿病的发病率显著升高 Shibata M, et al. Diabetes Care. 2007; 30: 2940-4 Chon CW, et al. Gut Liver, 2012; 6: 368-73

NAFLD影响糖尿病的发生 NAFLD严重程度与T2DM发病风险相关 Incidence of T2DM HR for incident T2DM Normal Mild Moderate to severe Park SK, et al. Hepatology. 2013;57:1378-83.

NAFLD加速糖尿病的发展 伴随NAFLD 的2型糖尿病患者慢性肾病发生率明显增高（15 vs. 9% ，P<0.001 ）；多元回归分析显示，NAFLD是2型糖尿病慢性肾病发生的独立危险因素（OR 1.87, 95% CI 1.3-4.1; P=0.020 ） Targher G, et al. Diabetologia. 2008;51:444-50. 对337例2型糖尿病随访 10.9±5.2 年结果：伴随NAFLD的2型糖尿病患者全因死亡率显著升高 (HR 2.2 , 95% CI 1.1 - 4.2; P=0.03). Adams LA, et al. Am J Gastroenterol. 2010; 105: 1567-73. 出现脂肪肝的病人，可进一步加重胰岛素抵抗、糖代谢紊乱等病理状况，尤其是重度脂肪肝或出现肝硬化时，肝脏功能发生异常，更影响正常的糖代谢，不能将过高的血糖转化为肝糖原储存，就会造成血糖持续处于高水平，从而加重糖尿病。

NAFLD与糖代谢紊乱的机制解释 NAFLD不是糖尿病的一个简单伴随现象，反应的是一种全身性、炎症性和致动脉硬化的状态，是全身低度炎症反应的大本营；持续炎症或炎症程度影响着动脉硬化范围和严重程度；肝脂肪变可进一步加重IR和糖代谢紊乱。 Athyros VG, et al. Atherosclerosis. 2008;200:1-12. McKimmie et al. Am J Gastroenterol 2008;103:3029-35. 出现脂肪肝的病人，可进一步加重胰岛素抵抗、糖代谢紊乱等病理状况，尤其是重度脂肪肝或出现肝硬化时，肝脏功能发生异常，更影响正常的糖代谢，不能将过高的血糖转化为肝糖原储存，就会造成血糖持续处于高水平，从而加重糖尿病。

NAFLD与脂代谢紊乱 肝脏脂肪酸来源 60%：脂肪组织来源 25%：肝脏脂质新生 15%：肠道饮食吸收 15% 60% 25% Cohen JC, et al. Science 2011;332:1519-23. Donnelly KL, et al. J Clin Invest 2005;115:1343-51.

NAFLD与脂代谢紊乱 脂代谢紊乱人群NAFLD患病率显著升高 Loria P, et al. Clin Sci 2008;115: 1–12. 33

NAFLD与脂代谢紊乱 Dyslipidemia NAFLD Modified from: Utzschneider KM, et al. JCEM 2006;91:4753-61. 34

NAFLD与脂代谢紊乱 饱和脂肪酸过多摄入会增加NAFLD肝损伤 (不饱和脂肪酸) (饱和脂肪酸) 肝细胞凋亡 线粒体损伤 Malhi H, et al. Semin Liver Dis 2008; 28: 360-9. Malhi H, et al. Semin Liver Dis 2008; 28: 360-9. 35

NAFLD与脂代谢紊乱 Ω-3不饱和脂肪酸可减轻NAFLD肝损伤 Parker HM, et al. J Hepatol 2012; 56: 944-51.

NAFLD与脂代谢紊乱 NAFLD的存在影响脂代谢紊乱的药物治疗 调脂药使用不当反而加重NAFLD患者肝损伤！ 在治疗原发疾病、控制饮食、增加运动3～6月后 TC＞6.46mmol/L LDL-C＞4.16mmol/L HDL-C＜0.90mmol/L TG ＞2.26mmol/L 参照国际糖尿病联盟(IDF)2005推荐代谢综合征的治疗目标

NAFLD与高尿酸血症 Physiology 2005; 20:125-133.

NAFLD与高尿酸血症 高尿酸血症人群NAFLD患病风险显著增加 横断面研究 前瞻性研究

NAFLD与高尿酸血症 基线尿酸水平与NAFLD发病率正相关 NAFLD发病率随基线血清尿酸水平升高而增高 0.03 0.06 0.09 0.03 0.06 0.09 0.12 0.15 Q1 (n=1399) Q2 (n=1402) Q3 (n=1408) Q4 (n=1396) Q5 (n=1369) Quintiles of baseline serum uric acid 3-year cumulative incidence Ptrend < 0.001 NAFLD发病率随基线血清尿酸水平升高而增高

NAFLD与高尿酸血症 COX比例风险模型分析基线尿酸水平与NAFLD发病风险的关系： NAFLD发病风险随基线血清尿酸水平升高而增高 单因素分析 多因素分析 Ptrend = 0.001 Ptrend < 0.001 NAFLD发病风险随基线血清尿酸水平升高而增高

NAFLD与高尿酸血症 降尿酸治疗(别嘌呤醇+苯溴马隆)显著改善肝脏脂变： Xu CF, et al. Hepatology, 2010; 52: 1865-6 .

