PBL教学 黄疸待诊 四川大学华西医院 感染性疾病中心

基 本 资 料 平措**，男性，17+岁，学生，藏族 入院日期：2013.01.24 入院诊断：黄疸原因待查

主 诉 皮肤巩膜黄染17+年

现 病 史 患者17+年前出生后出现全身皮肤巩膜黄染，伴小便色黄，无乏力、厌油、纳差，无皮肤瘙痒，无腹痛、腹胀，无陶土样大便等其他不适，未予重视，未于医院正规诊治。2+年前患者皮肤巩膜黄染较前有所加重，以劳累后明显，休息后好转，伴全身乏力，偶有厌油、恶心，曾就诊于西藏当地医院，具体诊治不详，症状均无明显好转，现患者为求进一步诊治入我院。 患者自患病以来精神、饮食、睡眠尚可，大便正常，小便色黄。

既往史、个人史、家族史 无酗酒史 无特殊药物使用史 家族中无类似患者

体 格 检 查 T: 36.7oC，P: 82次/分，R: 20次/分，BP : 117/73mmHg 神志清楚，慢性病容，皮肤巩膜重度黄染，全身浅表淋巴结 未扪及肿大 颈静脉正常，心肺查体阴性 腹部外形正常，全腹软，无压痛及反跳痛，腹部未触及包块， 肝脏肋下未触及，脾脏肋下未触及 神经系统查体阴性，双下肢无水肿

辅 助 检 查 血 常 规 日期 RET (1012/L) RBC HGB（g/L） WBC （109/L） N% L% PLT 2011.9.23 ND 4.56 136 5.50 50.9 41.8 208 2013.1.24 0.067 4.85 138 6.63 84.6↑ 13.4↓ 161 2013.2.01 5.02 140 4.45 56.7 37.3 192

辅 助 检 查 大便常规：未见异常 小便常规：未见异常，尿胆原（-），尿胆红素（-）

辅 助 检 查 生 化 日期 TB DB IB ALT/AST ALB/GLB ALP GGT 2011.9.21 289.5↑ 16.5↑ 生 化 日期 TB (μmol/L) DB IB ALT/AST (IU/L) ALB/GLB (g/L) ALP GGT 2011.9.21 289.5↑ 16.5↑ 273↑ 12/26 45.3/29.4 ND 27 2012.9.03 324↑ 6.0 318.8↑ 19/26 50.6/19.4 18 2013.1.24 321.3↑ 17.6↑ 303.7↑ 25/26 50.6/19.3 227 2013.2.01 231.8↑ 10.6↑ 221.2↑ 25/23 40.1/21.2 221

入 院 初 步 诊 断 黄疸原因待查 确诊病因思路： 1.黄疸类型鉴别（直胆升高为主？间胆升高为主？） 2.下一步需要进行的检查

黄 疸 的 定 义 正常胆红素（TBil）1.7-17.1μmol/L 黄疸(jaundice)是由于血清中胆红素升高致使皮肤、粘膜和巩膜发黄的症状和体征 正常胆红素（TBil）1.7-17.1μmol/L 胆红素在17.1-34.2μmol/L，临床不易察觉，称为隐性黄疸 超过34.2μmol/L时出现黄疸

胆红素代谢过程 肾 肠 肝 网状内皮系统 骨髓 血红素 胆红素葡萄糖醛酸酯 白蛋白 （胆汁郁积） 胆红素 肝血红素蛋白 葡萄糖醛酸基转移酶 由尿排出 由粪便排出 尿胆原无色 肠 胆绿素 还原酶 珠蛋白 血红蛋白 加氧酶 骨髓 成熟中红细胞破坏、 肝内含有亚铁血红 素的蛋白质（旁路胆红素， 占15%~20%） | 网状内皮系统 衰老红细胞破坏 占80%~85% UDP UDPGA 体内胆红素主要来源于血红蛋白，衰老的红细胞经过单核-巨噬细胞系统生成胆红素、铁、和珠蛋白；游离的胆红素与血浆白蛋白结合形成复合体，即为非结合胆红素；非结合胆红素不溶于水、不能从肾小球滤过；非结合胆红素到肝血窦后，与白蛋白分离，被肝细胞摄取；在肝细胞内被葡萄糖醛酸转移酶催化，被葡萄糖醛酸化，变为结合胆红素，为水溶性，经胆管排泄致肠道；被肠道细菌的脱氢作用还原为尿胆原，氧化成尿胆素-粪胆素经大便排出；小部分尿胆原经肠道重吸收、经肝门静脉回到肝内、变为结合胆红素、排入肠道，称为胆红素的肠肝循环。

