第3章 临床药物动力学基础

药物动力学（又称药物代谢动力学，pharmacokinetics, PK）是应用动力学的原理研究药物及其代谢产物的体内过程，即机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程与时间之间的关系。 临床药物动力学（clinical pharmacokinetics,）将药物代谢动力学基本原理和方法应用于人体对药物的吸收和处置的动力学过程。

1. 药物的吸收 一、药物的体内过程 药物吸收方式： 简单被动扩散 易化扩散 主动转运 胞饮 等 影响药物吸收的因素： 药物的转运方式 药物的理化性质 给药途径 剂型 吸收部位的血流状况 药物浓度

1.1 消化道吸收 (gastrointestinal absorption) 口腔吸收 胃肠道吸收 从胃吸收 从小肠吸收 从直肠吸收 影响消化道吸收的主要因素： 药物的理化性质 剂型 食物 胃肠道的功能状态 首过效应 药物的相互作用

1.2  非消化道吸收 (Non-GI absorption) 静脉给药 肌肉注射 皮下给药 肺吸入 皮肤给药

2. 药物的分布 (distribution) a 组织血流量 b 蛋白结合率： c 体内特殊屏障: 血脑屏障 胎盘屏障

3. 药物的生物转化 (biotransformation) 主要在肝脏，药物通过生物转化可产生一下结果： 转化成无活性代谢物 无活性药物转变为有活性的代谢物 将活性药物转化为其它活性物 产生有毒物质

4. 药物的排泄 (excretion) 肾排泄：药物的肾排泄率＝滤过率＋分泌率－重吸收率 胆汁排泄

二、药物动力学基本概念 1. 房室模型 (compartment model) 1.1 一室模型 (one-compartment model) X0 给药量 K 消除速率常数 机体

1.2 二室模型 (two-compartment model) X0 K10 K12 K21 V1 V2

2. 动力学过程（速率过程, rate process) 2.1 一级速率 (first-order rate) 药物在单位时间内以恒定的百分率转运或转化。 dc/dt=-Kc 积分后得： c=c0e-Kt c0为初始血浆药物浓度，K为一级消除速率常数

2.2 零级速率（zero-order rate) 药物的消除速率在任何时间都是恒定的，二与体内药物浓度无关。 公式： dc/dt=-K0 积分后得：c=c0-K0t K0为零级消除速率常数

2.3 饱和动力学过程 ( Michaelis-Menten kinetics ： dc/dt=-Vmc/(Km+c) Km为米氏常数，Vm为最大速率 当Km>>c时，即在低浓度时，M-M式可简化为： dc/dt=-Vmc/Km 这时的药物浓度下降速率与药物浓度呈正比，相近于一级动力学。 当当c>>Km时，即在高浓度时，M-M式可简化为： dc/dt=-Vm 表示药物浓度下降速率已处于最大速率，为零级过程。 )

一房室模型 1. 单次静脉注射 c=c0e-kt lgc=lgc0 – t1/2=0.693/k V=X0/C0 CL=KV Kt 2.303

二房室模型 单次静脉给药 c=Ae-αt + Be-βt lgc=lgB–βt/2.303 Lgcr=lgA–αt/2.303

三、药物动力学的基本参数及意义 1. 表观分布容积（Apparent volume of distribution, Vd ) Vd=X/C0 Vd的计算： Vd＝X0/c0 (V外推) Vβ＝FX0/β.AUC (V面积) Vss=V1+V2+… (V稳态) 在一室模型中，V外推＝V面积＝V稳态 在二室模型中，V外推>V面积>>V稳态

意义： 在于利用Vd可对药物在体内的分布情况作出推断，反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。

体重70kg的人，血浆容积约3L，细胞间液约9L，细胞 Vd 分布情况 3~5L 药物主要分布在循环系统中 肝素 0.06 (0.05-0.07L/kg) 10~20L 分布在细胞外 卡那霉素 0.2 (0.14-0.3L/kg) ~40L 分布细胞外液 异烟肼 0.6 (0.4-0.7L/kg) 100~200L 分布‘深部’组织 氯丙嗪 20 (2-20L/kg)

2.清除率（ Clearance,CL） 指单位时间内有多少体液或血浆中地药物被完全清除。 表达式： CL=(dx/dt)/c=KX/c=KV 总清除率CLs=CLr+CLh+CLother CLr 肾清除率；CLh 肝清除率。

3. 消除速率常数（K） K表示单位时间内体内药物消除的速率。 K值具有可加性。 Ks=Kr+Kh+Kother

半衰期（t1/2）： t1/2表示体内血药浓度下降一半所需的时间。 二室模型： （t1/2α）－分布相t1/2 (t1/2β)－消除相t1/2 一级消除：t1/2=0.693/K 零级消除：t1/2=c0/2K0 K,V和CL的关系：Cl=KV,将K换成t1/2,则：t1/2=0.693V/CL.

4. 吸收速率常数（Ka）和吸收分数(F) Ka 是反映药物吸收快慢地一个指标。 F反应药物吸收的程度，即吸收入体 药物占所给药物的百分比。

四、生物利用度与生物等效性 (Bioavaliability and bioeqivalence) 1．  生物利用度：指药物被机体吸收的程度和速度。 绝对生物利用度 以iv给药作对照 相对生物利用度 以标准制剂作对照 2．  生物等效性 评价不同厂家，或同一厂家的不同批次的同一药品能否产生相同的生物效应的指标。 可通过生物利用来评价生物等效性。  

其它药代动力学参数计算 一房室模型 1. iv 持续给药 c= (1–e-kt) css= K0=cssKV=cssCL 负荷剂量： L=cssV= K0 KV K0 KV K0 K

2.口服给药 c= (e-Kt–e-Kat) tmax= lg Cmax= e-Ktmax FX0Ka V(Ka–K) 2.303 Ka FK0 V

多剂量给药 1. iv多剂量给药 X0 1–e-nKτ 0≤t≤τ e-Kτ （ ) cn= 1–e-Kτ V X0e-Kt 达稳态时 css= X0e-Kt V(1–e-Kτ） 达稳态时 css(max)= X0 V(1–e-Kτ） css(min)= X0e-Kτ V(1–e-Kτ）

平均稳态血药浓度 X0 css= VKτ X0 负荷剂量 L= 1–e-Kτ 累积因子 1 css R= = c1 1–e-Kτ

2. 口服多次给药 1–enKτ 1–e-Kτ ) e-Kt 1–enKατ 1–e-Kατ ) e-Kαt ( FKaX0 V(Ka–K) [( – ] cn= 稳态时 FKaX0 V(Ka–K) e-Kαt e-Kt – ) ( css= 1–e-Kτ 1–e-Kατ 平均稳态血药浓度 FX0 css= VKτ