第二章 药物代谢动力学 Pharmacokinetics 曹 永 孝 西安交通大学医学院药理学系 yxy@xjtu.edu.cn; 029-82655140 http://pharmacology.xjtu.edu.cn 研究 机体对药物的作用：吸收、分布、代谢、排泄 血药浓度随时间变化的规律和影响药效的因素 what the body does to a drug

药理学总论体内过程重点（三） 药物通过细胞膜的方式 简单扩散及其规律，离子障，滤过 主动转运和易化扩散的特点 药物吸收、首关消除 药物分布及其影响因素 血浆蛋白结合率 血脑屏障 药物代谢及其意义 药物对肝药酶的影响 药物排泄，肝肠循环

西安交大医学院药理学系 曹永孝 yxy@xjtu.edu.cn; 029-82655140 第二节 药物体内的速率过程 药物的转运及转化使药物在不同器官、组织、体液中的浓度随时间而变化，这个动力过程称动力学过程。 以浓度为纵坐标，以时间为横坐标，绘图，称药物浓度时间曲线图，简称药-时曲线（C-T）。 西安交大医学院药理学系 曹永孝 yxy@xjtu.edu.cn; 029-82655140

西安交大医学院药理学系 曹永孝 yxy@xjtu.edu.cn; 029-82655140 血液是药物在体内ADME联系的中介，药物在体液、组织中的浓度与血液中的浓度成比例，其他标本不易采集，因此血药浓度最具代表性。 一、 血药浓度-时间曲线 浓度为纵，时间为横： 药-时曲线  潜伏期--从给药到产生药效的时间 药峰浓度(Cmax)—药后达到的最高浓度，与剂量成正比 达峰时间(Tmax)—用药后达到最高浓度的时间 持续期—持续有效的时间。与吸收和消除速率有关 残留期—药物降到有效浓度以下至完全消除。 消除半衰期(t1/2)—血药浓度下降一半的时间 曲线下面积（AUC)---血药浓度随时间变化的积分值（g٠ h/L) 15 西安交大医学院药理学系 曹永孝 yxy@xjtu.edu.cn; 029-82655140

西安交大医学院药理学系 曹永孝 yxy@xjtu.edu.cn; 029-82655140 二、速率过程 药物浓度随时间变化的过程 速率---血药浓度随时间的变化率（dC/dt） 可用数学式表达 一级动力学： first-order kinetics 零级动力学： zero-order kinetics 非线性动力学：non-linear kinetics 在t时间内可处置的药物量（浓度） dC/dt = - KCn 西安交大医学院药理学系 曹永孝 yxy@xjtu.edu.cn; 029-82655140

西安交大医学院药理学系 曹永孝 yxy@xjtu.edu.cn; 029-82655140 1 一级动力学 dC/dt = -KCn 药物消除速率与血药浓度成正比，即单位时间内消除某恒定比例的药量。 dC/dt = -K C 血药浓度与时间作图 指数曲线 lgC 与 t 作图 直线  多数药物属一级动力学消除。消除速率常数为Ke 积分后 Ct=C0e-Kt 对数式lgCt=lgCo-(K/2.303) t 西安交大医学院药理学系 曹永孝 yxy@xjtu.edu.cn; 029-82655140

2.零级动力学-- 指体内药物的转运或消除以恒量进行 与血药浓度无关。 dC/dt = -k0 血药浓度C与时间t作图 直线 t1/2=C0/2K0 少数药的消除有此饱和现象如胃肠的主动转运，肾和胆的排泄。 或当药物浓度过高，酶系统饱和时，如乙醇 阿司匹林等 dC/dt = - KCn 西安交大医学院药理学系 曹永孝 yxy@xjtu.edu.cn; 029-82655140

3.非线性动力学（non-linear kinetics） 在治疗剂量时，血浆浓度按一级动力学消除， 在血药浓度较高时，以零级动力学消除。 dC/dt = -kC dC/dt = -k0 需酶参与的药物转运有饱和现象 dC/dt = - Vm C / (Km + C) Vm ：最大速率， Km：Michaelis常数， 是50% Vm 时的药物浓度 当 C 低时， Km + C Km ：一级消除 dC/dt = -VmC/Km = - (Vm / Km) C 当 C 高时， Km + C C：0级消除 dC/dt = - Vm C / C = - Vm 阿司匹林 苯妥英 茶碱即是如此 25 西安交大医学院药理学系 曹永孝 yxy@xjtu.edu.cn; 029-82655140