黄 疸 分 类 按胆红素性质 病因发病学 非结合胆红素升高为 溶血性黄疸 肝细胞性黄疸 阻塞性黄疸 结合胆红素升高为主 生成过多 摄取障碍 结合障碍 结合胆红素升高为主 肝内胆汁淤积 内、外胆管阻塞 某些先天性黄疸 病因发病学 溶血性黄疸 肝细胞性黄疸 阻塞性黄疸 肝内胆汁淤积 肝内胆管阻塞 肝外胆管阻塞 先天性非溶血性黄疸(少见）

溶血性黄疸的发病机理 由于血中大量红细胞的破坏，形成了大量的UCB 溶血的毒性作用，肝脏对胆红素的代谢能力被削弱 UCB↑→CB↑→尿胆原、粪胆原↑→小便中尿胆原↑

肝细胞性黄疸的发病机理 由于肝细胞损伤对胆红素摄取、结合、排泄能力降低，UCB↑ 未受损的肝细胞仍能将UCB转换为CB，一部分经胆汁排泄，一部分反流入血中，CB ↑ 血中CB↑→尿胆素↑ 尿胆原因肝细胞代谢障碍可轻度增加

梗阻性黄疸的发病机理 由于胆道阻塞、小胆管毛细胆管破裂、CB反流入血，血CB ↑ 血中CB↑→尿胆素↑ 尿胆原缺如

先天性非溶血性黄疸的发病机理 常染色体显性或隐性遗传 肝细胞对Bil摄取、代谢、结合、排泄缺陷 无溶血证据、肝功能正常 症状轻微、预后 （未）结合胆红素增高型

根据三种常见黄疸类型的发病机制 请同学们自行总结三类常见黄疸的鉴别要点

三大类黄疸实验室检查的区别 溶血性 肝细胞性 胆汁淤积性 TB DB DB/TB 尿胆红素 尿胆原 ALT、AST ALP GGT PT 对维生素K反应 胆固醇 血浆蛋白

三大类黄疸实验室检查的区别 溶血性 肝细胞性 胆汁淤积性 TB ↑ DB 正常 ↑ ↑ DB/TB <15%-20% >30%-40% >50%-60% 尿胆红素 - + ++ 尿胆原 增加 轻度增加 减少或消失 ALT、AST 明显增高 可增高 ALP GGT PT 可延长 对维生素K反应 无 差 好 胆固醇 轻度增加或降低 明显增加 血浆蛋白 白蛋白降低，球蛋白升高

综上： 这位患者是可能什么类型的黄疸？ 依据是什么？ 明确黄疸原因还需要完善什么检查？

辅助检查（病毒） 风疹病毒抗体 IgM(-), IgG(+) 弓形体抗体 IgM(-), IgG(-) 输血前全套: HBsAb (+), HBcAb (+), HCV (-), TP (-), HIV (-) 甲肝-IgM：阴性；戊肝-IgM 阴性 TORCH：巨细胞病毒 IgM(-) , IgG (-) 风疹病毒抗体 IgM(-), IgG(+) 弓形体抗体 IgM(-), IgG(-) 单疱病毒抗体 IgM(-) , IgG(+) EB 病毒抗体： IgA-VCA(-) , IgG-EAD(-)

辅助检查（免疫） IgG:7.00g/L↓; IgA:2040.00mg/L; IgM:1540mg/L; IgE:8.96 IU/ml C3:0.711g/L↓; C4:0.125g/L↓; CD4:33.20%; CD8:26.70% ANA(-)； ENA(-); ANCA(-) 自免肝相关抗体: 抗线粒体M2抗体 (-); 抗肝肾微粒体抗体 (-); 抗肝细胞溶质抗体 (-); 抗可溶性肝抗原抗体 (-)

辅助检查（代谢，肿标，溶血） 甲状腺功能：TSH 4.76mU/L↑; FT3 5.11pmol/L; FT4 20.08pmol/L 铜蓝蛋白：284.0 mg/L (210-530 mg/L) 血氨：32 umol/L AFP: 1.38 ng/ml; Ca-199 3.81 U/ml; 结合珠蛋白：523 mg/L (500-2200) Coombs试验：阴性 血红蛋白电泳无异常；热溶血、酸溶血、蔗糖溶血、高铁血红 蛋白还原试验、红细胞脆性试验均为阴性

辅助检查（影像学） 腹部彩超：肝胆胰脾肾未见异常 上腹部MRCP：肝内胆管、左右肝管、肝总管、胆总管未见 狭窄、闭塞；肝脏体积不大、比例协调；肝门区结构清晰； 胆囊、胰脏、脾脏、肾脏大小信号强度未见异常； 腹腔及腹膜后未见肿大淋巴结；