NAFLD与高尿酸血症 降尿酸治疗显著降低血清胆固醇水平 Xu CF, et al. Hepatology, 2010; 52: 1865-6 .

NAFLD与其他代谢紊乱：甲减(1) 横断面研究：游离甲状腺素水平与NAFLD患病率负相关 促甲状腺素水平与NAFLD患病率正相关 P trend = 0.001 P trend =0.026 P trend =0.864 Xu CF, et al. Clin Endocrinol 2011; 75(2): 240-246

NAFLD与甲状腺功能减低(2) 5年随访结果：亚甲减患者NAFLD发病风险显著增加 19.26% 10.70% P < 0.001 调查人群基线评估 亚甲减 患者 (n=327) 健康对照 (n=327) 随访5年 YES (n=63) NO (n=264) NAFLD? 19.26% YES (n=35) NO (n=292) NAFLD? 10.70% P < 0.001 Xu L, et al. J Hepatol 2012; 57(5): 1153-4.

Lei Xu 1,2, Han Ma 1, Min Miao3, Youming Li 1,* NAFLD与甲状腺功能减低(3) 5年随访结果：亚甲减患者NAFLD发病风险显著增加 Lei Xu 1,2, Han Ma 1, Min Miao3, Youming Li 1,* Xu L, et al. J Hepatol 2012; 57(5): 1153-4.

NAFLD与甲状腺功能减低(4) 该研究可望为NAFLD的防治 提供新的切入点。 西澳大学Walsh教授： 我认为这 个研究很重要，首先……， 其次……， 再次…… 该研究可望为NAFLD的防治 提供新的切入点。

NAFLD与生长激素水平减低(1) 生长激素在糖脂代谢中起重要调节作用 Clemmons DR. Nat Rev Drug Discov, 2007;6:821-33.

NAFLD与生长激素水平减低(2) 小样本病例分析： ※ 垂体功能减退症患者存在中心性肥胖、胰岛素抵抗、血脂紊乱等代谢综合征特征 Ichikawa T, et al. Gut, 2003, 52: 914. Hong JW, et al. Horm Metab Res, 2011, 43: 48-54.

NAFLD与生长激素水平减低(3) 大样本人群研究（n=7164）： NAFLD患者血清生长激素水平低于对照人群 Xu L, et al. PLoS One. 2012;7(8):e44136.

NAFLD与生长激素水平减低(4) 生长激素水平与NAFLD患病率负相关 生长激素水平与代谢综合征及各组分患病率负相关 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 NAFLD MS Central obesity Elevated BP HyperTG Low HDL-c Elevated FBG Prevalence(%) Low GH group (GH <0.07ng/ml) High GH group (GH ≥ 0.07ng/ml) P<0.01 P=0.34 Xu L, et al. PLoS One. 2012;7(8):e44136.

小样本临床研究(n=12)显示，生长激素缺乏症患者接受6个月的生长激素替代治疗后： NAFLD与生长激素水平减低(5) 小样本临床研究(n=12)显示，生长激素缺乏症患者接受6个月的生长激素替代治疗后： 内脏脂肪和皮下脂肪厚度显著减低 肝脏脂肪变性一定程度上得到改善 Gardner CJ, et al. Eur J Endocrinol. 2012,166(6):993-1002

NAFLD与多代谢紊乱研究的临床启示(一) 对代谢紊乱要早期诊断与评估 NAFLD诊断一旦确定，应该对患者的代谢紊乱状况和心血管风险进行评估

NAFLD与多代谢紊乱研究的临床启示(二) 早期（非药物）干预 ——生活习惯、行为干预 对代谢紊乱要早期干预—— 一石多鸟！ 脂代谢紊乱 尿酸代谢紊乱 NAFLD 肥胖 糖代谢紊乱 早期（非药物）干预 ——生活习惯、行为干预

NAFLD与多代谢紊乱的因果关系 ？ ？ 多代谢紊乱 NAFLD ？

NAFLD与多代谢紊乱互为因果、相互影响 临床启示 ? ! Hyperuricemia 心血管相关死亡（15.5％Vs7.5％）是肝病相关死亡（2.8％Vs0.2％）的5倍； Marchesini G, et al. Clin Liver Dis 2007; 11: 105-17. 56 56

总 结 NAFLD的危害不仅仅在于肝脏 本身，更在于其可加剧机体代谢紊乱 而导致的全身性危害

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