3,4—二氢嘧啶酮的合成 ----Biginelli反应

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3,4—二氢嘧啶酮的合成 ----Biginelli反应 综合性、设计性实验 3,4—二氢嘧啶酮的合成 ----Biginelli反应 基础化学实验Ⅱ

实验目的 1. 掌握室温离子液体的含义及其在有机合成中的应用; 2. 掌握1-甲基-3-丁基咪唑溴盐的制备方法; 3. 掌握1-甲基-3-丁基咪唑的糖精钠盐的制备方法; 4. 了解利用无毒离子液体[BMIm] Sac和[BMIm] Br催化Biginelli反应。

实验原理—Biginelli反应 3, 4—二氢嘧啶—2(1H)酮具有重要的药剂活性,可作为钙通道剂、降压剂、抗过敏剂等,并在抗微生物、抗病毒、抗癌、杀菌等领域有广阔的用途,是近年来生物活性有机杂环化合物的合成热点之一。 这类化合物通常是用Biginelli反应缩合得到。

实验原理—Biginelli反应 1883年,Biginelli首次报道了用苯甲醛、尿素和乙酰乙酸乙酯三组分,以乙醇为溶剂在浓盐酸的催化下,一锅煮得到3,4-二氢嘧啶-2-酮,但这一极具实验价值的合成反应,目前在国内外有机教科书中却未介绍。 Biginelli反应优点:操作简单,“一锅煮”即可得到产物 缺点:收率较低(20-50%) 改进的工作主要集中在两方面: 1、使用更好的催化剂,如用CoCl2.6H2O, NiCl2.6H2O、离子液体、三溴化铟等催化剂; 2、用其他反应方法,如微波促进、固相合成等。

实验原理—总体设计思路:

糖精钠

实验原理—实验实施方案示意图:

实验原理—离子液体 一种新型溶剂和催化剂,由含N、P有机阳离子和大的无机或有机阴离子组成。温度较低时(<100℃)呈液体,因此又叫室温离子液体 (room temperature ionic liquids) 。 离子液体对有机、金属有机、甚至无机化合物都有很好的溶解性,离子液体的溶解性可通过变化阴离子、或阳离子中烷基链的长短而改变。因此,人们称离子液体为“可设计合成的溶剂”。 室温离子液体由于其低蒸气压、环境友好、高催化率和易回收等特点,在有机合成中得到广泛的关注,如 Fridel-Crafts 烷基化和酰基化,Diels-Alder 反应,Heck 反应,Suzuki 反应,Mannich 反应和醛酮缩合反应等

实验原理—常见离子液体种类

实验原理—原料的获取 制备离子液体时,使用的原料是我们前期基础性实验中合成的正溴丁烷。在Biginelli合成反应中,使用的乙酰乙酸乙酯也是前期基础性实验中的合成产物。

实验原理—实验方法的选择 在[BMIm] Sac制备(5)中,由于传统的反应需要10个小时,这在学生实验中难以实现,因此我们改用微波合成的方法,使反应在5 min内完成。

实验原理—微波化学 微波化学是20世纪80年代后期兴起的一项有机合成的技术。主要是波长在12 cm左右的电磁波,工业及家用微波装置的频率设定在2.45 GHz。 由于微波可使反应底物在极短的时间内迅速升温,这种加热方式可使一些反应速度大为提高,有时达到1000倍。使许多传统加热方式不活化的反应或无法进行的反应得以发生。并能显著缩短反应时间,提高反应效率。

实验原理—微波反应特点 1)反应时间短,几分钟可完成 2)所用试剂少,节约开支 3)转化率高,产物选择性大 4)纯化简单

实验步骤 1、室温离子液体—溴化1-甲基-3-丁基咪唑的制备([BMIm]Br) 在50 mL 圆底烧瓶中加入3.0 g (0.037 mol) 1-甲基咪唑,加入20 mL 1,1,1-三氯乙烷做溶剂,在磁力搅拌的条件下,用恒压滴液漏斗缓慢滴加正溴丁烷5.0 g (0.036 mol),约40 min滴完,溶液变浑浊,将滴液漏斗撤下,换上球形冷凝管,加热回流2 h,反应完毕。用旋转蒸发仪将1,1,1-三氯乙烷蒸出,得到溴化1-甲基-3-丁基咪唑,为粘稠状液体。

实验步骤—注意事项 [1] 要注意控制搅拌速度和正溴丁烷的滴加速度,使两种原料缓慢混合均匀。 [2] 将旋蒸仪的水浴温度缓慢上升至80℃,0.1 Mp下旋蒸40 min,将1,1,1-三氯乙烷完全蒸出 [3] 得到的离子液体为红棕色粘稠状液体,可以不经处理直接作为催化剂和溶剂应用于有机化合物的合成。

实验步骤 2、室温离子液体—1-甲基-3-丁基咪唑糖精钠盐([BMIm] Sac)的制备 在50 mL 单口圆底烧瓶中加入8.0 g (0.036 mol) [BMIm]Br,糖精钠4.0 g (0.036 mol),置于微波合成仪中,装上球形冷凝管,设定功率为600 W,反应时间为5 min。反应完毕,加入25 mL丙酮,充分摇动,在布氏漏斗上铺上一层2 cm厚度的硅藻土后,小心抽滤,滤液用旋转蒸发仪将丙酮蒸出,剩余物于90 ℃下真空干燥24 h,即得到1-甲基-3-丁基咪唑的糖精钠盐,为鱼腥味的红棕色粘稠液体。

实验步骤—注意事项 [1] 反应结束后,生成的溴化钠沉淀很细,所以应在布式漏斗先铺上一层硅藻土,再小心过滤。 [2] 将丙酮蒸出后,继续升温至90℃,将溶剂彻底蒸干,不然会影响产物的纯度,如果条件允许,可用真空干燥箱干燥过夜。

实验步骤 3、 4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的制备(Biginelli 反应) 在25 mL 三口烧瓶中依次加入尿素1.2 g (0.02 mol)、苯甲醛2.1 g (0.02 mol)、乙酰乙酸乙酯2.6 g (0.02 mol) ,离子液体2滴,装上球形冷凝管和温度计,在磁力搅拌的条件下,缓慢升温至100℃,大约1 h后,开始有大量白色固体析出,继续保温反应0.5 h,停止反应,过滤,滤饼用少量石油醚分2次洗涤,抽滤所得的粗产品用无水乙醇重结晶后,得白色针状结晶,称重,计算产率。

实验步骤—注意事项 [1] 注意加料顺序:由于苯甲醛和乙酰乙酸乙酯易挥发,所以应先加入尿素,再加入苯甲醛和乙酰乙酸乙酯,加完后应迅速安装球形冷凝管,进行反应。 [2] 离子液体的用量不易过多,否则会导致最后析出的固体粘稠,不易处理。 [3] 在搅拌下,将温度缓慢控制在100 ℃以内,使尿素溶解,体系变为澄清液体,如温度过高,会有副产物吡啶酮生成。

[4] 反应开始析出固体时,先不要急于停止反应,当有大量固体析出时,再停止反应,以提高产率。 [5] 用石油醚洗涤的目的是除去可能未反应的苯甲醛、乙酰乙酸乙酯及少量杂质。

图谱—IR 4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的红外谱图

图谱—1HNMR 4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的核磁共振氢谱

思考题 1. 什么是Biginelli反应? 2. 何为离子液体?在有机合成中有哪些应用?