根据进一步的检查结果判断患者可能黄疸类型 请同学们总结该患者病史特点 根据进一步的检查结果判断患者可能黄疸类型

病史特点 少年男性 起病缓，病程长达17年 长期皮肤巩膜黄染为主要症状； 无特殊流行病学史，无药物、酒精、毒物接触史 实验室：胆红素升高，间接胆红素升高为主

本例患者黄疸可能原因筛查 病毒 × 免疫 × 代谢 × 药物 × 酒精 × 梗阻 ×

本例患者黄疸可能原因筛查 溶血 × 血红蛋白、红细胞、RET正常 血红蛋白电泳、溶血全套正常 Coombs试验阴性

肝内 肝外 黄疸疾病的分类 溶血性 肝细胞性 胆汁淤积性 先天性 非溶血性 淤胆 阻塞 蚕豆病 免疫性溶血 病毒性肝炎 传单 CMV感染 钩端螺旋体病 妊娠急性脂肪肝 药物性肝损害 毒物性肝损害 酒精性肝炎 自身免疫性肝炎 肝硬化 心源性黄疸 其他急性全身性感染 Gilbert综合征; Crigler-Najjar Dubin-Johnson Rotor综合征

先天性非溶血性黄疸 Gilbert Crigler-Najjar Ｉ型 II型 Rotor Dubin-Johnson 遗传 显性 隐性 基本缺陷 B-UGT酶 活性降低 B-UGT酶 完全缺失 减少 存储障碍 摄取障碍 排泄障碍 起病 20岁后 出生后 出生后（幼年） 20岁前 全身状况 良好 极差 症状 轻微 核黄疸 肝脾肿大 少见 常有 无 可有 总胆红素 ≤102 um >342 um 102-342 um 34-86 um 直胆比例 ≤10% >50% 肝活检 正常 色素沉着（黑肝） BSP试验 30-50% 有回升 >10% 有回升 预后 差

先天性非溶血性非结合胆红素血症 常染色体显性遗传或隐性遗传 UGT1A1基因突变 肝细胞胆红素 UGT酶含量下降或缺乏 Gilbert综合征 Crigler-Najjer 综合征 常染色体显性遗传或隐性遗传 UGT1A1基因突变 肝细胞胆红素 UGT酶含量下降或缺乏 非结合型胆红素葡萄糖醛酸化修饰障碍

UGT1A1基因检测结果

UGT1A1基因测序

UGT1A1基因检测 该患者检测到UGT1A1基因存在两个错义突变分别为 c.211G>A和c.1456T>G; 导致第71位氨基酸由甘氨酸 突变为精氨酸，第486位由酪氨酸突变为天冬氨酸； 两点突变均与肝脏胆红素UDP-葡萄糖醛酸转移酶活性 的降低有关，在Crigler-Najjar综合征2型患者中报道 参考文献：PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0126263

Crigler-Najjar II型UGT1A1常见突变位点 cDNA突变 氨基酸突变 位置 TAA盒 备注 点突变 1 A>G M1V EXON1 6TA/6TA 纯合子 44T>G L15R NR 101C>A P34Q 复合杂合子1207C>T 118T>C W40R 6TA/7TA 复合杂合子1304+1G>T 211G>A G71R 479T>A V160E 554A>C Q185P 7TA/7TA 杂合子 572C>T S191F 复合杂合子44T>G 610A>G M204V 674T>G V225G 复合杂合子722–723delAG 881T>C I294T EXON2 与其他突变复合杂合子 928A>G M310V 复合杂合子 992A>G Q331R 1084G>A G362S EXON3 1160C>A P387H EXON4 1175C>T P392L 1328T>C L443P EXON5 1388A>C E463A 1433C>A A478D 1456T>G Y486D 纯合子 联合211G>A 1477G>C G493R 缺失突变 210delC D70QfsX76 397402delCAACAA H132Q Asn133_Lys134del

诊 断 Crigler-Najjar 综合征Ⅱ型

诊断明确后于2013.2.10开始苯巴比妥 30mg po tid治疗 治 疗 日期 TB (umol/L) DB IB ALT/AST (IU/L) ALB/GLB (g/L) ALP GGT 2013.2.16 189.3↑ 10.8↑ 178.5↑ 23/27 44.3/27.4 ND 25 2013.3.10 138.2↑ 10.6↑ 127.6↑ 19/26 50.5/20.3 19 诊断明确后于2013.2.10开始苯巴比妥 30mg po tid治疗

谢 谢