西安交大医学院药理学系 曹永孝 yxy@xjtu.edu.cn; 029-82655140 三. 房室模型（compartment model） 用药后，药物经时转运和转化，体内药量不断变化， 为使复杂的系统简化，分析药物的体内过程，提出房室模型。 将人体视为一个系统，按动力学特点分为若若干室，药物分布其中，根据分布的快慢分为一室模型和二室模型。 1.一室模型 ①药物进入体内迅速均匀分布； ②以一级速率形式消除，在模型中只有一个出路； ③C-T曲线只出现消除相，在半对数坐标上呈直线。 2. 二室模型 药物在体内分布速率不同，先进入分布容积较小的中央室(血肾脑肝, 1)，后进入周边室(肌肉 脂肪, 2)，二室进行可逆转运，平衡后，转运速率相等。 多数药属二室模型 2 西安交大医学院药理学系 曹永孝 yxy@xjtu.edu.cn; 029-82655140

西安交大医学院药理学系 曹永孝 yxy@xjtu.edu.cn; 029-82655140 2. 二室模型 药物在体内分布速率不同，先进入分布容积较小的中央室(血肾脑肝, 1)，后进入周边室(肌肉 脂肪, 2)，二室进行可逆转运，平衡后，转运速率相等。 多数药属二室模型 分布相— iv后血药浓度迅速下降，表示药物进入中央室后，很快分布到周边室，同时部分代谢排泄。该相主要与分布有关。 消除相— 分布平衡后，血药浓度的下降近于直线，表示其下降主要由消除引起，β为消除相速率常数，据此可计算半衰期。 35 西安交大医学院药理学系 曹永孝 yxy@xjtu.edu.cn; 029-82655140

西安交大医学院药理学系 曹永孝 yxy@xjtu.edu.cn; 029-82655140 四 药动学重要参数 1. 单次给药的药-时曲线 浓度为纵，时间为横- 时量曲线。  潜伏期反应吸收和分布过程 药峰浓度(Cmax)—药后达到的最高浓度，与剂量成正比 达峰时间(Tmax)—用药后达到最高浓度的时间 持续期—持续有效的时间。与吸收和消除速率有关 2. 曲线下面积（AUC)---血药浓度随时间变化的积分值（g·h/L) 表示药物在血中的相对累积量。 西安交大医学院药理学系 曹永孝 yxy@xjtu.edu.cn; 029-82655140

3、生物利用度 (F) bioavailability 是药物吸收进入体循环的相对量和速度，是评价药物制剂质量的指标 D 用药量 曲线下面积(AUC)与吸收量呈正比 绝对生物利用度 相对生物利用度 50 西安交大医学院药理学系 曹永孝 yxy@xjtu.edu.cn; 029-82655140

西安交大医学院药理学系 曹永孝 yxy@xjtu.edu.cn; 029-82655140 4．表观分布容积 apparent volume of distribution，Vd 分布平衡时，体内药量(A)与血药浓度(C)的比值 Vd=A/C 意义：为便于计算，假定药物在体内按血药浓度均匀分布，其分布所需的容积。 Vd表示药物在组织中的分布范围 Vd小: 药物在血浆中多, Vd大: 药物分布广，或浓集于某些组织 Vd ≈5L，药物大多分布于血浆； Vd=10～20L时则分布于全身体液中 Vd＞40L，表示药物分布到组织器官中 Vd＞100L，则集中分布至某个器官内 西安交大医学院药理学系 曹永孝 yxy@xjtu.edu.cn; 029-82655140

西安交大医学院药理学系 曹永孝 yxy@xjtu.edu.cn; 029-82655140 5、半衰期 half life, t1/2 血浆药物浓度下降一半所需的时间。反映药物消除速率。 一级动力学的t1/2 与初始浓度和给药剂量无关，仅决定于消除速率常数k 根据 t1/2 决定给药时间间隔 根据t1/2 可以预计连续给药后达到稳态浓度的时间和停药后药物从体内消除所需的时间。 停药4～6个t1/2，体内药量消除93.5～98.4 % ； 恒时恒量给药，经4～6个t1/2体内药量可达稳 态水平的93.5～98.4%； lg Ct = lgC0 – ke t / 2.303 t1/2 = 0.693/ke 西安交大医学院药理学系 曹永孝 yxy@xjtu.edu.cn; 029-82655140

西安交大医学院药理学系 曹永孝 yxy@xjtu.edu.cn; 029-82655140 6 清除率clearance, CL： 单位时间内从体内清除表观分布容积的部分， 即每分钟有多少(ml)血中药量被清除 (ml/min/kg) 总清除率=肾清除率＋肝清除率 一级动力学消除的药 CL= K Vd = 0.693 Vd / t1/2 0级动力学消除时单位时间内清除的药量是恒定的，故清除 率是变化的 CL = Vm/(km + C) 10 西安交大医学院药理学系 曹永孝 yxy@xjtu.edu.cn; 029-82655140

五、多次给药 多次给药的曲线呈锯齿形：药后血浓上升，间隔期消除，再给药再上升。影响因素有：F，t1/2，D，Vd 血药浓度水平波动，达稳态浓度(steady state concentration, Css ) (坪值,plateau) 峰浓度Css（max） 谷浓度Css（min） 平均稳态浓度（Css） 西安交大医学院药理学系 曹永孝 yxy@xjtu.edu.cn; 029-82655140

西安交大医学院药理学系 曹永孝 yxy@xjtu.edu.cn; 029-82655140 多次给药目的 体内药物浓度维持在有效治疗水平。 并使稳态浓度处于该药的治疗窗之内 1.等剂量等间隔 ①稳态浓度与剂量成正比。调整剂量可改变稳态浓度。 ② 波动度与每次用量成正比。日总量相同时，分服次数越多，锯齿波动越小。安全性小的药物分服次数宜多。 ③经4～5个t 1／2血药浓度接近95%Css, 消除量接近每次用药量。 西安交大医学院药理学系 曹永孝 yxy@xjtu.edu.cn; 029-82655140

特点： 达稳态浓度的时间相同 稳态浓度与剂量成正比 波动度与剂量成正比 2. 等间隔不等剂量用药

3. 等剂量不同间隔 特点： 稳态浓度与间隔成反比 达稳态浓度的时间相同 波动度相同

4. 维持量（maintenance dose） 临床多采用多次间隙给药或持续静滴以维持稳态血药浓度。要计算维持量，调整给药速度。 给药速度 给药速度 = CL × Css / F = CL × 靶浓度 / F 给药速度：单位间隔时间的给药量 CL：清除率； Css：稳态血浓度 毒性低的药　　可大剂量，长间隔 治疗范围窄　　剂量宜小，间隔宜短 (ml/h × mg/ml = mg/h)

负荷量DL= D /（1－e-K τ）= Css Vd /F ① 静脉滴注时 负荷量DL为1.44倍的第一个t1/2的滴注量 5 负荷量（loading　dose） 需一次给药到达稳态治疗浓度的剂量 负荷量DL= D /（1－e-K τ）= Css Vd /F ① 静脉滴注时 负荷量DL为1.44倍的第一个t1/2的滴注量 ② 等间隔给药的负荷量 DL 给药间隔 = t1/2时： DL=2D 给药间隔 = 1/4 t1/2时：DL=6.3D 给药间隔 = 1/2 t1/2时 DL=3.3D 给药间隔 = 2 t1/2时： DL= 1.3D 给药间隔 = 4 t1/2时： DL=1.1D 缺点：高敏患者可能会中毒 若 t1/2长时，需较长时间回降 给药时易在血浆浓度迅速达到平衡的部位产生毒性

请调查临床静滴情况 1 常见的静滴药， 2 t 1／2 是多少。 3 恒速静滴？ 负荷量？ 4 治何病？ 分次或恒速滴5个t1／2 达稳态， 对于 t 1／2 长的药物，静滴是否合理？ 25 请调查临床静滴情况 1 常见的静滴药， 2 t 1／2 是多少。 3 恒速静滴？ 负荷量？ 4 治何病？ 西安交大医学院药理学系 曹永孝 yxy@xjtu.edu.cn; 029-82655140

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